專利名稱：一種奧拉西坦注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地講涉及一種奧拉西坦注射液及其制備方法。
技術(shù)背景
奧拉西坦，化學(xué)名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮類衍生物，為新一代腦代謝改善藥。在意大利首次上市的劑型為口服制劑和注射制劑。目前已開發(fā)上市的制劑有片劑、膠囊、注射液、凍干粉針。
本品可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦對氧和葡萄糖的利用及ATP/ ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加；作用于谷氨酸鹽促代謝受體，防止谷氨酸所致的神經(jīng)毒性；可改善記憶與智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。適用輕中度血管性癡呆、 老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。本品毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。在我國隨著人口老齡化趨勢的不斷加快，市場對本品的需求將會明顯增大。
L. Gagliardi 等 A (HPLC Determination of Oxiracetam, Its Impurities, and Piracetam in Pharmaceutical Formulations[J]. Analytical Letters, 1994，27(5) :879-885)提到奧拉西坦的主要降解雜質(zhì)為奧拉西坦酸，化學(xué)名稱為 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。該雜質(zhì)的主要降解途徑為乙酰胺基水解，脫掉氨基變成乙酸基。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究，亦得到相同的結(jié)論。
奧拉西坦在溶液中的水解與溶液的pH值和離子強(qiáng)度有關(guān)。為了保證奧拉西坦溶液的PH值維持在一定的范圍內(nèi)，可使用緩沖鹽。國內(nèi)外已上市的奧拉西坦注射液中使用了磷酸二氫鈉作為PH值調(diào)節(jié)劑。因?yàn)榱姿岫溻c同時(shí)存在水解和電離，能產(chǎn)生H+和0H_，所以對溶液的PH值有一定的緩沖作用，當(dāng)其用量達(dá)到一定程度時(shí)能夠起到維持奧拉西坦溶液PH值的作用。但是，使用緩沖鹽會大大的增加溶液中的離子強(qiáng)度，這會加速奧拉西坦的水解。中國專利CN101396358A中使用枸櫞酸和枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，也存在同樣的問題。因此使用緩沖鹽作為PH值調(diào)節(jié)劑，會適得其反。
要制得穩(wěn)定性良好的奧拉西坦注射液，需選擇合適的PH值調(diào)節(jié)劑，并能將溶液的 PH值維持在一定的范圍內(nèi)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種配方簡單、質(zhì)量穩(wěn)定的奧拉西坦注射液。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述奧拉西坦注射液的制備方法，由該方法制得的制劑有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液，每1000ml注射液中含有奧拉西坦100 250g，用0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH值至4. 0 5. 5，其余為注射用水。
本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液，是將奧拉西坦溶解于注射用水中，然后用 0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)其pH值至4. 0 5. 5而制成，優(yōu)選用0. 05mol/L 的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟(1)取藥液全量60% 80%的注射用水，冷卻至30 60°C，邊攪拌邊加入處方量奧拉西坦，使其完全溶解；(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 0 5. 5，用30 60°C的注射用水定容至處方全量，如有必要，可進(jìn)一步加入藥液全量的0. 1% (w/v%)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，過濾除炭；(3)將步驟(2)制得的藥液經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾，得濾液，灌裝，熔封；(4)將制得的樣品放入滅菌柜內(nèi)，121°C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，得奧拉西坦注射液成PΡΠ O
為了有利于溶解奧拉西坦，且總的溶液體積不超過藥液全量，初始注射用水的量為藥液全量的60% 80%，同時(shí)為了保證奧拉西坦的穩(wěn)定性，減少水解，注射用水的溫度應(yīng)控制在30 60°C。
奧拉西坦在溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)，本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)滅菌后的奧拉西坦注射液雜質(zhì)含量有一定的增加，當(dāng)溶液的pH值在4. 0 6. 0之間時(shí)，雜質(zhì)含量增長幅度最小。
奧拉西坦水溶液的pH值一般低于4. 0，所以應(yīng)選擇一種合適的pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的PH值至要求的范圍內(nèi)。因?yàn)榱姿岫溻c溶液的pH值在4. 1 4. 5，如使用它作為 PH調(diào)節(jié)劑，當(dāng)達(dá)到一定的濃度時(shí)，就可將溶液的PH值維持在一定的范圍內(nèi)。但是，本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)磷酸二氫鈉加入量越多，奧拉西坦越不穩(wěn)定，詳細(xì)可見實(shí)施例1。這是由于奧拉西坦的水解反應(yīng)受H+催化，隨著磷酸二氫鈉加入量的增加，離子強(qiáng)度增加，造成其水解反應(yīng)速率的加快。因此，使用磷酸二氫鈉或同類型本身具有緩沖對作用的物質(zhì)作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，應(yīng)越少越好。
奧拉西坦水溶液經(jīng)滅菌后，都會存在一定的水解。由于產(chǎn)生了雜質(zhì)，溶液的PH 值會增長。雜質(zhì)含量越多，PH值增長的幅度越大。當(dāng)磷酸二氫鈉的用量較少時(shí)，就不能起到良好的緩沖作用。滅菌后的溶液的PH值會出現(xiàn)躍升，并且在存放過程中，隨著雜質(zhì)的增加， 溶液的PH值會超出6.0，進(jìn)而導(dǎo)致奧拉西坦更不穩(wěn)定，水解速率加快。因此，選擇一種合適的PH調(diào)節(jié)劑是本品最關(guān)鍵的問題。
因?yàn)楸酒返乃夥磻?yīng)與溶液的pH值密切相關(guān)，而且水解產(chǎn)生的雜質(zhì)會導(dǎo)致溶液 PH值的改變。所以一般都不會考慮使用沒有pH值緩沖能力的物質(zhì)作為pH值調(diào)節(jié)劑，如 NaOH。但是本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，使用一定濃度的NaOH溶液作為pH調(diào)節(jié)劑可以帶來意想不到的作用，NaOH溶液的濃度為0. 01mol/L 0. lmol/L，優(yōu)選0. 05mol/L。使用該濃度 NaOH溶液，配料過程中可避免局部濃度過高導(dǎo)致奧拉西坦的降解，也不會因?yàn)闈舛冗^低，用量過大，給生產(chǎn)配料帶來麻煩。使用NaOH溶液作為pH調(diào)節(jié)劑，滅菌后溶液的雜質(zhì)含量明顯低于使用磷酸二氫鈉作為PH值調(diào)節(jié)劑的溶液。由于溶液中雜質(zhì)含量少，pH值只有小幅的增長，其幅度明顯低于使用低劑量磷酸二氫鈉的溶液。即使在整個(gè)有效期內(nèi)溶液的雜質(zhì)含量和PH值都不會出現(xiàn)明顯的增長。
與磷酸二氫鈉相比較，NaOH的安全性更高。使用磷酸二氫鈉，會增加血液中磷的含量，可能會導(dǎo)致高磷血癥并誘發(fā)低鈣血癥出現(xiàn)手足麻木、搐搦、肌痙攣、呼吸困難等現(xiàn)象。
因此從安全性和有效性的角度考慮，使用NaOH作為本品的pH值調(diào)節(jié)劑有明顯的4優(yōu)勢。配制完成后的奧拉西坦溶液的濃度為100 250mg/ml，優(yōu)選200mg/ml。將溶液灌裝于玻璃安瓿瓶中，熔封后，置于滅菌柜滅菌，溫度為121°C，恒溫15分鐘。
綜上所述，從處方上來看，在輔料的選擇上，本發(fā)明人遵循了在能制備出安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定、滿足臨床需要的產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，輔料的種類、用量越少越好的原則。本品所用輔料為NaOH，用量少，可避免輔料帶來的難以預(yù)料的副作用，同時(shí)大大簡化生產(chǎn)時(shí)的配料步驟。從生產(chǎn)工藝來看，配料過程簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。由于采用了上述的處方和工藝，產(chǎn)品最終的滅菌條件為121°C，恒溫15分鐘，F(xiàn)0值大于12，屬于過度殺滅，保證了產(chǎn)品的無菌保障水平大于10_6，確保了產(chǎn)品的安全性。另外，制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，雜質(zhì)含量水平低， 保證了用藥的安全性和有效性。最后，本品的長期存放條件可由現(xiàn)有產(chǎn)品規(guī)定的低于20°C 改為室溫存放，更有利于產(chǎn)品的運(yùn)輸，庫存和臨床使用，降低患者的用藥成本。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1取6. 4L注射用水，將注射用水冷卻至30°C，邊攪拌邊加入4. Okg奧拉西坦，使其完全溶解；將溶液等分為8份，分別加入不同量(如表1所示)的NaH2PO4，然后分別用30°C的注射用水定容至處方全量1. OL ；將藥液分別經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾，得濾液；將濾液按Ig/支灌裝入玻璃安瓿瓶中，熔封；將樣品放入滅菌柜內(nèi)，滅菌(溫度121°C，恒溫時(shí)間 15分鐘)；燈檢，得8個(gè)不同處方的奧拉西坦注射液成品。
將上述8個(gè)不同處方的成品，存放于40°C的留樣箱中，于第30天取樣，考察樣品的 PH值和總雜質(zhì)，結(jié)果見下表1:表1 NaH2PO4使用量對溶液pH值和總雜質(zhì)的影響
權(quán)利要求
1.一種奧拉西坦注射液，每IOOOml注射液中含有奧拉西坦100 250g，用0. Olmol/ L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH值至4. 0 5. 5，其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦注射液，其中每IOOOml注射液中含有奧拉西坦 200g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦注射液，其中NaOH溶液的濃度為0.05mol/L。
4.一種制備權(quán)利要求1-3所述的任一種奧拉西坦注射液的方法，它包括以下步驟(1)取藥液全量60% 80%的注射用水，冷卻至30 60°C，邊攪拌邊加入處方量奧拉西坦，使其完全溶解；(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 0 5. 5，用30 60°C的注射用水定容至處方全量；(3)將藥液經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過濾，得濾液，灌裝，熔封；(4)將制得的樣品放入滅菌柜內(nèi)，121°C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，得奧拉西坦注射液成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧拉西坦注射液的制備方法，其中步驟(2)可進(jìn)一步加入藥液全量的0. 1% (w/v%)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，過濾除炭。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液，每1000ml注射液中含有奧拉西坦100～250g，用0.01mol/L～0.1mol/L的NaOH溶液調(diào)pH至4.0～5.5，其余為注射用水。本發(fā)明還提供了該奧拉西坦注射液的制備方法。本發(fā)明的奧拉西坦注射液雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，可以在室溫條件下貯存。
文檔編號A61K47/04GK102512363SQ201110436228
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者喻義, 張鵬宇, 王小霞, 袁璐, 黃興錕 申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司