專利名稱：硅化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物以及它們的治療應(yīng)用。
背景技術(shù)：
去甲腎上腺素、5-羥基色胺(5-HT，5-羥色胺)和多巴胺是哺乳動物的一元胺神經(jīng)遞質(zhì)。
去甲腎上腺素(降腎上腺素)在交感神經(jīng)系統(tǒng)中擔當神經(jīng)遞質(zhì)，并作為激素貫穿全身。其神經(jīng)遞質(zhì)的作用包括調(diào)節(jié)情緒，同時，其激素的功效包括控制血壓、心率、呼吸以及腸胃道的收縮。
5-HT是廣泛分布于全身，包括血小板、腸壁和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。5-HT在炎癥反應(yīng)中起到類似于組胺的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它也作為神經(jīng)遞質(zhì)在控制情緒方面起作用。多巴胺是一種兒茶酚胺，貫穿全身對多巴胺和腎上腺素能受體起作用。同時，它也刺激神經(jīng)末端釋放去甲腎上腺素。多巴胺影響控制運動、情緒反應(yīng)和經(jīng)歷快樂與痛苦的能力的腦過程。多巴胺相當程度地牽涉到帕金森病中并在成癮中起作用。
選擇性地調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)活性的化合物，單獨地或以任意組合，可以充當有效的治療劑治療許多種不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。比如，關(guān)于慢性疼痛綜合征如神經(jīng)病性疼痛的發(fā)生機理還并不很清楚，但是調(diào)節(jié)從外周神經(jīng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性傳導的脊椎上(supraspinal)和脊柱事件能夠由5-HT和去甲腎上腺素途徑介導。5-HT途徑也被認為在調(diào)節(jié)內(nèi)啡肽效應(yīng)中具有作用。因此，這些一元胺可以在慢性疼痛信號的傳遞中起重要的作用。
文拉法辛，即，1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己烷-1-醇是一種抗抑郁藥物，其制備法公開在US 4535186中。在Montgomery，J.Clin.Psychiatry，54，119-126(1993)中包含有關(guān)其藥理學以及臨床效力的綜述。文拉法辛是一種5-羥色胺/去甲腎上腺素的重攝取抑制劑。然而，與其作為一種藥物使用相關(guān)聯(lián)，具有包括，惡心、失眠癥、頭痛、眩暈、出汗以及偶發(fā)性驚厥在內(nèi)的副作用。
藥物的硅雜-取代(C/Si-交換)是日前為尋找具有有利生物學特性的有機硅化合物的方法。這一方法包括用硅取代化合物中特定的碳原子，并監(jiān)測所述化合物的生物學特性如何變化。該方法的綜述提供在Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)中。
發(fā)明概要本發(fā)明提供包含硅原子并具有所希望特性的化合物。
本發(fā)明的化合物具有式1 其中R1和R2獨立地是氫或烷基，或一起與氮原子形成雜環(huán)；R3和R4獨立地是氫、羥基、C1-6烷基、烷氧基、烷酰氧基、氰基、硝基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、鹵素或三氟甲基；R5是氫或烷基；和n是0、1、2、3或4；或其可藥用鹽或是可代謝為上述定義化合物的前體藥物形式。
本發(fā)明化合物與母體化合物比較，可以具有改良的藥理學特征。例如，所述化合物可以更好地被患者耐受，或具有改良的藥物代謝動力學特征。

發(fā)明內(nèi)容
用于此處的術(shù)語“烷基”指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基以及類似的?！癈1-6烷基”具有同樣的含義。
用于此處的術(shù)語“烷氧基”指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基以及類似的?！癈1-6烷氧基”具有同樣的含義。
用于此處的術(shù)語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
用于此處的術(shù)語“雜環(huán)基”指具有4-7個碳原子和1個或更多個選自N、O、S、P和Si的雜原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，包括，例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基等。
用在此處的術(shù)語“烷酰氧基”指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基部分。
用在此處的術(shù)語“烷基硫基(alkylmercapto)”指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫基部分，包括例如甲基硫基。
術(shù)語“烷基氨基”指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基氨基部分，包括例如甲基氨基。
術(shù)語“二烷基氨基”指二烷基氨基部分，其中每一個烷基基團如上定義。這一術(shù)語包含例如二甲基氨基。
術(shù)語“烷酰氨基(alkanamido)”指包含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰氨基部分，包括例如甲酰氨基。
關(guān)于通式I，R1優(yōu)選是氫或C1-3烷基，更優(yōu)選甲基。R2優(yōu)選是C1-3烷基，更優(yōu)選甲基。R1和R2也可以形成雜環(huán)，例如NR1R2可以形成嗎啉基基團或哌啶基基團。R3和R4優(yōu)選是氫和烷氧基。更優(yōu)選R3是氫以及R4是甲氧基。R5優(yōu)選是氫。也優(yōu)選n是0、1或2。更優(yōu)選n為2。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇；1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)丁烷-1-醇；和1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)戊烷-1-醇。
本發(fā)明的化合物是手性的。它們可以是單個對映體或非對映體、或外消旋物的形式。
本發(fā)明的化合物可以以外消旋形式制備，或通過本領(lǐng)域理解的特定合成或拆分以單個對映體形式來制備。例如，化合物可以用標準技術(shù)拆分成其對映體，例如經(jīng)與光學活性酸形成鹽而形成非對映體對，然后分級結(jié)晶和再生游離堿。作為選擇方案，本發(fā)明新化合物的對映體可以用手性柱通過HPLC分離。
本發(fā)明的化合物可以是一種被保護的氨基形式。用在此處的術(shù)語“被保護的氨基”指用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法保護的氨基基團。例如，氨基基團可以被芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙?；蝾愃频幕鶊F保護，或可以是苯二(甲)酰亞氨基或類似的基團形式。
該通式的有些化合物可以以溶劑化物例如水合物的形式存在，它們也是在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以以前體藥物的形式存在。在這一方面，與硅原子連接的羥基(OH)基團可以包含在合適的條件下被修飾或移去從而提供活性形式化合物的基團。合適的基團對于技術(shù)人員來說是顯而易見的，包括替代硅原子上的OH基團并能夠被水解形成OH基團的基團。比如，適宜的替代基團包括H、OR6、N(R6)2、或NHR6，其中R6是烷基，優(yōu)選甲基。可水解的包含磷或包含硫的基團也可以用于前體藥物形式中。
本發(fā)明化合物可以是可藥用鹽，比如，無機或有機酸的加成鹽的形式。這樣的無機酸加成鹽包括，例如氫溴酸、氫氯酸、硝酸、磷酸、和硫酸的鹽。有機酸加成鹽包括，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、N-乙醇酰阿散酸、4-己基間苯二酚、苯甲酰氨基乙酸(hippuric acid)、2-(4-羥苯甲酰基)苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸、正十二烷基硫酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸(methyl sulphate)、粘酸、2-萘磺酸、pamoic acid、泛酸、phosphanilic acid((4-氨基苯基)膦酸)、苦味酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、對苯二酸、對甲苯磺酸、10-十一碳烯酸的鹽以及類似物。
鹽也可以是與無機堿形成的。這樣的無機堿鹽包括，如鋁、鉍、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅以及類似物的鹽。
將會理解，只要它們是藥學可接受的，這些鹽可以用于治療之中。這些鹽可以通過將化合物以常規(guī)方法與合適的酸或堿反應(yīng)來制備得到。
本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域已知的任何合適方法和/或用下述顯示在方案1和2中的方法進行制備。
方案1
方案2
可以理解，上述詳細描述的方法僅僅為了舉例說明本發(fā)明，而不應(yīng)被理解為限制性的。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相似或類似的試劑和/或條件的方法也可以用于得到本發(fā)明化合物。尤其是，包含方案1和2中所舉例說明的基團R1到R5的替代方案的本發(fā)明化合物可以通過類似的方法來合成，所述替代基團在通式I的范圍內(nèi)。
得到的最終產(chǎn)物或中間體的任何混合物可以用公知的方法，在組成成分理化特性不同的基礎(chǔ)上分離成純的最終產(chǎn)物或中間體，例如，在這種情況下，如果合適或可能，可以通過層析、蒸餾、分級結(jié)晶、或形成鹽來分離。
化合物活性以及選擇性可以用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法進行測定。
用于此處的術(shù)語“活性化合物”表示通式I化合物，包括其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可以用于治療眾多失調(diào)、狀況和疾病，包括，但不限于，成癮、焦慮、抑郁、性功能障礙、高血壓、偏頭痛、阿爾茨海默病、肥胖癥、嘔吐、精神病、精神分裂癥、帕金森病、多動腿綜合征、睡眠障礙、注意缺陷多動癥、腸易激惹綜合征、早泄、經(jīng)期焦慮綜合征、經(jīng)前期緊張、尿失禁、包括炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛以及慢性疼痛在內(nèi)的疼痛、Lesche-Nyhane病、威爾遜病以及圖雷特綜合征。
在治療應(yīng)用中，活性化合物可以通過口服、直腸、腸胃外、吸入(肺遞送)、局部、眼、鼻部途徑給藥、或給藥至口腔。優(yōu)選口服給藥。這樣，本發(fā)明治療組合物可以采用用于這樣的給藥方法的任何已知藥用組合物的形式。該組合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行配制從而得到本發(fā)明化合物的控制釋放，如快速釋放或持續(xù)釋放。適合用于這樣的組合物可藥用載體是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明組合物可以包含0.1-99％重量的活性化合物。一般地，本發(fā)明組合物以單位劑量形式制備。優(yōu)選單位劑量包含活性成分的量為1-500mg。用于制備這些組合物的賦形劑是本領(lǐng)域已知的賦形劑。
投入劑量優(yōu)選與文拉法辛的劑量相同。比如，初始劑量可以是10-100mg，每天2-3次，或?qū)乐厥芗膊∏忠u的患者可以多達每天150-400mg。
合適的劑量水平可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當方法來確定。然而，可以理解，對于任何特定患者來說，特定劑量水平將依賴于各種的因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄率、藥物的組合以及所治療的疾病的嚴重程度。
用于口服的組合物是本發(fā)明任選的組合物，用于這樣的投用方式有例如，片劑、膠囊、顆粒、糖漿、水性、或油性懸浮液等的已知藥物形式。包含活性成分的藥用組合物可以是一種適合于口服的形式，如，片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。準備用于口服的組合物可以按照任何本領(lǐng)域生產(chǎn)藥用組合物的已知方法進行制備，而且為了提供藥學上精致而可口的制備物，這樣的組合物可以包含一種或一種以上選自增甜劑、增香劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)。片劑含有與適合于片劑生產(chǎn)的非毒性可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制?；虮澜鈩├缬衩椎矸刍蚝衷逅?；粘合劑例如淀粉明膠、阿拉伯樹膠、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或為了延緩在腸胃道內(nèi)的崩解以及吸收，可以用已知技術(shù)進行包衣，從而提供了較長時期的持續(xù)作用。例如，可以用如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。
口服用的制劑也可以表現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中活性成分與如碳酸鈣、磷酸鈣或陶土等惰性固體稀釋劑混合，或表現(xiàn)為軟明膠膠囊存在，其中活性成分與如花生油、液狀石蠟或橄欖油等水或油介質(zhì)混合。
水性懸浮液含有與適合于水性懸浮液制備的賦形劑混合的活性成分。這樣的賦形劑是如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠等懸浮劑；分散劑或濕潤劑可以是自然存在的磷脂，如卵磷脂、或一種烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物，如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水性懸浮液也可以包含一種或一種以上防腐劑，如對羥基苯甲酸乙基或正丙基酯，一種或一種以上著色劑，一種或一種以上調(diào)味劑，以及一種或一種以上增甜劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油，如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或在礦物油如液體石蠟中來配制。油性懸浮液可以包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六(烷)醇?？梢约尤朐鎏饎├缟鲜瞿切┖驼{(diào)味劑，以提供可口的口服制備物。這些組合物可以由加入如抗壞血酸等抗氧化劑來保存。
適合于通過加水進行水性懸浮液制備的可分散粉末和顆粒提供了活性成分和分散或濕潤劑、懸浮劑和一種或一種以上防腐劑混合物。適合的增甜劑、增香劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明藥用組合物也可以是水包油乳狀液形式。油相可以是如橄欖油或落花生油等植物油，或如液體石蠟等礦物油，或這些的混合物。合適的乳化劑可以是自然存在的橡膠如阿拉伯樹膠或黃蓍膠，自然存在的磷酯如大豆、卵磷脂、和來自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨糖醇一油酸酯和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸。乳狀液也可以包含增甜劑和增香劑。
糖漿劑和酏劑可以與增甜劑，如丙三醇、丙二醇、山梨(糖)醇或蔗糖一起配制。這樣的配制物也可以包含一種緩和劑(潤滑劑)、防腐劑以及增香和著色劑。藥用組合物可以是一種無菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液形式。該懸浮液可以按照本領(lǐng)域已知的方法使用那些上述提及的合適的分散或濕潤劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制備物也可以是一種存在于無毒性可腸胃外用稀釋液或溶劑中的無菌注射液體或懸浮液，如一種溶于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中可以使用，水、林各溶液(Ginger’s solution)和等壓氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油常規(guī)地是作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為了該目的，可以用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，如油酸這樣的脂肪酸可用在注射劑制備中。
通式I的化合物也可以以用于藥物直腸投入的栓劑形式給藥。這些組合物能夠通過混合藥物與合適的非刺激性賦形劑而配制成，該賦形劑在常溫下是固體而在腸溫下成為液體，從而在直腸中融合而釋放藥物。這樣的物質(zhì)有可可油(cocoa butter)和聚乙二醇。
局部給藥的組合物也適合于本發(fā)明。藥物活性化合物可以分散在可藥用的乳膏、油膏或凝膠中。適合的乳膏可以通過將活性化合物摻入在如輕液體石蠟等局部用載體中、用表面活性劑分散在水性介質(zhì)中進行制備。油膏可以通過將活性化合物與例如礦物油或蠟等局部用載體混合進行制備。凝膠可以通過將活性化合物與包含有成凝膠劑的局部用載體混合進行制備?？删植客端幍慕M合物也可以包含這樣一種基質(zhì)，其中本發(fā)明的藥物活性化合物被分散在基質(zhì)中，使得化合物與皮膚保持接觸，以經(jīng)皮投用化合物。
以下實施例用來舉例說明本發(fā)明。除了9→10和15→16的轉(zhuǎn)化外，所有合成是在干燥氮氣條件下進行。四氫呋喃、二乙醚、甲醇、三乙胺和正己烷按照標準程序進行干燥和純化，在氮氣下貯存。
附注數(shù)字的化合物是顯示在上述方案1和2中的那些化合物。四氯硅烷(1)和四甲氧硅烷(4)是市售可得到的。關(guān)于中間體2、3、11和12的制備，類似的方法公開于R.West，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6012-6014。
中間體21，1-二氯-1-硅雜環(huán)己烷(2)將溶于二乙醚(300mL)的50ml的1，5-二溴戊烷(161g，700mmol)溶液加入到二乙醚(400mL)中的鎂屑的攪拌懸浮液(37.4g，1.54mol)中，通過溫和加熱開始反應(yīng)。隨后，在2小時內(nèi)加入剩余的1，5-二溴戊烷溶液，在回流下引起反應(yīng)混合液沸騰。加樣完成以后，混合液在回流下再加熱90分鐘，然后冷卻至20℃。得到的二相格氏試劑(Grignard reagent)(通過傾析從殘剩鎂屑中分離出，然后經(jīng)二乙醚(2×50mL)洗脫鎂)在2小時以內(nèi)逐滴地加入到溶于二乙醚(300mL)的1(131g，771mmol)的溶液中，回流下使混合液沸騰。在加樣過程中，用機械攪拌器劇烈攪拌混合液(鎂鹽沉淀)?；旌弦涸?0℃下攪拌16小時，沉淀物通過過濾去除，并用二乙醚(2×200mL)進行沖洗。將過濾液和洗液合并在一起，在大氣壓下通過蒸餾除去溶劑，從而引起鎂鹽的繼沉淀。通過傾析去除沉淀物，用正戊烷(2×50mL)洗滌，然后合并有機溶液。如上所述去除溶劑，粗產(chǎn)物通過蒸餾分離，bp166-178℃/980mbar。減壓下的再蒸餾(Vigreux柱，30cm)提供了一種作為無色液體(72.9g，431mmol)的產(chǎn)量在62％(相對于1，5-二溴戊烷)的2，bp 70-71℃/37mbar。
中間體31，1-二甲氧基-1-硅雜環(huán)己烷(3)方法A將甲醇(34.8g，1.09mol)在10分鐘內(nèi)逐滴加到攪拌的溶于正己烷(500mL)中的2(83.2g，492mmol)和三乙胺(110g，1.09mol)的溶液中，回流下引起反應(yīng)混合液沸騰(形成沉淀物)。當加樣完成以后，在回流下將混合液再加熱2小時，然后冷卻到20℃，在這一溫度下，保持靜止16小時。用布氏漏斗通過吸濾(700-750mbar)去除沉淀物，用正己烷(1.5L)徹底洗滌。將過濾液和洗滌溶液合并，在大氣壓下(Vigreux柱，20cm)通過蒸餾將溶劑除去，然后，真空下將殘余物蒸餾(Vigreux柱，20cm)得到包含有少量固體物質(zhì)的粗產(chǎn)物3(69g，bp 70-75℃/30mbar)。餾出液用正戊烷(150mL)稀釋，將混合液在4℃下靜止保持16小時，通過過濾除去形成的沉淀物。濾餅用正戊烷(20mL)洗滌，濾液和洗滌液合并。在大氣壓下(Vigreux柱，30cm)通過蒸餾除去溶劑，真空下(Vigreux柱，30cm)將殘余物蒸餾得到產(chǎn)量為80％的為無色液體的3(62.8g，392mmol)；bp 62℃/20mbar。
方法B.類似于方法A(參考上面)，從鎂屑(22.0g，905mmol)、1，5-二溴戊烷(46.0g，200mmol)和二乙醚(200mL)制備1，5-二(溴鎂)戊烷(1，5-bis(bromomagnesio)pentane)。在1小時時間內(nèi)0℃環(huán)境下將雙相格氏試劑加入溶于二乙醚(500mL)的4(45.7g，300mmol)的劇烈攪拌的溶液中(形成沉淀物)。加樣完成以后，混合物在回流下加熱16小時，然后冷卻到20℃。通過過濾移去沉淀物，并用二乙醚(3×50mL)洗滌，濾液和洗滌液合并在一起，減壓下去除溶劑，殘余物在真空下蒸餾2次，得到產(chǎn)量為43％(相對于1，5-二溴戊烷)的為無色液體的3(13.9g，86.7mmol)；bp 75℃/36mbar。
中間體54-甲氧基苯乙酮2，4，6-三異丙基苯磺酰腙(5)按照描述在Chamberlin等，J.Org.Chem.1978，43，147-154(那里稱作方法A)的一般方法合成該化合物；也參照Yu等，Chem.Eur.J.1997，3，417-423.
中間體6和71-(4-甲氧基苯基)乙烯基鋰(6)和1-甲氧基-1-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-硅雜環(huán)己烷(7)。
將溶于正庚烷(70mL，189mmol的n-BuLi)中的2.7M的正丁基鋰溶液在-78℃在50分鐘內(nèi)逐滴加入由5(40.0g，92.9mmol)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(40mL)和正己烷(360mL)組成的攪拌混合物中。形成的黃色混合物在-78℃下攪拌2小時，然后讓其溫度上升至0℃(放出氮；顏色變?yōu)榻埸S；形成1-(4-甲氧基苯基)乙烯基鋰(6))。氮的放出完成后，將混合物在20℃下進一步攪拌10分鐘，然后在0℃在30分鐘內(nèi)逐滴加入到正己烷(100mL)中的3(15.0g，93.6mmol)的溶液中。使形成的混合物溫度上升至20℃(在大約12小時內(nèi)顏色由桔黃變成黃色)，攪拌3天。形成的清澈黃色溶液在冰浴中冷卻，并加入碘代甲烷(125g，881mmol)(形成沉淀物)。2小時以后，移去冰浴，在20℃下繼續(xù)攪拌1天。用過濾移去沉淀物，并用正己烷(4×250mL)進行洗滌，將過濾液和洗滌液合并。在減壓下(300mbar，40℃；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)將溶劑去除，殘余物在真空下蒸餾(Kugelrohr裝置；第一級分≤90℃/0.001mbar，丟棄；第二級分90-145℃/0.001mbar，粗產(chǎn)物)。將三輪同樣的該制備的粗產(chǎn)物合并(→43.0g)，并在真空下蒸餾(Vigreux柱，15cm)，得到產(chǎn)量為45％(相對于3)的為無色油狀液體的7(33.2g，127mmol)；bp 105℃/0.001mbar。
中間體81-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-硅雜環(huán)己烷(8)。
在20℃10分鐘內(nèi)，將二乙醚(50mL)中的7(32.0g，122mmol)的溶液加入到溶于二乙醚(200mL)的氫化鋰鋁(2.48g，65.3mmol)的懸浮攪拌液中?；旌弦涸诨亓飨录訜?小時后，讓其冷卻至20℃，然后在0℃緩慢地加到4M鹽酸(210mL)和二乙醚(100mL)的攪拌混合液中。有機相被分離，水層用二乙醚(3×100mL)萃取。合并的有機溶液，在冰浴上用無水硫酸鎂干燥，之后使用密實充填了無水硫酸鎂的層析柱(柱直徑，3.5cm；柱長度，15cm)進行額外的徹底動態(tài)干燥。最后用二乙醚(500mL)洗脫硫酸鎂，合并有機溶液。溶劑在800-900mbar(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)被移去，真空下蒸餾殘余物(Vigreux柱，15cm)，得到一種產(chǎn)量為82％的無色油性液體的8(23.3g，100mmol)；bp 91-92℃/0.001mbar。
中間體91-二甲基氨基-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷(9)在-50℃5分鐘內(nèi)將1.6M的溶于正己烷的正丁基鋰溶液(9.5mL，15.2mmol n-BuLi)逐滴加到溶于四氫呋喃(150mL)的二甲胺(5.51g，122mmol)攪拌溶液中，使形成的混合液在4小時內(nèi)溫度上升到-15℃，然后冷卻至-35℃，接著在10分鐘內(nèi)逐滴加入8(3.20g，13.8mmol)(放出氫；溫度從-35℃上升到-30℃)。形成的黃色溶液在-30℃下攪拌3小時，然后在-26℃下保持靜止16小時。隨后，將溶液放置在冰浴上再次攪拌然后將氯三甲基硅烷(1.72g，15.8mmol)一次性加入(顏色從黃色變?yōu)闊o色)。0℃下混合液攪拌30分鐘，真空下在水浴中(5-15℃)完全除去溶劑，然后加入正己烷(40mL)。將混合液在20℃下攪拌30分鐘，通過過濾除去形成的沉淀物，并用正己烷(20mL)洗滌過濾餅。合并過濾液以及洗滌液，在真空水浴中(5-15℃)完全去除溶劑，殘余物真空下(Vigreux柱，5cm)蒸餾，得到一種產(chǎn)率為76％的無色油性液體的9(3.37g，10.5mmol)；bp 115-118℃/0.003mbar。
中間體111，1-二氯-1-硅雜環(huán)戊烷(11)。
該化合物由類似于2的合成(1，4-二溴丁烷(151g，699mmol)、鎂屑(37.4g，1.54mol)、1(131g，771mmol))來制備。在大氣壓下蒸餾后(Vigreux柱，15cm；71g的粗產(chǎn)物；bp 141-145℃)，真空下再蒸餾(Vigreux柱，30cm)，以產(chǎn)率61％(相對于1，4-二溴丁烷)的無色液體分離出化合物11(66.2g，427mmol)；bp 71-73℃/100mbar。
中間體121，1-二甲氧基-1-硅雜環(huán)戊烷(12)該化合物由類似3的合成方法A(11(66.2g，427mmol)、甲醇(30.4g，949mmol)、三乙胺(96.1g，950mmol))來制備。在大氣壓下蒸餾以后(Vigreux柱，15cm；53g的粗產(chǎn)物；bp 136-144℃)，真空下再蒸餾，分離出產(chǎn)量為74％的無色液體的化合物12(46.2g，316mmol)；bp 73℃/mbar。
中間體131-甲氧基-1-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-硅雜環(huán)戊烷(13)在-78℃50分鐘內(nèi)，將溶于正庚烷(70mL，189mmol的n-BuLi)的2.7M正丁基鋰逐滴加到由5(40.0g，92.9mmol)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(40mL)、正己烷(360mL)組成的攪拌混合液中。形成的黃色混合物在-78℃下攪拌2小時，然后使之溫度上升至0℃(氮放出；顏色變成桔黃色；形成1-(4-甲氧基苯基)乙烯基鋰(6))。氮釋放完成后，混合液進一步在20℃下攪拌10分鐘，然后在-55±5℃下30分鐘內(nèi)逐滴加到溶于正己烷(200mL)的12(14.3g，97.8mmol)的溶液中。使形成的混合液2小時內(nèi)上升至-30℃，然后在下一個15小時內(nèi)使之上升到10℃，最后20℃下攪拌1天。將所形成的清澈黃色溶液在冰浴上冷卻，并加入碘代甲烷(125g，881mmol)(形成沉淀物)。2小時以后，移開冰浴，繼續(xù)在20℃下攪拌1天。通過過濾除去沉淀物，并用正己烷洗滌(4×250mL)，合并過濾液和洗脫液。在減壓下，除去溶劑(300mbar，40℃；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，真空下蒸餾殘余物(Kugelrohr儀器；第一級分≤90℃/0.001mbar，丟棄；第二級分90-140℃/0.001mbar，粗產(chǎn)物；15.8g)。真空下蒸餾(Vigreux柱，15cm)得到產(chǎn)量為45％(相對于12)、為無色油性液體(10.9g，43.9mmol)的13；bp 90℃/0.001mbar。
中間體141-[1-(甲氧基苯基)乙烯基]-1-硅雜環(huán)戊烷(14)。
該化合物由類似于8的合成(13(10.7g，43.1mmol)、氫化鋰鋁(820mg，21.6mmol)、二乙醚(100mL))進行制備，并以產(chǎn)率79％作為無色油性液體(7.45g，34.1mmol)被分離；bp 77℃/0.001mbar。
中間體151-二甲基氨基-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)戊烷(15)。
該化合物由類似于9的合成(14(2.52g，11.5mmol)、二甲胺(7.07g，157mmol)、溶于正己烷的1.6M正丁基鋰溶液(7.9mL，12.6mmol的n-BuLi)、氯三甲基硅烷(1.46g，13.4mmol)、四氫呋喃(45mL))進行制備，以產(chǎn)量60％、作為無色油性液體(2.13g，6.95mmol)而分離；bp 112-113℃/0.001mbar。
實施例11-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇(硅雜-文拉法辛，10；與(±)-10相同)。
在-50℃10分鐘內(nèi)將溶于正庚烷(35mL，94.5mmol的n-BuLi)的2.7M正丁基鋰溶液逐滴加入到溶于四氫呋喃(100mL)的二甲胺(21.6g，479mmol)的攪拌溶液中。形成的混合物在2小時內(nèi)溫熱至-10℃，然后冷卻至-40℃，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入8(20.2g，86.1mmol)(氫的釋放；溫度從-40℃上升到-35℃)。在2小時內(nèi)使形成的攪拌黃色溶液上升至-20℃，然后在-26℃下保持靜止16小時。隨后，溶液升溫至20℃，在真空水浴(5-15℃)中去除溶劑，直到得到50mL的殘余物。該溶液用二乙醚(200mL)稀釋，然后在0℃將它一次性加到攪拌的二乙醚(50mL)和2M醋酸鉀/醋酸緩沖液(pH4.5，300mL)的二相混合物中。10分鐘內(nèi)水相pH變化為7.2，通過加入少量冰醋酸將pH再調(diào)節(jié)到5.0。0℃下混合物進一步攪拌1小時，在此期間水相pH保持恒定pH5.0。水層被分離，有機相用1M醋酸鉀/醋酸緩沖液(pH5.0)萃取，并將水溶液合并。加入二乙醚(150mL)，通過加入少量的飽和碳酸鉀水溶液將水相pH調(diào)節(jié)到10.5。有機層被分離，水相用二乙醚(5×100mL)萃取。合并有機萃取液，之后加入正己烷(200mL)。在真空水浴(5-15℃)下將溶劑去除直到得到100mL的殘余物，由此殘余水從有機相中分離出(形成二相系統(tǒng))。有機層被分離，用正己烷(2×100mL)萃取水相，合并有機溶液。在真空水浴(5-15℃)中溶劑完全被去除，得到無色的油。用晶種(通過將溶于正戊烷(5mL)的油性10(3.20g)冷卻到-26℃得到)在-26℃從正戊烷(400mL)中結(jié)晶該油，提供產(chǎn)量為90％、作為無色結(jié)晶固體(22.8g，77.7mmol)的10(通過將冷溶劑快速傾析，然后真空下干燥(0.001mbar，20℃，6小時)而分離得到)；mp 33℃。
實施例2(-)-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇((-)-硅雜-文拉法辛，(-)-10)。
(a)(-)-硅雜-文拉法辛·(+)-10-樟腦磺酸((-)-10·(+)-CSA)的晶種在0℃將溶于丙酮(25mL)的(+)-10-樟腦磺酸((+)-CSA)(792mg，3.41mmol)的溶液加到溶于丙酮(25mL)的(±)-10(1.00g，3.41mmol)的溶液中。簡單地搖晃一下混合物，在0℃下保持靜止。大約10分鐘以后，細針型的結(jié)晶沉淀出。立即再加入40mL丙酮，將此混合物再4℃下靜止放置2天。通過過濾分離沉淀物，用丙酮(20mL)洗滌，從沸騰的丙酮(45mL)中再結(jié)晶2次。(為了留下一些晶種，在2次再結(jié)晶步驟中，不讓固體物質(zhì)完全溶解)。通過過濾最后分離產(chǎn)物，用丙酮(3mL)洗滌，在真空中干燥(0.001mbar，20℃，6小時)，從而得到629mg無色結(jié)晶固體物。該物質(zhì)(長型，非常細的針狀)在下列程序中作為晶種。
(b)(-)-硅雜-文拉法辛·(+)-10-樟腦磺酸((-)-10·(+)-CSA)。
在20℃將溶于丙酮中(120mL)的(+)-CSA(4.55g，19.6mmol)的溶液加到溶于丙酮(375mL)的(±)-10(5.75g，19.6mmol)的溶液中。將混合物簡單地搖晃一下后，在4℃保持靜止2小時。加入一些晶種(見上)以后，將混合物在4℃下保持靜止2天。通過過濾分離所形成的沉淀，用丙酮(2×10mL)洗滌，然后從沸騰的丙酮(280mL；在4℃結(jié)晶，2天)中重結(jié)晶2次。(為了留下一些晶種，在這些重結(jié)晶步驟中不完全溶解固體物質(zhì))。產(chǎn)物被分離，用以上描述的方法進行洗滌，最后真空下干燥(0.001mbar，20℃，6小時)，得到產(chǎn)量為30％(相對于(±)-10)、作為無色結(jié)晶固體的(-)-10·(+)-CSA(3.10g，5.90mmol)；mp 164℃。
(c)(-)-硅雜-文拉法辛((-)-10)在20℃將二乙醚(5mL)加到水(85mL)中的(-)-10·(+)-CSA(3.05g，5.80mmol)的攪拌溶液中，并通過加入飽和碳酸鉀水溶液將水相的pH調(diào)節(jié)到10.5。用二乙醚(4×100mL)萃取形成的混合物，合并有機層，之后加入正己烷(200mL)。在真空下水浴(5-15℃)中除去溶劑，直到得到50mL的殘余物體積。然后，將混合物保持在-20℃3小時(殘留水的結(jié)晶)。通過傾析迅速分離有機上清液，分別保存。使該冰融化，形成的水相與正己烷(60mL)一起振蕩，將二相系統(tǒng)再次保持在-20℃下3小時。重復傾析過程，合并有機溶液，在真空下水浴(5-15℃)中除去溶劑。形成的無色油被溶解在正庚烷(35mL)中，將該溶液在-20℃中保持靜止。大約2-3小時以后，油分離，一些結(jié)晶在油滴中生長。然后允許混合物加溫至20℃，由此油迅速溶解，而結(jié)晶只緩慢溶解。當大多數(shù)晶體被溶解后(除了一些晶種外)，混合物再次在-20℃下保持靜止3天。用傾析分離形成晶狀產(chǎn)物，然后在真空中干燥(0.001mbar，20℃，6小時)，得到產(chǎn)率為99％的無色晶狀固體的(-)-10(1.68g，5.72mmol；包括通過濃縮到10mL處理母液和使用上述結(jié)晶方法)；mp 64-65℃。
實施例3(+)-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇((+)-硅雜-文拉法辛，(+)-1 0).
將在(-)-10·(+)-CSA制備中得到的合并母液(見上)用于(+)-10的制備。為此，母液在真空中濃縮，并如同制備(-)-10所述的用碳酸鉀進行處理，再濃縮，然后油性殘余物如上所述用(-)-CSA處理。(a)(+)-10·(-)-CSA.產(chǎn)量為32％(相對于(±)-10)的無色結(jié)晶固體(3.29g，6.26mmol)；mp 164℃。(b)(+)-10.從(+)-10·(-)-CSA(3.23g，6.14mmol)制備；得到產(chǎn)率為94％的無色結(jié)晶固體(1.70g，5.79mmol)；mp 64-65℃。
實施例4氯化[2-(1-羥基-1-硅雜環(huán)己烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]二甲銨(硅雜-文拉法辛鹽酸鹽，10-HCl).
在20℃將2M HCl乙醚溶液(23mL，46.0mmol的HCl)一次性加入到溶于二氯甲烷(200mL)的10(12.9g，44.0mmol)的攪拌溶液中。形成的溶液冷卻到-11℃，將少量晶種(通過在20℃下溶劑的緩慢蒸發(fā)從20μL反應(yīng)混合物中得到)加入。將混合物在-11℃下保持靜止1天，然后在-27℃下進一步放置1天。-27℃下通過過濾分離固體，用冰冷丙酮(20mL)進行洗滌，真空下干燥(0.001mbar，20℃，6小時)得到產(chǎn)量為90％(包括母液加工)的無色晶狀固體(13.0g，39.4mmol)的10·HCl；mp 160℃。
實施例5氯化(-)-[2-(1-羥基-1-硅雜環(huán)己烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]二甲銨((-)-硅雜-文拉法辛鹽酸鹽，(-)-10·HCl).
在20℃將2M HCl乙醚溶液(1.8mL，3.6mmol的HCl)加入溶于二氯甲烷(19mL)的(-)-10(1.00g，3.41mmol)的溶液中，簡單地振蕩形成的混合物。在20℃下二乙醚蒸氣擴散進入該混合物6天后，通過過濾分離得到的晶狀產(chǎn)物，并用二乙醚(40mL)進行洗滌，最后真空下干燥(0.001mbar，20℃，6小時)，得到產(chǎn)率為93％、作為無色晶狀固體的(-)-10·HCl(1.04g，3.15mmol)；mp 174℃。
實施例6氯化(+)-[2-(1-羥基-1-硅雜環(huán)己烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]二甲銨((+)-硅雜-文拉法辛鹽酸鹽，(+)-10·HCl).
用類似于用于制備(-)-10·HCl的方法從(+)-10(1.00g，3.41mmol)制備該化合物，分離為產(chǎn)率為92％的無色結(jié)晶固體(1.03g，3.12mmol)；mp 174℃。
實施例71-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)戊烷-1-醇(16)該化合物的制備類似于10的合成(14(2.54g，11.6mmol)、二甲胺(8.07g，179mmol)、1.6M溶于正己烷的正丁基鋰溶液(8.0mL，12.8mmol的n-BuLi)、四氫呋喃(65mL))。從正戊烷(45mL；-11℃(1小時)→-26℃(1天))中結(jié)晶油性粗產(chǎn)物，化合物16被分離為產(chǎn)率為54％的無色晶狀固體(1.77g，6.33mmol)；mp 37℃。
實施例8氯化[2-(1-羥基-1-硅雜環(huán)戊烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-二甲銨(16·HCl)。
在20℃下將2M HCl乙醚溶液(2.0mL，4.0mmol的HCl)一次性加到溶于二氯甲烷(16mL)的16(1.02g，3.65mmol)的攪拌溶液中。在-27℃，將混合物保持靜止2小時，加入一些晶種(通過20℃下緩慢蒸發(fā)溶劑然后將形成的油冷卻到-27℃從20μL反應(yīng)混合物得到)。形成的混合物在-27℃下保持靜止3天，通過-27℃下過濾分離沉淀，并用冰冷丙酮(10mL)洗滌，然后真空下干燥(0.001mbar，20℃，6小時)，得到產(chǎn)率為52％的作為無色晶狀固體的16·HCl(598mg，1.89mmol)；mp 153-154℃。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1和R2獨立地是氫或烷基，或一起與氮原子形成雜環(huán)基；R3和R4獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氧基、氰基、硝基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、鹵素或三氟甲基；R5是氫或烷基；且n是0、1、2、3或4；或其可藥用鹽或可水解為上述定義化合物的前體藥物形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R1和R2獨立地是氫或C1-3烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述R1和R2是相同的或不相同的，各自是C1-3烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中所述R3是氫且R4是烷氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述R4是甲氧基。
6.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中n是0、1或2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中n是2。
8.任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R5是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，選自外消旋形式或者對映體形式的1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇；1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)丁烷-1-醇；和1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)戊烷-1-醇。
10.權(quán)利要求9的化合物，選自(-)-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇；和(+)-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-硅雜環(huán)己烷-1-醇。
11.任何上述權(quán)利要求的化合物，用于治療用途。
12.用于治療的藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
13.權(quán)利要求1-10任何一項的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防成癮、焦慮、抑郁、性功能障礙、高血壓、偏頭痛、阿爾茨海默病、肥胖癥、嘔吐、精神病、精神分裂癥、帕金森病、多動腿綜合征、睡眠障礙、注意缺陷多動癥、腸易激惹綜合征、早泄、經(jīng)期焦慮綜合征、經(jīng)前期緊張、尿失禁、包括炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛在內(nèi)的疼痛、Lesche-Nyhane病、威爾遜病或圖雷特綜合征。
全文摘要
式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P25/06GK1578782SQ02821734
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月30日
發(fā)明者R·塔克, J·戴斯 申請人:阿麥迪斯藥物有限公司