專利名稱：新型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸用藥物制劑，該制劑中含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲[下文稱作化合物(B)]和其它選自阿維菌素類的下式(i)的活性成分的組合物。本發(fā)明還涉及這兩種組分在制備獸用制劑方面的用途以及它們聯(lián)合應(yīng)用以防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外-和體內(nèi)寄生物的方法。
1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲化合物及其制劑已公開于歐洲公開說明書EP 0 079 311中。該化合物在下文中稱作“化合物B”。
本發(fā)明上下文中，選自阿維菌素類的活性成分是式(i)的大環(huán)化合物 其中R1是氫或下列基團(tuán)之一 或 R2是-CH(CH3)-CH3，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2或環(huán)己基；如果位于原子22和23之間的鍵代表雙鍵，則R3是氫或羥基，或如果位于原子22和23之間的鍵是單鍵，則R3是氫或基團(tuán)＝N-O-CH3；以及R4是HO-或HO-N＝，所述化合物是游離形式或生理上可接受的鹽形式。
典型的具有代表性的式(i)化合物是1)伊維菌素是兩種式(i)化合物的混合物，其中R1是基團(tuán) 以及R3是氫，其中原子22和23通過單鍵連接以及R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5；兩種化合物及其制劑都已公開在EP-0,001,689中。本發(fā)明優(yōu)選伊維菌素。
2)Doramectin是一種式(i)化合物，其中R1是基團(tuán) 以及R3是氫，其中原子22和23通過雙鍵連接以及R2是環(huán)己基。Doramectin公開在例如EP-0,214,731和EP-0,276,131中。
3)Moxidectin，還通稱為LL-F28249α，它是一種式(i)化合物，其中R1和R3是氫，原子22和23通過單鍵連接以及R2代表-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2。Moxidectin公開在US-4,916,154中。
4)Selamectin是25-環(huán)己基-25-脫(1-甲基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞氨基)阿維菌素B1單糖以及式(i)化合物，其中R1是基團(tuán) R2表示環(huán)己基，R3是氫，原子22和23通過單鍵連接以及R4是HO-N＝。Selamectin是已知的，例如公開在ECTOPARASITE ACTIVITY OFSELAMECTIN；A novel endectocide for dogs and cats.A Pfizer Symposium暨The 17th international Conference of the World Association forthe Advancement of Veterinary Parasitology，1999.8.19，哥本哈根，丹麥。
式(i)化合物公開在上述出版物中或由已知制劑的類似方法獲得。
已知侵染人或動物的各種寄生物的生活周期是非常復(fù)雜的，許多情況下使得人們對寄生物的控制非常困難。此外，多種病害也是經(jīng)常出現(xiàn)的問題，還沒能得到滿意地控制。特別是在比較暖和的地區(qū)，畜群如牛和羊經(jīng)常受到蠕蟲以及其它蠕蟲病等流行病的侵染。這些病害本身常常會危及生命。許多情況下，已受內(nèi)寄生物的破壞變得衰弱的這些動物還會被外寄生物侵染，特別是蜱，經(jīng)常大量出現(xiàn)并進(jìn)一步傷害這些動物，構(gòu)成了另一不良環(huán)境因素。由于這些折磨，使得已受蠕蟲侵染的動物僅能吸收很少的營養(yǎng)物質(zhì)，更快地使動物體重減輕且需要高強(qiáng)度的治療和照料。而且，蜱還可被各種病原物侵染，并可特別容易地將病原物傳播給身體衰弱且免疫系統(tǒng)被破壞的寄主動物。因此迫切需要能成功地消滅寄生蠕蟲和蜱的制劑。
本發(fā)明中典型的蠕蟲病害是由線蟲引起的那些病害。這些包括例如絲蟲科和絲狀亞科以及血矛屬、毛圓屬、奧斯特屬、細(xì)頸屬、古伯屬、蛔屬、仰口屬、食道口屬、夏伯特屬、毛尾屬(特別是狐毛尾線蟲)、圓線屬、毛線屬、網(wǎng)尾屬、毛細(xì)線蟲屬、類圓屬、異刺屬、弓首屬特別是犬弓首線蟲、蛔型屬、尖尾屬、鉤口屬(特別是犬鉤口線蟲)、鉤形屬、弓蛔屬和副蛔屬；惡絲蟲屬，特別是犬惡絲蟲；蜱可僅吸食一個宿主的血或也可以吸食不同宿主的血。它們牢牢地吸附在宿主動物上并吸吮它的血液。吃飽的雌蜱從宿主動物上掉落下來，然后在周圍環(huán)境中適宜的位置產(chǎn)下大量的卵。孵化出的幼蟲再尋找新的宿主動物，在那里經(jīng)若蟲期發(fā)育為成蟲，同樣吸吮其血直至吃飽。某些種類的蜱在其生活周期可感染兩個宿主而另一些可感染三個宿主動物。
在這種情況下重要的蜱類尤其是那些花蜱屬、牛蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、扇頭蜱屬和革蜱屬中的一些種，特別是微小牛蜱和具環(huán)牛蜱，以及更特別的是微小牛蜱。蜱類是傳播許多人與動物疾病的罪魁。它們傳播的大多數(shù)疾病是細(xì)菌、原生動物、立克次氏體和病毒引起的疾病。這些疾病的病原特別是通過感染不只一個宿主的蜱傳播的。這些疾病可以導(dǎo)致宿主動物的衰弱或甚至死亡。多數(shù)情況下它們引起相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)損失，例如降低牲畜肉的價值，損害可利用的毛皮或減少牛奶產(chǎn)量。
控制非健康狀態(tài)的寄主動物身上的上述種類的蜱的方法通常是根據(jù)侵染的方式使用具有殺螨活性的組合物處理被侵染的動物，即治療方式。然而蜱的出現(xiàn)，例如在牧場上的出現(xiàn)，很大程度上是依賴季節(jié)性的氣候條件，而且對宿主動物的最終侵染的情況也是依賴于它們對蜱的抗性而定。這意味著對蜱的預(yù)防控制是困難的并且是費時的，因為特別是僅估計害蟲侵染的嚴(yán)重程度就非常困難。在動物已經(jīng)被其它寄生物，例如上述的蠕蟲感染侵害的情況下，有效地防治蜱是特別重要的。這里，優(yōu)選的制劑是具有顯著的觸殺活性，即一旦與毛皮或皮膚接觸就可殺死蜱，或使蜱不能附著于動物并吸血。對于已被感染衰弱的動物，特別重要的是它們不能再受殺蜱處理的不良刺激，而且它們不能用接受大量獸用制劑處理，這些制劑的副作用會累積?？膳可a(chǎn)的、改進(jìn)適應(yīng)性的、廣譜耐藥性的制劑可用于治療。
合成或從天然物質(zhì)中分離那些活性相當(dāng)于或甚至優(yōu)于市售活性物質(zhì)的新一類活性成分越來越困難。家畜衛(wèi)生領(lǐng)域中許多已知活性成分對特定的靶標(biāo)寄生物表現(xiàn)出特別顯著的殺蟲活性。遺憾的是，通常它們的活性僅僅受到體外或體內(nèi)寄生物的限制，或其活性譜在某一方面存在明顯的缺陷。然而，為治療已受感染的動物，理想的是提供具有廣譜活性的廣譜制劑，動物對該制劑具有很好的耐藥性并將治療的次數(shù)減至最少。
替代尋找新的活性成分，因為這種努力可能很多年也不會獲得成功，因此優(yōu)選通過已知活性物質(zhì)的組合以嘗試獲得所需的廣譜活性。初看起來，這好象是很簡單的任務(wù)，因為各類物質(zhì)的活性譜早就已知。然而，實際上兩種活性物質(zhì)的簡單組合很少能獲得所需的效果，因為不同活性物質(zhì)的同時給藥可能導(dǎo)致無法預(yù)料的動力學(xué)和代謝作用，更不必說增加了不期望的副作用。而且，可觀察到相反增強(qiáng)或遞減活性，甚至由內(nèi)源酶引起的降解產(chǎn)物之間的不期望的化學(xué)反應(yīng)。并不是所有提出的組合物在實際應(yīng)用中都表現(xiàn)出理想的廣譜活性。許多情況下，在活性方面的新的缺陷使制劑不能以預(yù)定的方式應(yīng)用或局限于特定的使用情況，因為它不能防治經(jīng)常出現(xiàn)的寄生物中的某一種或不能有效地防治，或治療后動物的免疫系統(tǒng)受到不利影響，以及這些動物對例如真菌病害或其它二次侵染變得更加敏感，這使得對它們的治療以及其它獸用制劑的應(yīng)用更加困難。另一困難的情況是將相應(yīng)的制劑系統(tǒng)給藥，即經(jīng)皮或口服給藥是否特別有效地防治蠕蟲侵染，并經(jīng)血流達(dá)到寄生物。另一方面，殺蜱制劑優(yōu)選局部給藥，即經(jīng)寄主動物的皮膚或毛皮給藥，并通過接觸達(dá)到殺蜱活性。困難的任務(wù)是尋找可應(yīng)用兩種處理方式的活性成分以及該活性成分可系統(tǒng)給藥或局部施用或使用這兩種方式。
如果同時治療例如蠕蟲病害和蜱侵染，已由下述文獻(xiàn)制備的組合物的方案是例如在WO96/25852中，概括性地提出了應(yīng)用苯甲酰脲與選自米爾螨素(milbemycin)，阿維菌素(avermectin)，milbemycinoxim，moxidectin，伊維菌素，阿維菌素(abamectin)和doramectin的其它活性成分的組合物。然而，僅具體提及氟丙氧脲&米爾螨素以及氟啶蜱脲&米爾螨素的組合物。文獻(xiàn)中沒有暗示使用作為本發(fā)明公開的苯甲酰脲與大環(huán)化合物的具體組合物。另外，在歐洲公布說明書EP-0,242,502中，提供了阿維菌素與選自磷酸酯類，氨基甲酸酯類，羧酸酯類，某些苯甲酰脲的其它活性成分或其它已知殺蟲劑或殺螨劑的組合物用于同時防治植物保護(hù)領(lǐng)域中的昆蟲，蜱螨和線蟲。該說明書具體提供了例如定蟲隆(化合物IIb，第3頁)作為苯甲酰脲組分。該化合物結(jié)構(gòu)接近于本發(fā)明使用的氟啶蜱脲。
如果目前嘗試著將這些經(jīng)驗從植物保護(hù)領(lǐng)域轉(zhuǎn)移至獸用藥物領(lǐng)域的應(yīng)用中，這也是本發(fā)明的主題，很快證實了提供的組合物的活性譜相對外寄生物存在著明顯的不足之處。盡管阿維菌素可獲得非常好的殺各種線蟲的效果，但加入上述的苯甲酰脲化合物不能在外寄生物領(lǐng)域獲得所需活性，特別是殺最重要的蜱螨目成員的活性(螨以及特別是蜱)。
目前令人驚奇的發(fā)現(xiàn)對EP-0,242,502中公開的定蟲隆的相對很小的結(jié)構(gòu)改進(jìn)不僅抵消了活性方面的欠缺，而且獲得非常好的耐受性的制劑，該制劑對各種蠕蟲病害以及蜱和螨作用迅速而持久，由此看來該制劑特別適用于動物衛(wèi)生領(lǐng)域。此外，對牛和羊的給藥試驗表明這些新組合物制劑對動物的正常行為和它們的取食習(xí)慣都沒有副作用。因此新組合物不僅可用于治療，而且可用于預(yù)防并在增加侵染危險的情況下保護(hù)更長的時間，同時不會出現(xiàn)傷害動物的不利副作用。
EP-0,242,502中公開的苯甲酰脲化合物中，值得注意的是對苯氧基或?qū)拎ぱ趸交Y(jié)構(gòu)。重要的苯甲酰脲化合物是例如下述化合物(A)[EP-0,242,502中的化合物IIb，第3頁] 將上述化合物(A)與典型的具有代表性的阿維菌素衍生物組合，證實當(dāng)與伊維菌素，doramectin和moxidectin組合時，它們不適于在動物衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)用，因為盡管它們迅速持久地消滅了寄生蠕蟲，但是它們顯然對蜱沒有效果。
將現(xiàn)有技術(shù)中所述的這些組合物的生物活性與本發(fā)明提供的組合物的生物活性進(jìn)行比較，其中本發(fā)明組合物中含有作為混合物中第一組分的伊維菌素，doramectin或moxidectin以及作為第二組分的下述苯甲酰脲化合物(B) 試驗證實通過使用上述結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體(B)，其中還缺少一個氯原子，可獲得顯著的更廣的活性譜，這對于獸用藥物是非常重要的。不僅可防治經(jīng)常出現(xiàn)的蠕蟲，而且可防治螨以及特別是蜱，以及當(dāng)以殺靶標(biāo)寄生物有效劑量給藥時，不會產(chǎn)生任何不期望的副作用。此外，令人驚奇地證實本發(fā)明組合物可以系統(tǒng)和局部給藥。
下述實施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但在各方面都不限于此。生物實施例為簡便起見，使用雞皮刺螨。它是測定殺蜱效果的很好的樣本。對雞皮刺螨的體外效果系列稀釋試驗[阿維菌素組分濃度為(32)，10，3.2，1.0，0.32至0.0001ppm；1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲的濃度為100，32，10，3.2，1.0，0.32和0.1ppm]。進(jìn)行試驗時，將一種活性物質(zhì)以最低濃度與最低濃度的另一種活性物質(zhì)組合，由此算出活性極限值。取附著在粘性塑料薄膜上的10頭吸飽血的雞皮刺螨屬的雌螨與50μl上述測試組合物的水懸浮劑或乳劑接觸。干燥后，將薄膜粘附于玻璃盤上。由于玻璃盤的下表面和粘性薄膜膨脹的上表面使得在每只螨周圍產(chǎn)生氣泡。這種氣泡含有充足的空氣以避免螨窒息而死。5天后，借助體視顯微鏡評價測試物的效果，根據(jù)以下4級標(biāo)準(zhǔn)對死亡率，產(chǎn)卵量，卵的質(zhì)量，孵化率，蛹化率，和第一若蟲的發(fā)育情況進(jìn)行評價1.如果9-10頭螨死亡，表示致死效果(以M表示)；2.如果2或多于2頭螨存活，但沒有產(chǎn)卵，表示不育作用(S)；3.如果2或多于2頭螨存活并產(chǎn)卵，但沒有幼蟲從這些卵中孵化并且沒有第一若蟲的發(fā)育，這表示抑制發(fā)育作用(H)；4.如果2或多于2頭螨存活，并產(chǎn)下正常數(shù)量的正常卵，從卵中孵化出幼蟲并發(fā)育為第一若蟲，這表示沒有活性(-)。
每個試驗中，還測試相應(yīng)濃度的兩種基本懸浮劑/乳劑(不含活性成分)以及僅含一種組分的各懸浮劑/乳劑。
使用下述組合物重復(fù)試驗三次并記錄結(jié)果。最終結(jié)果列于表1-3中，標(biāo)為a的表中列出的是選自現(xiàn)有技術(shù)的組合物，標(biāo)為b的表中列出了本發(fā)明組合物的結(jié)果。表1a伊維菌素和A的組合物殺雞皮刺螨效果 表1b伊維菌素和B的組合物殺雞皮刺螨效果 表2amoxidectin和A的組合物殺雞皮刺螨效果 表2bmoxidectin和B的組合物殺雞皮刺螨效果 表3adoramectin和A的組合物殺雞皮刺螨效果 表3bdoramectin和B的組合物殺雞皮刺螨效果 所有基本懸浮劑/乳劑(不含活性成分)沒有生物活性，而且沒有副反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中的活性成分(A)在任何濃度條件下都沒有活性；阿維菌素組分伊維菌素，moxidectin和doramectin在0.32和10ppm濃度下對防止產(chǎn)卵具有100％活性。1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲化合物在0.01ppm濃度以下就可防止產(chǎn)卵。
對比試驗清楚地表明本發(fā)明組合物(將表1b，2b和3b與1a，2a和3a比較)在比現(xiàn)有技術(shù)相應(yīng)的對比組合物更低的閾濃度下具有殺雞皮刺螨活性。采用微小牛蜱進(jìn)行的各試驗表現(xiàn)出完全類似的結(jié)果以及前者在羊的體內(nèi)試驗也證實了目標(biāo)活性。體外殺線蟲(捻轉(zhuǎn)血矛線蟲)試驗表明物質(zhì)(B)與阿維菌素組分的混合不具殺蠕蟲活性。
還發(fā)現(xiàn)某些使用方法，例如外用，但特別是將本發(fā)明組合物系統(tǒng)給藥，以及在適合時提高活性加入一種或多種其它種類的化合物如烯蟲酯、烯蟲乙酯、dicyclanil和畜蜱磷，或它們的鹽，可非常迅速并徹底地殺滅所述的體外寄生物，這樣可以干擾阻斷寄生物復(fù)雜的發(fā)育周期，同時達(dá)到防治體內(nèi)寄生物，特別是線蟲的效果。當(dāng)對宿主動物系統(tǒng)性給藥即口服、非腸道方式、皮下、肌肉或靜脈方式給藥時，本發(fā)明組合物和制劑可以更充分地發(fā)揮其優(yōu)異的殺寄生物效果。目前也可以通過將這些化合物選擇性地定期給藥，以簡單的方法防止各種寄生物在宿主動物上不斷的再侵染并長期保護(hù)畜群免受草地上的寄生物的侵染。寄生物或被觸殺或其繁殖受到抑制，或阻止其生長至幼蟲階段以及早衰死亡。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選目的是在家養(yǎng)動物、生產(chǎn)用牲畜和寵物的體內(nèi)和體外同時防治線蟲、螨和蜱的方法，其中向宿主動物經(jīng)口、非腸道或通過植入物的方式給予殺寄生物有效量的本發(fā)明活性成分組合物或含有前述組合物的獸用藥物制劑。
對本發(fā)明來說必需的是通過下述方式給予本發(fā)明組合物或制劑，即組合物中包含的各活性成分隨宿主動物血液被體內(nèi)寄生物、體外寄生物和作為傳播體內(nèi)寄生物的介體的其它寄生物足量吸取，以使寄生物成蟲產(chǎn)的卵和/或孵化的幼蟲不能發(fā)育。
本發(fā)明組合物或制劑可以使用不同的給藥方式實現(xiàn)本發(fā)明目的，例如將含活性成分的制劑口服給藥。這種情況下，加工的劑型包括例如粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊、乳液、起泡劑(foam)或微膠囊化制劑等，如上所述，并不一定要將制劑直接給藥于動物，也可以混入到動物的食物中。當(dāng)然，口服方式給藥的所有組合物除含有常規(guī)的制劑賦形劑外，還可以包含其它添加劑。這些添加劑有助于宿主動物的自愿采食，例如適合的香味劑和調(diào)味劑。由于其簡便實用，口服給藥是本發(fā)明優(yōu)選的主題之一。另一種給藥方式是非腸道應(yīng)用方式，例如通過皮下注射或靜脈注射，局部給藥或以外用或植入物形式的長效制劑(貯存物形式)或微膠囊(所謂的微球體)注射。
口服給藥還包括例如以已混有活性物質(zhì)的動物食品如狗或貓食的方式給藥，例如餅干狀物、可咀嚼物、水溶性的膠囊或片劑，也可以是滴在動物食品上的或可與動物食品混合的其它方式的水溶性制劑。植入物還包括為輸送活性物質(zhì)而導(dǎo)入動物體內(nèi)的所有制品。
經(jīng)皮給藥形式包括例如皮下，表皮，肌肉以及甚至靜脈注射給藥形式。除了用帶針頭的常規(guī)注射器外，也可以方便地使用無針高壓注射以及潑澆和點涂劑。
通過選擇合適的制劑，可以提高活性成分向動物活組織的滲透力，并可保持其有效性。重要的是，例如如果使用一種或多種難溶性的活性成分，這種低溶解度就需要一種提高其溶解度的措施，因為動物體液一次只能溶解少量的活性物質(zhì)。
而且，活性成分組合物還可以使用基質(zhì)制劑，該制劑以物理方式阻止活性成分的分解并保持活性成分的有效性。將該基質(zhì)制劑注射入體內(nèi)并以貯存物形式留在那里，由此貯存物持續(xù)釋放活性成分組合物。這些基質(zhì)制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。它們通常是蠟狀，半固體賦形劑如植物蠟和具有高分子量的聚乙二醇或可降解聚酯的共聚物。
活性成分組合物的高活性也可以通過將活性物質(zhì)植入物導(dǎo)入動物體內(nèi)而獲得。這些植入物廣泛用于獸用藥物中并經(jīng)常由含硅橡膠組成。此處，將活性物質(zhì)分散于固體橡膠內(nèi)或?qū)⑵浞胖迷谥锌障鹉z體的內(nèi)部。必須考慮到，選擇的活性物質(zhì)在橡膠植入體中是可溶的，因為它們首先溶解于橡膠中，之后持續(xù)地由橡膠材料滲出，滲入意欲治療的動物的體液中。
活性物質(zhì)從植入物中釋放的速率，以及植入物表現(xiàn)出活性的持續(xù)時間，通常由植入物的標(biāo)定準(zhǔn)確度(植入物中活性成分的量)、植入物的環(huán)境和生產(chǎn)植入物的聚合物制劑確定。
活性成分通過植入物的方式給藥是本發(fā)明的另一優(yōu)選方案。這種給藥方式是十分經(jīng)濟(jì)和有效的，因為尺寸合適的植入物確保活性物質(zhì)在宿主動物組織中的濃度恒定。目前植入物可以以簡單的方式設(shè)計并植入，以便在長達(dá)幾個月的時間里釋放活性成分。
將獸用藥物添加到動物食品中給藥是動物衛(wèi)生領(lǐng)域所熟知的。通常，首先制備出所謂的預(yù)混物，其中活性物質(zhì)分散在液體中或是以細(xì)分散的形式分散于固體載體中。依據(jù)食物中所需的最終濃度，這樣的預(yù)混物通常每公斤食物中包含約1-800g活性成分組合物。
還已知在不適宜的環(huán)境條件下，活性成分可以被食物組分水解或減弱其療效。這種現(xiàn)象可通過將它們引入保護(hù)性基質(zhì)如明膠中而得到防止。
基于宿主動物，本發(fā)明組合物適宜的給藥劑量是0.01-800，優(yōu)選0.1-200，特別是0.5-50mg/kg體重，該量指兩種活性物質(zhì)的總量。
可以常規(guī)給藥于宿主動物的本發(fā)明組合物的最佳劑量特別是對于貓為2.5-5mg/kg體重和對于狗為0.5-15mg/kg體重。對于羊，使用0.5-30mg/kg體重，以及對于牛使用1-30mg/kg體重。有利的是采取每隔一定時間給藥的方式，例如每隔幾天，幾周或幾個月給藥。
總劑量可以隨著動物種類的不同以及動物個體的不同而變化，因為劑量尤其取決于動物的體重與身體狀況。
對于給予人、家養(yǎng)動物、牲畜和寵物的組合物制劑，可以使用獸醫(yī)應(yīng)用中已知的可用于口服、非腸道方式和植入物方式的助劑。以下是非窮舉的一些實例。
本發(fā)明活性成分組合物中含有幾乎任意比例的1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲[化合物B]以及式(i)化合物[Verbindung(i)]，但優(yōu)選B∶I的混合比例為100,000∶1至1∶100，特別是10∶1至1∶100，有利的活性成分濃度約為100-1ppm的B以及0.1-10ppm的(i)。
本發(fā)明使用的組合物或制劑通常含有0.1-99％重量，特別是0.1-95％重量的化合物1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲與式(i)化合物的組合物以及99.9-1％重量，特別是99.9-5％重量的固體或液體形式的生理上可接受的載體，包括0-25 Gew.-％，特別是0.1-25％重量的無毒表面活性劑。
適合的載體特別是填料，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和在廣義上也包括粘合劑，如淀粉糊，使用例如玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或，如需要，崩解劑如上述的淀粉，以及在廣義上還包括羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。片劑芯可以涂上適合的任選腸衣、包衣物，可以使用特別是濃縮的糖溶液，該溶液可以包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對于制備腸包衣，適合的纖維素制劑的溶液，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料，調(diào)味劑或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如為了識別之目的或為了指示不同劑量。
另外的口服給藥藥物組合物包括硬的明膠膠囊，且也可以是由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。硬的膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如與填料如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂和如果需要與穩(wěn)定劑混合的顆粒劑形式。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適合的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，其中還可以加入穩(wěn)定劑。在其它形式中，優(yōu)選的是易于咀嚼且整個吞咽的膠囊。
適合于非腸道方式給藥的制劑特別是活性成分組合物的水溶性形式，例如水溶性鹽形式的水溶液，廣義來說還包括活性成分的懸浮液，如適合的油性注射懸浮液，它使用適合的親油性溶劑或載體，如油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或可注射的水懸浮劑，它含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉鹽，山梨醇和/或葡聚糖和任選的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明制劑可由已知方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或干燥法。例如口服給藥的獸用藥物制劑可以通過將活性成分組合物與固體載體混合，如需要時將所得的混合物造粒，和如果希望或在必要的情況下加工混合物或顆粒，以便在加入適合的賦形劑之后形成片劑或片劑芯。
下列應(yīng)用于家養(yǎng)動物、生產(chǎn)用牲畜和寵物的制劑實施例中，術(shù)語“活性成分組合物”代表按1∶1組合的1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲與伊維菌素的組合物。
片劑含有一種式I活性成分的片劑的制備方法如下組分(以1000片計)活性成分組合物 25g乳糖 100.7g小麥淀粉 6.25g聚乙二醇6000 5.0g滑石 5.0g硬脂酸鎂 1.8g去離子水 適量制備首先，將所有的固體成分通過具有0.6mm篩孔的篩。然后，將活性成分組合物、乳糖、滑石和一半淀粉混合，將另一半淀粉懸浮于40ml水中，并將懸浮液加入聚乙二醇在100ml水中的煮沸的溶液中。將所得的淀粉糊加入組成量的造?；旌衔镏校绻枰偌尤胨?。將顆粒在35℃下干燥過夜，過1.2mm篩孔的篩，并與硬脂酸鎂混合，壓制成兩面帶有飾紋的直徑大約6mm的藥片。
片劑每片含總量為0.0183g活性成分組合物的片劑的制備如下組分(以10000片計)活性成分組合物 183.00g乳糖 290.80g馬鈴薯淀粉 274.70g硬脂酸 10.00g滑石 217.00g硬脂酸鎂 2.50g膠態(tài)二氧化硅 32.00g乙醇 適量將活性成分組合物、乳糖與274.70g馬鈴薯淀粉的混合物用硬脂酸的乙醇溶液濕潤，并過篩造粒。干燥后，將余下的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅混合，并將混合物壓制成各重0.1g的片劑，該藥片可以帶有切跡以便更好地調(diào)整劑量。
膠囊每個含總量為0.022g活性成分組合物的膠囊可以如下制備組成(以1000片計)活性成分組合物 22.00g乳糖 249.80g明膠 2.00g玉米淀粉 10.00g滑石 15.00g水 適量將活性成分組合物與乳糖混合，并將混合物用明膠的水溶液均勻潤濕，并過1.2-1.5mm篩孔的篩造粒。將顆粒與干燥的玉米淀粉和滑石混合，并分成300mg每份裝入硬明膠膠囊(1號)中。
預(yù)混物(飼料添加劑)0.16 重量份的活性成分組合物4.84 重量份的二代磷酸鈣、礬土、一種高度分散的硅膠、碳酸鹽或碳酸鈣與95重量份的動物飼料混合均勻或0.41 重量份的活性成分組合物5.00 重量份的一種高度分散的硅膠/碳酸鈣(1∶1)與94.59 重量份的商品干飼料混合均勻。
大丸劑(Boli)I 活性成分組合物 33.00％甲基纖維素 0.80％高度分散的硅酸 0.80％玉米淀粉 8.40％
II晶體乳糖22.50％玉米淀粉17.00％微晶纖維素 16.50％硬脂酸鎂1.00％首先將甲基纖維素與水?dāng)嚢?。這些物質(zhì)膨脹后，加入硅酸攪拌并使混合物懸浮均勻。將活性成分組合物和玉米淀粉混合。將水懸浮液緩慢地加入上述混合物中并捏合成團(tuán)。將所得的團(tuán)狀物通過12M篩造粒并干燥。在下一步驟中，將所有4種助劑充分混合。最后，將前兩個步驟所得的預(yù)混物混合并壓制成大丸劑。
注射劑A.油性賦形劑(緩慢釋放型)1.活性成分組合物 0.1-1.0g花生油 加至100ml2.活性成分組合物 0.1-1.0g芝麻油 加至100ml制備將活性成分組合物邊攪拌邊溶解在部分油中，如需要時進(jìn)行慢慢加熱，冷卻后補(bǔ)足到預(yù)定體積并通過適合的孔徑為0.22mm的膜濾器進(jìn)行無菌過濾。
B水混溶性溶劑(平均釋放速率)活性成分組合物 0.1-1.0g4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油形式) 40g1，2-丙二醇 加至100ml表1中的活性成分 0.1-1.0g甘油二甲基縮酮 40g1，2-丙二醇 加至100ml制備將活性成分組合物邊攪拌邊溶解在部分溶劑中，補(bǔ)足到預(yù)定體積并通過適合的孔徑為0.22mm的膜濾器無菌過濾。
C.含水增溶劑(快速釋放型)1.活性成分組合物 0.1-1.0g聚乙氧基化蓖麻油(40個環(huán)氧乙烷單元) 10g1，2-丙二醇 20g芐醇 1g注射用水 加至100ml2.活性成分組合物 0.1-1.0g聚乙氧基化失水山梨糖醇單油酸酯(20個環(huán)氧乙烷單元) 8g4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油形式) 20g芐醇 1g注射用水 加至100ml制備將活性成分組合物溶解在溶劑和表面活性劑中，用水補(bǔ)足至預(yù)定體積。通過適合的孔徑為0.22mm的膜濾器無菌過濾。
潑淋制劑(pour on)A.活性成分組合物 5g肉豆蔻酸異丙酯 10g異丙醇 加至100mlB.活性成分組合物 2g月桂酸己酯 5g中鏈的甘油三酯 15g乙醇 加至100mlC.活性成分組合物 2g油酸油酯 5gN-甲基吡咯烷酮 40g異丙醇 加至100ml含水體系還可優(yōu)選用于口服和/或瘤胃內(nèi)(intraruminal)給藥方式。
本發(fā)明組合物還可以包含其它添加劑，如穩(wěn)定劑，例如在適合時為環(huán)氧化的植物油(環(huán)氧化的椰子油、菜籽油或大豆油)；消泡劑，特別是硅油；防腐劑；粘度調(diào)節(jié)劑；粘合劑；和增稠劑，以及肥料或用于獲得特殊效果的其它化學(xué)試劑。
在上述組合物中還可加入對式I化合物呈中性且對需治療的宿主動物沒有副作用的其它生物活性物質(zhì)或添加劑，以及無機(jī)鹽或維生素。
權(quán)利要求
1.1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲和式(i)化合物的組合物用于防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物的用途， 其中R1是氫或下列基團(tuán)之一 R2是-CH(CH3)-CH3，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2或環(huán)己基；如果位于原子22和23之間的鍵代表雙鍵，則R3是氫或羥基，或如果位于原子22和23之間的鍵是單鍵，則R3是氫或基團(tuán)＝N-O-CH3；以及R4是HO-或HO-N＝，所述式(i)化合物是游離形式或生理上可接受的鹽形式。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述的式(i)化合物是伊維菌素，doramectin，moxidectin或selanectin。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述寄生物是螨，蜱和動物寄生性線蟲。
4.權(quán)利要求1或2的用途，其中組合物制劑用于系統(tǒng)應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的活性成分組合物在制備用于防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物的獸用藥物的組合物制劑方面的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，用于系統(tǒng)性防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物。
7.權(quán)利要求1的活性成分組合物用于防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，用于系統(tǒng)性防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物。
9.權(quán)利要求1或2的用途，其中活性成分組合物含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲和式(i)化合物，其混合比例為1∶500至500∶1。
10.一種用于防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物的活性成分組合物，其中該組合物含有1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲和式(i)化合物，優(yōu)選的混合比例為100,000∶1至1∶100。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可同時防治生產(chǎn)用牲畜、家養(yǎng)動物和寵物的體外和體內(nèi)寄生物(特別是螨，蜱和線蟲)的活性成分組合物，該組合物包括活性成分(1)1－[4－氯－3－(3－氯－5－三氟甲基－2－吡啶氧基)苯基]－3－(2，6－二氟苯甲?；?脲和(2)式(i)化合物，其中R
文檔編號A61P43/00GK1399516SQ00816248
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月25日
發(fā)明者J·鮑威爾, C·克利 申請人:諾瓦提斯公司