專利名稱：對多巴胺d2受體和5－羥色胺重攝取位點有高親和力的 8′4－′3－(5－氟－1h－吲哚 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新穎苯基哌嗪衍生物 專利申請?zhí)朠CT/EP00/08090(尚未公布)涉及一群新穎苯基哌嗪衍生物。這群化合物對于多巴胺D2受體及5-羥色胺重攝取位置顯示高親和力。這樣的組合對于治療精神分裂癥以及其他精神性疾病十分有用，能夠更完全地治療疾病所有征狀(如陽性征狀與陰性征狀)。
此類化合物顯示出多巴胺D2受體拮抗劑的活性，因為它們潛在性地抑制阿樸嗎啡在小鼠身上所引發(fā)的攀爬行為。該化合物亦顯示抑制5-羥色胺重攝取的活性，因為它們加強5-HTP在小鼠身上誘導(dǎo)的行為。
此類化合物在-些對臨床上適用的抗精神病藥(如條件式的回避反應(yīng)；Van Der Heyden & Bradford，Behav.Brain Res.，1988，3161-67)與抗抑郁劑或抗焦慮劑(如抑制壓力所引起的發(fā)聲；van derPoel等，Psychopharmacology，1989，97147-148)敏感的治療模型上有活性。
與臨床上適用的抗多巴胺D2受體拮抗劑相比，此類化合物有較低的傾向去誘發(fā)在齒類動物身上的強直性昏厥，且這樣就可能會比現(xiàn)存的抗精神病藥劑誘發(fā)較少錐體外的副作用。
此類化合物所具有的對5-羥色胺重攝取的抑制活性可能是其在對于抗抑郁劑或抗焦慮劑敏感的行為模式中具有療效的原因。
此類化合物可用來治療因多巴胺能系統(tǒng)或5-羥色胺能系統(tǒng)被打亂所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病變，例如攻擊、焦慮癥、孤獨癥、眩暈、抑郁、認(rèn)知或記憶障礙、帕金森病及特別是精神分裂癥與其他精神性疾病。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)上式甲磺酸鹽類與其游離堿相比(如EP 99202710.2之第89號化合物)，具特別佳的性質(zhì)。
此甲磺酸鹽化合物比其游離堿狀態(tài)更易溶于水，因此有較好的生物利用率。
此化合物具有手性中心；其外消旋混合物和單個的對映異構(gòu)體皆屬于此發(fā)明之范疇。
此化合物可利用例如液體或是固體載體材料等輔助物質(zhì)，經(jīng)由適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ瞥蛇m合給藥的形式。
此化合物的游離堿可以按EP 99202710.2中所提方法制備。
游離堿可以根據(jù)已知的鹽類形成方法轉(zhuǎn)換成甲磺酸鹽類。
本發(fā)明可利用下列實施例來加以舉例說明。
實施例取2.0克(4.7毫摩爾)的游離堿(可由EP 99202710.2中所提方法制備)(第89號化合物)懸浮于40毫升的甲醇中。將此懸浮液加熱至60℃，在約2分鐘內(nèi)加入0.45克(4.7毫摩爾)甲磺酸溶于10毫升甲醇中的溶液?？傻靡怀吻迦芤?。在60℃下攪拌5分鐘后開始結(jié)晶。將此溶液在60分鐘內(nèi)慢慢冷卻至20℃，并在此溫度下攪拌30分鐘。進一步在60分鐘內(nèi)冷卻到攝氏0度并攪拌90分鐘。所得固體物質(zhì)利用過濾方式加以分離，并以5毫升的甲醇沖洗并在減壓、50℃干燥一晚?？傻冒咨谆撬猁}，產(chǎn)率為2.17克(88％)。
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于其含有權(quán)利要求1的化合物作為活性成份。
3.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其特征在于使用到權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的苯基哌嗪衍生物的新甲磺酸鹽。該鹽與該化合物的游離堿形式相比具有有益的性質(zhì)。
文檔編號A61K31/538GK1639156SQ02802968
公開日2005年7月13日 申請日期2002年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月21日
發(fā)明者C·巴克 申請人:索爾瓦藥物有限公司