專利名稱：：用于治療趨化因子受體5介導(dǎo)的疾病的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶化合物，涉及制備這種化合物的方法，涉及含有這種化合物的藥物組合物，并且涉及這種化合物作為活性治療藥的用途。
背景技術(shù)：
：趨化因子(ctcytokine),用于將巨喧細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位，而且趨化因子在免疫系統(tǒng)細(xì)胞成熟中也發(fā)揮作用。趨化因子在各種疾病和病癥的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)中起重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病及自身免疫病理(autoimmunepathology)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)和動(dòng)脈粥樣石更化(atherosclerosis)。所分泌的這些小分子屬于8-14kDa蛋白質(zhì)的不斷增加的超家族，該超家族的特征為保守的四半胱氨酸基序?？蓪②吇蜃映易宸殖娠@示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩個(gè)主要組，即Cys-X-Cys(C-X-C或a)家族和Cys-Cys(C-C或(3)家族。根據(jù)NH末端的半胱氨酸殘基對(duì)之間的單個(gè)氨基酸插入和序列相似性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效化學(xué)引誘物和活化劑，例如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。效化學(xué)引誘物，例如人單核細(xì)胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(regulatedonactivationnormalT-cellexpressedandsecreted))、口耆酸'l"生4立纟田刀包活4匕趨^(qū)b因子(eotaxin)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-ip)。研究已經(jīng)表明，趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯(lián)受體的亞家族介導(dǎo)的，在這些受體中有稱為如下的受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRIO、CXCR1、4CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療例如以上提及的那些病癥和疾病，因此這些受體是藥物開發(fā)的良好目標(biāo)。CCR5受體表達(dá)在T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和其它細(xì)胞類型上。這些細(xì)胞甄別出數(shù)種趨化因子并對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答，所述趨化因子主要是"調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子"(RANTES)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)MIP-la和MIP-1卩以及單核細(xì)胞趨化蛋白-2(MCP-2)。這導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細(xì)胞募集到疾病部位。在多種疾病中，正是表達(dá)CCR5的細(xì)胞直接或間接地促成了組織損傷。因此，對(duì)這些細(xì)胞的募集進(jìn)行抑制在很多種疾病中是有益的。CCR5也是HIV-1和其它病毒的共同受體，其允許這些病毒進(jìn)入細(xì)胞。通過用CCR5拮抗劑阻斷所述受體或用CCR5激動(dòng)劑誘導(dǎo)受體內(nèi)化(receptorinternalisation)來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受病毒感染。在PCT/SE2005/000574(WO2005/101989)中公開了具有藥物活性的咪啶衍生物。所公開的化合物之一是l-((3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基》-4-[3-曱基-5-(三氟曱基)-4H-l,2，4-三唑-4-基]哌啶(比較例化合物A)。本發(fā)明化合物具有特別有利的功效和/或其它有益的藥物性質(zhì)，其優(yōu)于比較例化合物A。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶(I)或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)合適的可藥用鹽包括酸加成鹽(加成物)，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽或曱酸鹽。本發(fā)明化合物可按溶劑化物(例如水合物)的形式存在，并且本發(fā)明涵蓋所有這樣的溶劑化合物?？赏ㄟ^在PCT/SE2005/000574(WO2005/101989)中公開的任何合適的方法來(lái)制備本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明化合物可如下制備在合適的三唑(例如1，2,3-三唑或苯并三唑)存在下使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，然后與合適的有機(jī)金屬試劑(例如曱基溴化鎂)反應(yīng)，式(n)化合物為$(0)2CH3式(III)化合物為:式(III)化合物可通過從式(IV)化合物除去保護(hù)基(PG)來(lái)制備，式(IV)化合物為(IV)例如，當(dāng)PG為千氧羰基或卡基時(shí)，除去保護(hù)基可通過氫化(例如在鈀/炭催化劑存在下的氫氣)來(lái)實(shí)現(xiàn)；當(dāng)PG為叔丁氧羰基時(shí)，除去保護(hù)基可通過用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。式(IV)化合物可使用"一鍋"兩步法("one-pot"，two-stepprocedure)由式(V)化合物制備所述"一鍋"兩步法如下首先用例如五氯化磷對(duì)所述酰胺(式(V)化合物)進(jìn)行活化，并使由此形成的產(chǎn)物與?；?acylhydrazide)反應(yīng)，然后在酸存在下在高溫(例如乙酸的回流曱苯溶液)進(jìn)行環(huán)化。本發(fā)明化合物可如下制備在合適的堿(例如碳酸鉀或三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如乙腈或THF)中，在室溫(例如10J0。C)使式(VI)化合物與式(III)化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，式(VI)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中LG為離去基團(tuán)。本發(fā)明化合物可如下制備在還原劑(例如NaBH(OAc)3,其中Ac為C(0)CH3)和合適的路易斯酸(Lewisacid)(例如Ti(OPr)4)存在下，在合適的溶劑(EtOH)中，使式(VII)化合物與式(III)化合物進(jìn)行還原性氨化反應(yīng)，式(VII)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>用于這些制備方法的起始原料為商購(gòu)的，或可通過文獻(xiàn)方法、調(diào)整文獻(xiàn)方法或調(diào)整本發(fā)明描述的方法來(lái)制備。本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性，特別是具有作為趨化因子受體(例如CCR5)活性調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或拮抗劑)的活性，并且本發(fā)明化合物可用于治療如下疾病自身免疫性疾病(autoimmunedisease)、炎性疾病(inflammatorydisease)、增殖性疾病(proliferativedisease)或高增殖性疾病(hyperproliferativedisease)或免疫介導(dǎo)的疾病(immunologically-mediateddiseases)(包括移植器官排斥或移植組織排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。本發(fā)明化合物在抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))進(jìn)入靶標(biāo)細(xì)胞中也是有價(jià)值的，并因此在預(yù)防病毒(例如HIV)感染、治療病毒(例如HIV)感染和預(yù)防和/或治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中是有價(jià)值的。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)特征，其提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-41^-1,2,4-三唑_4-基]_1-{(1尺,3尺)_3_(3，5_二氟苯基)_1-曱基_3_[1_(甲基磺?；?哌啶_4_基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，其用在通過治療(包括預(yù)防)來(lái)處置溫血?jiǎng)游?例如人)的方法中。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)特征，其提供在需要調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性)這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥姓{(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物給藥有效量的4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-:H(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[1-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽作為藥物的用途，所述藥物為例如用于治療如下疾病的藥物移才直排斥(transplantrejection)、呼吸系統(tǒng)疾病(respiratorydisease)、牛皮癬(psoriasis)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis))。[呼吸系統(tǒng)疾病為例如COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘{例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性譯喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性譯喘或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}或鼻炎(急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎};并且特別是哞喘或鼻炎]。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4^1,2，4-三唑-4-基]-1-((1R，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽在制備用于治療(例如在溫血?jiǎng)游锢缛酥姓{(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)))的藥物中的用途。本發(fā)明也提供了4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽，其用作藥物，所述藥物為例如用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基》哌啶或其可藥用鹽在制備用于治療(例如在溫血?jiǎng)游锢缛酥姓{(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR5受體活性(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)))的藥物中的用途。本發(fā)明還提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熑缦录膊〉乃幬镏械挠猛?l)呼吸道氣道阻塞性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD);譯喘(例如支氣管津喘、過敏性哞喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性哮喘或頑固性啤喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)};支氣管炎{例如嗜酸性支氣管炎};急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺(farmer，slung)及相關(guān)疾病；鼻息肉??；肺纖維化或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)骨和關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或萊特病(Reiter，sdisease))、貝切特病(Behcet'sdisease)、斯耶格倫綜合征(Sjogren'ssyndrome)或全身性硬化；C3)由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；(4)皮膚和眼睛牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡(Phemphigus)、大皰性天皰瘡(bullousPhemphigus)、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(5)胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸病(irritableboweldisease)或具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；(6)同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主??；和/或(7)其它組織或疾病阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease)、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼癡病(Lupusdisorder)(例如紅斑狼齊或系統(tǒng)性狼瘠(systemiclupus))、全身性紅斑狼齊(erythematosus)、橋本曱狀腺炎(Hashimoto，sthyroiditis),重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性筋膜炎(eosin叩hiliafascitis),高IgE綜合征、麻風(fēng)病(例如瘤型麻風(fēng))、牙周病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathicthrombocytopeniapupura)或月經(jīng)周期失調(diào)。本發(fā)明還提供在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熩吇蜃咏閷?dǎo)的病癥(例如CCR5介導(dǎo)的病癥)的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-411-1，2,4-三唑-4-基]-1-{(111,310-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽。為了將4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽用于對(duì)溫血?jiǎng)游锢缛诉M(jìn)行治療性處置，特別是調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐將所述成分配制成藥物組合物。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-l-{(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[1-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽(活性成分)和可藥用助劑、稀釋劑或載體。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備所述組合物的方法，所述方法包括對(duì)4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基〉哌啶與可藥用助劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。基于給藥模式，所述藥物組合物可包含例如0.05至99。/ow(重量百分比)，例如0.05至80%，例如0.10至70。/。w(例如0.10至50。/ow)的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4&1,2,4-三口坐-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，S-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶，所有重量百分比都是基于總組合物?？砂礃?biāo)準(zhǔn)方式給藥本發(fā)明的藥物組合物用于期望進(jìn)行治療的疾病病癥，例如通過局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)、口服給藥、直腸給藥或非經(jīng)腸給藥。為了這些目的，可通過本領(lǐng)域已知的方式將本發(fā)明化合物配制成如下形式例如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水性溶液劑或混懸劑或油性溶液劑或混懸劑、(脂質(zhì))乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑和無(wú)菌可注射水性溶液劑或混懸劑或油性溶液劑或混懸劑。本發(fā)明合適的藥物組合物是適于以單位劑量形式口服給藥的組合物，所述單位劑量形式為例如片劑或膠嚢劑，該片劑或膠嚢劑含有O.lmg至lg的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-曱基-3-[1-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的藥物組合物是適于靜脈內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、皮下注射或肌內(nèi)注射的組合物。ii每名患者可例如接受0.01mg.kg"至1OOmg.kg"所述化合物(例如0.1mg'kg"至20mg'kg"本發(fā)明化合物)的靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量，所述組合物每天給藥l至4次?？赏ㄟ^推注(bolusinjection)的方式給予靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量?？蛇x擇地，可通過歷時(shí)一段時(shí)間連續(xù)輸注(infusion)來(lái)給予靜脈內(nèi)劑量?？蛇x擇地，每名患者可接受的每日口服劑量約等于每日非經(jīng)腸劑量，所述組合物每天給藥1至4次。下面說明含有4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基》哌啶或其可藥用鹽或其溶劑化物(下文稱為化合物X)的代表性藥物劑型，其用于在人類中的治療性用途或預(yù)防性用途(a)片劑Img/片化合物X100乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))179交聯(lián)羧曱纖維素鈉12.0聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸鎂3.0(b)片劑IImg/片化合物X50乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))229交聯(lián)羧曱纖維素鈉12.0聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸鎂3.0(c)片劑IIIms/片劑化合物X1.0乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))92交聯(lián)羧曱纖維素鈉4.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸鎂1.0片劑IIImg/片化合物X1.0乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))92交聯(lián)羧曱纖維素鈉4.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸鎂1.0(d)膠囊劑m2/膠囊劑化合物X10乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))389交聯(lián)羧曱纖維素鈉100硬脂酸鎂1,0膠囊劑mg/膠囊化合物X10乳糖(歐洲藥典(Ph.Eur.))389交聯(lián)羧曱纖維素鈉100硬脂酸鎂1.0(e)注射劑I(50mg/mU化合物X5.0%w/v等滲水溶液至100%可使用緩沖液、可藥用共溶劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或EtOH)或絡(luò)合劑(例如羥基-丙基(3-環(huán)糊精)來(lái)輔助配制。可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法來(lái)得到上述制劑。可通過常規(guī)方式對(duì)片劑(a)-(c)進(jìn)行腸溶性包衣(entericcoat),例如得到醋酸鄰苯二曱酸纖維素包衣。本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療或聯(lián)用組合物，其中將4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-:H(lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，或?qū)?-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?噥啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽的藥物組合物與用于治療上述任何一種病癥的藥物同時(shí)(可能在同一組合物中)或順序給藥。具體地，為了治療炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，將本發(fā)明化合物與下列藥物組合TNF-a抑制劑(例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(Remicade)、CDP-870和D2E7)或TNF受體免疫球蛋白分子(例如依那西普(Enbrel.reg.))，非選擇性COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康或雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或布洛芬；芬那酸類(fenamate)，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)，COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔或艾托考昔)，低劑量氨曱蝶呤，來(lái)氟米特(lefunomide),環(huán)索奈德，羥氯喹，右旋青霉胺(d-penicillamine),或金諾芬或非經(jīng)腸給藥的金或口服給藥的金。本發(fā)明還涉及4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽與下列藥物的組合-白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通，ABT-761,芬留頓，替泊沙林，Abbott-79175，Abbott-85761,N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，2,6-二叔丁基苯酚腙，曱氧基四氬吡喃，例如ZenecaZD-2138,SB-210661，他咬基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或口引咮或p奎啉化合物，例如MK-591,MK-886或BAYxl005;.白三烯LTB4、LTC4、LTD4或LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻。秦-3-酮，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;或化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195;PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；.抗組胺性&受體拮抗劑，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀或氯苯那敏；-胃保護(hù)性112受體拮抗劑；，-和(X2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻Ⅺ}酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素；-抗膽堿能藥，例如異丙托溴銨、蓬托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；-卩廣至P4-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaprotereno1)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、阿布叔醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅或吡布特羅；曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；I型胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)模擬物；.全身性副作用減小的吸入性糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米松；-基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑，所述基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)為例如溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶或明月交酶或蛋白聚糖酶(aggrecanase);例如膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白14酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)或MMP-12;-趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，所述趨化因子受體為例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對(duì)于C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對(duì)于C-X-C家族)；和CX3CR1(對(duì)于C-XrC家族)；-抗骨質(zhì)疏松藥，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax;-免疫抑制藥,例如FK-506、雷帕霉素、環(huán)胞霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤或氨曱喋呤；-可用于治療AIDS和/或HIV感染的化合物，例如預(yù)防或抑制病毒蛋白組120(viralproteingpl20)與宿主細(xì)胞CD4結(jié)合(engage)的藥物(例如可溶性CD4(重組的)；抗CD4抗體(或修飾的/重組的抗體)，例如PR0542;抗組120抗體(或^f'務(wù)飾的/重組的抗體)；或另一種藥物，該藥物干擾組120與CD4的結(jié)合，例如BMS806};預(yù)防與被HIV病毒使用的非CCR5的趨化因子受體結(jié)合的藥物{例如CXCR4激動(dòng)劑或拮抗劑或抗CXCR4抗體};干擾HIV病毒包膜(HIVviralenvelope)與纟田月包月莫融合的4b合物(例^口4凡纟且414凡體；恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)或T-1249};DC-SIGN的抑制劑(也稱作CD209)(例如抗DC-SIGN抗體或DC-SIGN結(jié)合的抑制劑};核苷/核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如齊多夫定(AZT)、奈韋拉平、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉夫米定(3TC)、阿巴卡韋、阿德福韋或替諾福韋(例如呈游離堿的形式或呈富馬酸替諾福韋(disoproxilfumamte)的形式)};非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑{例如奈韋拉平、地位韋啶或依法韋侖};蛋白酶抑制劑{例如利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋(例如呈游離堿的形式或呈曱磺酸鹽的形式)、奈非那韋(例如呈游離堿的形式或呈曱磺酸鹽的形式)、氨普奈韋、洛匹那韋或阿扎那韋(atazanavir)(例如呈游離堿的形式或呈硫酸鹽的形式)};核糖核苷酸還原酶抑制劑{例如鞋基脲};或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥(antiretroviral)(例如恩曲他濱(emtricitabine》；或-用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物，例如非甾類抗炎藥(下文稱為NSAID，s),例如吡羅昔康或雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、口引咮美辛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林；COX-2抑制劑，例如塞來(lái)考昔、伐地考昔、羅非考昔或艾托考昔；止痛藥或關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥，例如皮質(zhì)類固醇或透明質(zhì)酸，例如海爾才艮(hyalgan)或欣維可(synvisc);或P2X7受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽與如下藥物在一起的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽B,受體和激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙石威；(xi)黃噪呤氧化酶抑制劑，例如別噪醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK!受體和速激肽NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C;SB-233412(他奈坦(talnetant));和D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。現(xiàn)通過下列非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，其中除非另有說明(i)溫度以攝氏度(。C)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度進(jìn)行，即在范圍為18-25。C的溫度進(jìn)行；(ii)通過無(wú)水硫酸鎂對(duì)有機(jī)溶液進(jìn)行干燥；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下對(duì)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，浴溫高至60。C;(iii)除非另有說明，色譜法是指在硅膠上的快速色譜法；薄層色語(yǔ)法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；當(dāng)提到"BondElut"柱時(shí)，其是指含有10g或20g、粒徑為40微米的硅膠的柱，所述硅膠裝在60mL—次性注射器中并通過多孔盤(porousdisc)支撐，所述柱是以名稱"MegaBondElutSI，，從Varian,HarborCity,California,USA獲得的。當(dāng)提到"IsoluteSCX柱"時(shí)，其是指從InternationalSorbentTechnologyLtd.,1stHouse,DuffrynIndustialEstate,YstradMynach,Hengoed,MidGlamorgan,UK獲得的含有苯磺酸的(非封端的)柱。當(dāng)提到"ArgonautPS-三胺凈化劑樹脂(PS-tris-aminescavengerresin)"時(shí)，其是指從ArgonautTechnologiesInc.,887IndustrialRoad，SuiteG，SanCarlos,California,USA獲得的三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯樹脂；(iv)通常，通過TLC跟蹤反應(yīng)過程，給出的反應(yīng)時(shí)間僅用于說明；(v)收率(當(dāng)給出時(shí))僅用于說明，并且不必是可通過努力的工藝開發(fā)所得到的那些收率，如果需要更多的物質(zhì)，則重復(fù)制備；(vi)當(dāng)給出時(shí)，引用iHNMR數(shù)據(jù)，并且&NMR數(shù)據(jù)的形式為主要特征質(zhì)子(diagnosticproton)的5值，其相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四曱基硅烷(TMS)以百萬(wàn)分之幾(ppm)給出，除非另有說明，使用全氖代DMSO(perdeuterioDMSO)(CD3SOCD3)作為溶劑在400MHz進(jìn)行測(cè)定，偶合常數(shù)(J)以Hz的形式給出；(vii)化學(xué)符號(hào)具有它們常見的含義；使用SI單位和符號(hào)；(viii)溶劑比率以體積百分比給出；(ix)使用直接暴露探針(directexposureprobe)以化學(xué)電離(APCI)模式用70電子伏特的電子能量運(yùn)行質(zhì)鐠(MS);其中指示的電離通過電噴霧(ES)實(shí)現(xiàn)；當(dāng)給出m/z值時(shí)，通常僅記錄指示母體質(zhì)量(parentmass)的離子，并且除非另有說明，引用的質(zhì)量離子是正質(zhì)量離子一(M+H)+;(x)使用一對(duì)Gilson306泵連同Gilson233XL采樣器和WatersZMD4000質(zhì)譜儀來(lái)進(jìn)行LCMS表征。LC包括具有5樣i米粒徑的WaterSymmetry4.6x50柱C18。洗脫劑為A:具有0.05%曱酸的水，和B:具有0.05%曱酸的乙腈。洗脫梯度為6分鐘內(nèi)從95。/oA至95。/。B。其中所指示的電離通過電噴霧(ES)實(shí)現(xiàn)；當(dāng)給出m/z值時(shí)，通常僅記錄指示母體質(zhì)量的離子，并且除非另有說明，引用的質(zhì)量離子為正質(zhì)量離子一(M+H)+;(xi)4吏用來(lái)自AdvancedChemistryDevelopmentInc，6.00片反本的IUPAC命名程序?qū)?shí)施例和方法中的化合物進(jìn)行命名；以及(xii)使用下述筒寫THF四氫p夫喃；DCM二氯曱烷DIPE二異丙基醚DIBAL氫化二異丁基鋁17DMSO二曱基亞砜IPA異丙醇R-BINAP(R)-2，2，-二(二苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘((R)-2，2，-Bis(diphenylphosphino)-l,l，-binaphthyl)TPAP過釕酸四丙基餘(Tetrapropylammoniumperruthenate)Moleq摩爾當(dāng)量Relvol相對(duì)體積MTBE曱基叔丁基醚實(shí)施例14隱[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l，2，4-三唑-4-基-l-((lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-曱基-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基丙基}哌啶方法A在迪安-斯托克條件(Dean-Starkcondition)下，將4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-甲基-l，2,4-三唑-4-基]哌啶(21.0g,1.1當(dāng)量)、(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(l-曱磺?；?哌啶-4-基)丙醛(27.5g，1.0當(dāng)量)和1,2,3-三唑(5.8ml，1.2當(dāng)量)在曱苯(412ml，10體積)中在回流溫度(110。C)加熱3.5小時(shí)(收集到1.5ml水)。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C,然后歷時(shí)20分鐘加入曱基淡化鎂(濃度為3M的乙醚溶液)(110.5m1,4.0當(dāng)量)，使內(nèi)部溫度不超過20。C(放熱的從0。C至8。C)。將反應(yīng)混合物在20。C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻回到0°C,然后小心地用飽和氯化銨水溶液(250ml，5體積)淬滅(在幾滴后劇烈放熱從0。C至30°C,并且大量氣體冒出)。使其冷卻回到20。C,然后加入乙酸乙酯(500ml，IO體積)。分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(1.0升，20體積)萃取。合并有機(jī)物，用水(1.0升，20體積)、50%鹽水/水(1.0升，20體積)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空除去溶劑，得到50.2g。非對(duì)映異構(gòu)體通過柱色譜法在CompanionXL(l500g硅膠柱)上進(jìn)行分離(用5%-20%甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)。第一個(gè)洗脫出的非對(duì)映異構(gòu)體(異構(gòu)體A)得到19.5^tr^固體，第二個(gè)洗脫出的非對(duì)映異構(gòu)體(異構(gòu)體B,標(biāo)題化合物)得到21.5g白色固體。異構(gòu)體A:4-[3-(l,l-二氟乙基)-5陽(yáng)曱基-4H-1,2，4-三唑-4-基]-l-((lS，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基)派咬；NMR(400MHz，DMSO)S0'78(d,3H)，0.97-1,37(m,3H)，1.38-1.68(m,2H),1.70-2.31(m，12H),2.31-2.75(m,7H),2.75-2.91(m,4H),3.39-3.52(m,1H)，3.52-3.67(m,1H),4.14-4.32(m，1H),6.87-7.12(m，3H)異構(gòu)體B(標(biāo)題化合物)4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-41-1,2，4-三唑-4-基]-H(lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基》哌啶；'HNMR(400MHz，DMSO)50.92(d，3H),0.97-1.25(m,2H)，1.25-1.37(m,1H)，1.48-1.92(m,6H),1.91-2.02(m，2H)，2.05-2.34(m,6H),2.44-2.68(m,7H),2,69-2.88(m,4H)，3.46(d,1H)，3.57(d，1H)，4.13-4.25(m，1H)，6.84-7.14(m，3H)。以與方法A相似的方式制備異構(gòu)體A(收率11。/。)和異構(gòu)體B(收率12%)，不同的是使用苯并三唑代替1,2,3-三唑。如下制備作為起始原料的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)丙醛步驟l.1-曱磺?；?4-(乙氧基羰基)-哌啶的制備向反應(yīng)容器中加入哌啶-4-甲酸乙酯(Ethylisonipecotate)(l摩爾當(dāng)量)，隨后用DCM(l相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌(linewash)。向容器中加入三乙胺(l摩爾當(dāng)量)，隨后用DCM(l相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌。向容器中加入DCM(5相對(duì)體積)，將反應(yīng)混合物冷卻到0至5。C之間。向容器中加入曱磺酰氯(l摩爾當(dāng)量)于DCM(2相對(duì)體積)中的溶液，隨后用DCM(l相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌，保持溫度在1至l(TC之間。將反應(yīng)混合物在0至l(TC之間攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)混合物中加入純化水(5相對(duì)體積)，并在5至l(TC之間方法B攪拌15分鐘。將所得各相分離，通過大氣壓蒸餾將有機(jī)相濃縮至約4.5相對(duì)體積。對(duì)濃縮物進(jìn)行凈化(clarify),然后加入DIPE(10相對(duì)體積)，通過減壓蒸餾將反應(yīng)混合物再次濃縮至約4.5相對(duì)體積。加入另一份DIPE(IO相對(duì)體積)，將所得懸浮液在環(huán)境溫度攪拌至少60分鐘。過濾分離出固體，用DIPE(2相對(duì)體積)洗滌，然后在環(huán)境溫度干燥，得到小標(biāo)題化合物，收率為約93%。NMR(400MHz,DMSO-d6)S4.05(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=12,0Hz,2H),2.81(s,3H),2.76(t，J=11.5Hz,2H),2.48陽(yáng)2.38(m，1H),1.90(d,J=13.3Hz,2H)，L56(dd,J=35.4,3.5Hz，2H),1.16(t,J=7,2Hz,3H)。步驟2.(1-甲磺?；哙?4-基)甲醇的制備向反應(yīng)容器中加入1-曱磺?；?4-(乙氧基羰基)-哌啶(1摩爾當(dāng)量)，隨后用THF(6相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌。將反應(yīng)混合物冷卻到0至10°C。向容器中加入氬化鋁鋰溶液(濃度為1M的THF溶液，0.75摩爾當(dāng)量)，隨后用THF(l相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌，保持溫度在0至20。C之間，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻到0至2。C。然后向容器中加入純化水(l相對(duì)體積)，保持溫度在0至10。C之間。通過加入5MHC1將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整到pH<2，保持溫度在0至l(TC之間。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌至?5分鐘，然后將各相分離。向水相中加入DCM(5相對(duì)體積)，攪拌至少15分鐘，然后將各相分離。通過在4(TC真空蒸餾將第一個(gè)有機(jī)(THF)相濃縮至約3.5相對(duì)體積。向濃縮物中加入第二個(gè)有機(jī)(DCM)相，將各相分離，通過大氣壓蒸餾將有機(jī)相濃縮至約3.5相對(duì)體積。將DIPE(IO相對(duì)體積)加到在40至45。C蒸鎦所得到的殘余物中。在通過真空蒸餾濃縮至約5相對(duì)體積后，加入更多的DIPE(5相對(duì)體積)，將所得漿液冷卻到環(huán)境溫度并攪拌約60分鐘。過濾分離出小標(biāo)題化合物，用DIPE(2xl相對(duì)體積)洗滌并在環(huán)境溫度干燥，得到小標(biāo)題化合物，收率為約87%。&NMR(400MHz,CDC13)53.84(dd，J=9.6,2.2Hz,2H),3.54(d，J=4.9Hz,2H)，2.78(s，3H),2.67(t，J=12.0Hz,2H),1.70-1.56(m，2H),L54(s,1H),1.36(qd，J=12.5,4.2Hz,2H)。步驟3.(1-曱磺酰基哌咬-4-基)曱醛的制備《S—N^CHO方法A在反應(yīng)容器中將(1-曱磺?；哙?4-基)曱醇(1摩爾當(dāng)量)溶解在DCM(5相對(duì)體積)中，隨后用DCM(1.2相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌。加入氯鉻酸吡啶錯(cuò)(Pyridiniumchlorochromate)(l摩爾當(dāng)量)于DCM(IO相對(duì)體積)中的漿液，隨后用DCM(5xl.2相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜，之后加入水(18.3相對(duì)體積)，將各相分離，使DCM相通過短的硅膠"墊"(用乙酸乙酯洗脫)。從濾液中將溶劑蒸發(fā)，留下小標(biāo)題化合物，其為固體，收率為約40%。方法B將(1-曱磺酰基哌啶-4-基)曱醇(1摩爾當(dāng)量)、分子篩(2.5重量當(dāng)量)和TPAP(0.05摩爾當(dāng)量)加入到含有DCM(30相對(duì)體積)的反應(yīng)容器中。在另一個(gè)容器中將N-曱基-嗎啉N-氧化物(1.5摩爾當(dāng)量)溶解在DCM(5相對(duì)體積)中，并加入到第一個(gè)容器中，保持溫度低于24°C。一旦反應(yīng)結(jié)束，使反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，從濾液中真空蒸發(fā)溶劑，留下小標(biāo)題化合物，其為白色固體，收率為約40%。方法C稱取1-曱磺?；?4-(乙氧基羰基)-哌啶(1摩爾當(dāng)量)，將其加入到含有DCM(16相對(duì)體積)的反應(yīng)容器中，并冷卻到-77。C。緩慢加入DIBAL(濃度為1M的THF溶液，1.5摩爾當(dāng)量)，保持反應(yīng)混合物的溫度低于-75。C。3小時(shí)后，在低溫加入另一份DIBAL溶液(1.5摩爾當(dāng)量)。一旦反應(yīng)結(jié)束，用氯化銨溶液(20。/。w/w，2相對(duì)體積)將反應(yīng)混合物淬滅，保持溫度低于-67。C。在該溫度攪拌30分鐘后，加入HC1(2M,2相對(duì)體積)，同樣保持溫度低于-68。C。使所得混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜，得到白色漿液。加入水、HC1(5M)和鹽水，直到沉淀物溶解。分離各層，通過真空蒸發(fā)除去有機(jī)層中的溶劑，得到小標(biāo)題化合物，收率為約65%(污染有(1-曱磺酰基哌啶-4-基)曱醇)。方法D21將DCM(5相對(duì)體積)和草酰氯(3摩爾當(dāng)量)的溶液冷卻到-70。C以下。在另一個(gè)容器中將DCM(2相對(duì)體積)和DMS0(6摩爾當(dāng)量)混合，然后通過注射器將其加入到草酰氯溶液中，在加入過程中保持溫度低于-64。C。攪拌IO分鐘后，加入(1-曱磺?；哙?4-基)曱醇(1摩爾當(dāng)量)于DCM(5相對(duì)體積)和DMSO(0.5相對(duì)體積)中的溶液，在加入過程中保持溫度低于-60。C。將反應(yīng)混合物在-70。C保持40分鐘，然后通過注射器緩慢加入三乙胺(7.5摩爾當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入HC1(2M,5相對(duì)體積)，同時(shí)在冰水浴中冷卻反應(yīng)混合物。加入DCM(5相對(duì)體積)，然后分離各層，DCM層用HC1(2M,5相對(duì)體積)洗滌，然后用碳酸氫鈉溶液(飽和的，5相對(duì)體積)洗滌，最后用鹽水(5相對(duì)體積)洗滌。真空除去有機(jī)相中的有機(jī)溶劑，留下小標(biāo)題化合物，收率為約75%。'HNMR(400MHz，CDC13)S9.69(s，1H),3.68-3.54(m,2H),2.96(ddd，J=12.3,9.7，2.8Hz,2H)，2.78(s，3H),2.43(雙五重峰(dquintet),J=9.5，4.7Hz,1H),2.10-2.00(m，2H),1.81(dtd,J=13.8,9.8,3.9Hz，2H)。步驟4.3-(1-甲磺?；哙?4-基)丙烯酸異丙酯的制備將(1-曱磺酰基哌啶-4-基)曱醛(1摩爾當(dāng)量)加入到反應(yīng)容器中，然后用曱苯(ll相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌。向容器中加入哌啶(O.l摩爾當(dāng)量)，然后用曱苯(0.5相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌，將反應(yīng)混合物加熱到85至95。C之間。歷時(shí)6-8小時(shí)以10個(gè)大約相等的份加入異丙基丙二酸(iso-pr叩ylmalonicacid)(1.25摩爾當(dāng)量)于曱苯中的溶液(如上所述制備)，將反應(yīng)混合物在85至95。C之間攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。然后將反應(yīng)混合物冷卻到40至5(TC之間，向反應(yīng)混合物中加入HC1(0.5M,3相對(duì)體積)，保持溫度在40至50。C之間。攪拌至少15分鐘后，將各相分離。向有機(jī)相中加入碳酸氫鈉(0.5M,3相對(duì)體積)，仍然保持溫度在40至50。C之間。將兩相混合物攪拌至少15分鐘，然后將各相分離，用水(3相對(duì)體積)洗滌有機(jī)相。然后通過真空蒸餾在40至50。C之間將有機(jī)相濃縮至約16相對(duì)體積。加入曱苯(3.5相對(duì)體積)，在40至50。C之間對(duì)溶液進(jìn)行凈化，然后通過真空蒸餾濃縮至約7相對(duì)體積。然后將混合物冷卻到0至l(TC之間，并在該溫度攪拌至少60分鐘，然后過濾分離出小標(biāo)題化合物，用曱苯(2相對(duì)體積)在0至l(TC之間對(duì)殘余物進(jìn)行洗滌。干燥固體，留下小標(biāo)題化合物，收率為約59%。&NMR(400MHz，CDC13)S6.87(dd,J=15.8,6,5Hz,1H)，5.81(dd,J=15.8,0.9Hz，1H)，5.07(五重峰,J=6.2Hz，1H)，3.82(d,J=12.0Hz,2H),2.79(s，3H),2.74(td,J=12.0,2.4Hz,2H),2.36-2.17(m，1H),1.95-1.80(m,2H)，1.57(線J=24.9，11.7，4.0Hz，2H)，1.27(d，J=6.4Hz，6H)。(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[l-(甲基磺?；?哌啶-4-基丙酸異丙酯的制備方'法A:(j吏用3，5-二氟苯基石朋酉吏(3，5-difluorophenylboronicacid))催化劑溶液如下制備將R-BINAP(0.045摩爾當(dāng)量)和(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠二聚體(bis(l,5-cyclooctadienerhodiumchloride))(0.02摩爾當(dāng)量)加入到容器中，然后加入THF(2.8相對(duì)體積)。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌，實(shí)現(xiàn)完全溶解。向更大的反應(yīng)容器中加入3-(1-曱磺?；哙?4-基)丙烯酸異丙酯(1摩爾當(dāng)量)、3,5-二氟苯基硼酸(1.35摩爾當(dāng)量)和碳酸鉀(1.35摩爾當(dāng)量)。然后加入THF(7.8相對(duì)體積)和IPA(1摩爾當(dāng)量)，將混合物加熱至60。C。然后將催化劑溶液加入到該混合物中，用THF(1.4相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌，其用于促進(jìn)該轉(zhuǎn)移。然后將所得混合物在60。C保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入L-半胱氨酸(0.9相對(duì)重量)的水(12相對(duì)體積)溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將各相分離，將有機(jī)部分濃縮至體積為3.5相對(duì)體積。然后加入IPA(10.5相對(duì)體積)，接著將批料(batch)再次濃縮至體積為3.5相對(duì)體積。再加入IPA(10.5相對(duì)體積)，并再次將批料濃縮至體積為3.5相對(duì)體積。最后，再加入10.5相對(duì)體積的IPA，并將所得混合物在30-35°C保持15-30分鐘，然后加熱至70°C。然后將混合物過濾到結(jié)晶容器(crystallisationvessel)中。用IPA(1.5相對(duì)體積)進(jìn)行線性洗滌，其用于促進(jìn)轉(zhuǎn)移。步驟5.23取出約1%結(jié)晶溶液以提供晶種樣品。其在靜置時(shí)結(jié)晶。將結(jié)晶溶液冷卻到50°C，然后以12。C/小時(shí)冷卻到20°C。當(dāng)結(jié)晶溶液在40。C時(shí)，加入晶種。將結(jié)晶溶液保持在室溫過夜。通過抽濾將結(jié)晶的產(chǎn)物分離出來(lái)。用IPA(3.5相對(duì)體積)對(duì)所得濾餅進(jìn)行洗滌。然后將經(jīng)洗滌的濾餅在真空烘箱中在5(TC干燥至恒定質(zhì)量，得到小標(biāo)題化合物，收率為75%。HNMR(400MHz,DMSO-d6)S0.96(3H，d,J=6),1.02(3H,d,J=6),U0(1H,qd，J=12.5和4),1.18(1H,qd，J=12.5和4),1.33(1H，d,J=12.5),1.60(1H,m)，1.88(1H，d,JN12.5),2.49-2.66(3H，m),2.80(1H，dd,J=15和5)，2.81(3H，s)，2.91(1H,m),3.46(1H,d，J=12),3.57(1H,d,J=12),4.71(1H,七重峰，J=6),6.98(2H，dd,J=8和1.5)，7.05(1H，tt,J=9.5和1.5)。方法B:(使用2-(3，5-二氟苯基)-5,5-二曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷)催化劑溶液如下制備將R-BINAP(0.035摩爾當(dāng)量)和(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠二聚體(0.015摩爾當(dāng)量)力口入到容器中，然后加入THF(2.0相對(duì)體積)。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌，實(shí)現(xiàn)完全溶解。向更大的反應(yīng)容器中加入3-(1-曱磺?；哙?4-基)丙烯酸異丙酯(1摩爾當(dāng)量)、2-(3,5-二氟苯基)-5,5-二曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷(1.5摩爾當(dāng)量)和碳酸鉀(0.2摩爾當(dāng)量)。然后加入THF(IO相對(duì)體積)和IPA(l.l摩爾當(dāng)量)，將混合物加熱到60°C。然后將催化劑溶液加入到該混合物中，將反應(yīng)混合物在60-66。C保持2小時(shí)。真空濃縮粗制反應(yīng)混合物。將殘余物大部分溶解在MTBE中，并使該溶液過濾通過硅膠墊。將所得溶液真空濃縮，用異己烷和MTBE進(jìn)行研磨。過濾收集所得固體，在真空烘箱中在4(TC干燥過夜。得到標(biāo)題標(biāo)題化合物，收率為67%。(310-3-(3，5-二氟苯基)J-[l-(曱基磺?；?哌啶4-基]丙-l-醇的制備步驟6.在0。C歷時(shí)45分鐘將氫化二異丁基鋁(濃度為1M的四氫呋喃溶液)(DIBAL-H)(5.8升，3.5當(dāng)量)滴加至(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺酰基)哌咬—4-基]丙酸異丙酯(646g,1.0當(dāng)量)于四氫呋喃(6.5升，IO體積)的溶液中，保持溫度低于5。C。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到-15。C。歷時(shí)15分鐘向反應(yīng)混合物中滴加曱醇(646ml，1體積)，將混合物攪拌30分鐘直到其冷卻回到-10。C。然后非常小心地加入酒石酸鈉鉀四水合物(2卯0g,4.5wt)于水(8.1升,12.5體積)中的飽和水溶液，保持溫度低于10。C(放熱的從-10。C至+5。C，當(dāng)沉淀物開始形成時(shí),，放熱明顯增加)。然后加入乙酸乙酯(6.5升，10體積)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后使其過濾通過硅藻土墊，并用乙酸乙酯(6.5升，IO體積)洗滌。分離出水層，用乙酸乙酯(2xl0.0升)萃取。合并有機(jī)物，用50。/o水/鹽水(2xl6.0升)洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。將體積真空減小至一半，然后使其通過硅膠墊(1000g，lwt)(用乙酸乙酯(8.0升，8體積)洗滌)，并最后真空除去溶劑，得到白色固體。用乙酸乙西旨/異己烷重結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物，其為白色固體(96%)。麗R(400MHz,DMS0)50.96-1.23(2H,m),1.26-1.42(1H,m),1.51-L78(2H,m)，1.85-2.03(2H,m)，2.42-2.72(3H,m),2.86(3H,s),2.99-3.14(lH,m),3.19(1H，qd),3.45(1H，d)，3.57(1H,d),4.38(1H,t)，6.84-7.13(3H，m)。歷時(shí)20分鐘向冷卻到-5。C的(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶—4-基]丙-l-醇(258g,1.0當(dāng)量)、乙酸鈉(114g，1.8當(dāng)量)和2,2,6,6-四曱基哌啶-N-氧化物(tetra-methylpiperidine-N-oxide)(1.2g，0.01當(dāng)量)于二氯曱烷(5.0升，20體積)中的混合物中以~50g/批分批加入三氯異氰尿酸步驟7.(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1-曱磺?；?哌啶-4-基)丙醛的制備(trichloroisocyannuricacid)(189g,1.05當(dāng)量)于二氯曱烷(2.5升，IO體積)中的懸浮液(觀察到放熱從-5。C至+5。C)。將反應(yīng)混合物在2。C攪拌90分鐘。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾并用二氯曱烷(2.5升，10體積)洗滌。真空除去溶劑，得到泛紅的殘余物(308g)。將殘余物溶解在二氯曱烷(500ml)中，通過硅藻土(250g)/硅膠(250g)墊(硅藻土在底部)過濾除去微細(xì)固體沉淀物(用30%乙酸乙酉旨/二氯曱烷(5.0升，20體積)洗滌)。真空除去溶劑，留下黃色油狀物，在Novasep1.5kg硅膠柱上對(duì)所述黃色油狀物進(jìn)行純化(開始用5%乙酸乙酯/二氯曱烷洗脫，然后將梯度升至30%乙酸乙酯/二氯甲烷)。產(chǎn)物餾分得到小標(biāo)題化合物，其為白色固體(174g，68。/。收率)。HNMR(400MHz,DMS0)50.99-1.24(2H，m),1.37(1H，d),1.60(1H,m),L84(1H,d)，2.44-2.68(2H,m)，2.73-3.02(5H,m),3.06-3.17(1H，m),3.54(2H，m)6.94-7.13(3H，m),9.55(1H，s)。中間體l.2，2-二氟丙酰肼(2，2-difluoropropanehydrazide)的制備歷時(shí)45分鐘向冷卻到-10。C的一水合肼(186ml)于乙醇(2.5L)中的溶液中加入2,2-二氟丙酸乙酯(500g)，保持溫度低于15。C。然后將反應(yīng)混合物的溫度升高到25。C過夜，接著溫?zé)嶂?5。C保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物的體積真空減小并與曱苯共沸兩次，得到固體。對(duì)該固體進(jìn)行過濾并用乙醚/異己烷洗滌，得到標(biāo)題產(chǎn)物。收率(384g,85%)。'H麗R(400MHz，CDC13)51.8(3H,t),3.8(2H,bs),7.9(1H,bs)。中間體2.4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-l，2，4-三唑-4-基]哌啶的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>步驟l.N-(l-千基-哌啶4-基)乙酰胺的制備在室溫將l-千基-哌啶-4-胺(400g)懸浮在二氯曱烷(1.5L)中，加入乙酸酐(225.3g)，加入速度是使反應(yīng)混合物穩(wěn)定回流的速度。然后將反應(yīng)混合物回流l小時(shí)，之后冷卻到10。C并加入4M氫氧化鈉溶液。分離出二氯曱烷層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空減小體積直到產(chǎn)物開始從溶液中結(jié)晶出來(lái)。然后加入乙醚，使產(chǎn)物沉淀出來(lái)，然后對(duì)其進(jìn)行攪拌直到冷卻，然后過濾，得到白色固體。收率為478g(98。/。)。'HNMR(400MHz,CDC13)S1.45(2H,m),1.9(2H，m)，1.95(3H,s),2.15(2H,m)，2.8(2H,m)，3.45(2H,s)，3.8(1H，m),5.4(1H，bs),7.3(5H,m)。"千基-4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-甲基-l，2，4-三唑-4-基哌啶的制備在0。C歷時(shí)20分鐘將N-(l-千基-哌啶4-基)乙酰胺(478.(^，l.O當(dāng)量)于二氯曱烷(7.2升，15體積)中的溶液滴加到五氯化磷(557g,1.3當(dāng)量)于二氯曱烷(9.6升，20體積)中的溶液中(觀察到輕微放熱從0。C至5。C)。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂?5。C，并將其攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至0。C,歷時(shí)30分鐘滴加2，2-二氟丙酰肼(383g,1.5當(dāng)量)于二氯曱烷(4.8升，IO體積)中的溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0。C，用2M氫氧化鈉水溶液(11.5升，24體積)堿化至pH為12。分離出有機(jī)層，水層用二氯曱烷(12.0升，25體積)萃取。合并所有的有機(jī)物并干燥(硫酸鎂)，過濾，真空除去溶劑，得到灰白色固體675g。將固體漿化在曱苯(20.0升，40體積)中，加入乙酸(480ml，l體積)，將反應(yīng)混合物加熱至回流(105。C)并保持3個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，攪拌18小時(shí)。然后將混合物的體積減小至四分之一。用2M氫氧化鈉水溶液(10.0升，21體積)對(duì)其進(jìn)行堿化，并用二氯曱烷(2x7.5升，2xl6體積)萃取。合并有機(jī)物，用50%步驟2.鹽水/水(13.0升，27體積)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空除去溶劑，得到小標(biāo)題化合物，其為灰白色固體615g，收率為93%。'HNMR(400MHz,DMSO)S1.71-1.90(2H,m)，1.95-2.29(7H，m):2.46-2.66(3H,m)，2,97(2H，d)，3.46-3.63(2H，m),4.31(1H，q),7.06-7.43(5H:m)。步驟3.4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-甲基-l，2，4-三唑-4-基哌啶的制備在氬氣氣氛下向l-芐基-4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-l,2，4-三唑-4-基]哌啶(615g)于乙醇(6.15L)中的溶液中加入10。/o釔/炭(123g)。使用5巴的壓力在70。C將所得混合物氫化3小時(shí)。將混合物冷卻并過濾通過硅藻土墊(用另外量的乙醇洗滌)。真空除去有機(jī)物，將所得固體與曱苯(2xl.2L)共沸，得到標(biāo)題化合物(436g,99%收率)。iHNMR(權(quán)MHz,DMS0)31.66-1.80(2H,m),1.91-2.06(2H，m),2.18(3H,t),2.43-2.62(5H,m)，3.02-3.14(2H,m),4.38(1H,q)。實(shí)施例2如下測(cè)量本發(fā)明化合物抑制MIP-1卩(CCL-4)結(jié)合的能力通過如下方法產(chǎn)生同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞系(allo-reactiveTcellline):將人外周血單核細(xì)胞(PBMCs)暴露于L-DR4/B7成纖維細(xì)胞(用戊二醛固定液(glutaraldehydefixation)和輻射來(lái)固定(immobilize》，隨后用抗CD3和IL-2擴(kuò)大培養(yǎng)(expansion)14天。將所得同種異體T細(xì)胞冷凍。當(dāng)需要時(shí)，使細(xì)胞生長(zhǎng)并用經(jīng)輻射的HLA-DR4+vePBMCs再次刺激，以及用抗CD3和IL-2擴(kuò)大培養(yǎng)。培養(yǎng)21至34天后，由細(xì)胞制備膜。將這些膜在96孔板中與濃度為2nM的放射標(biāo)記的CCR5拮抗劑即[3H]1-((3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺?；?苯基]磺?；鶀乙基)哌啶和各種濃度的本發(fā)明化合物在室溫孵育2小時(shí)。然后使用PackardUnifilter收獲器將板收獲到GF/B濾板(已經(jīng)將其在4。C預(yù)浸泡在含有0./。BSA的0.^/oPEI中10分鐘)上，使用IO次洗滌步驟。通過閃爍計(jì)數(shù)法確定保留在濾板上的[3司1-{(311)-3-(3,5-28二氟苯基)-3-[4-(曱基磺?；?苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺?；?苯基]磺酰基}乙基)哌啶的量。得到有關(guān)本發(fā)明化合物的竟?fàn)幥€，并且對(duì)置換50%已結(jié)合的1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺?；?苯基]丙基}斗(2-{[4-(曱基磺?；?苯基]磺?；鶀乙基)哌啶的濃度(IQ。)進(jìn)行計(jì)算。來(lái)自該試驗(yàn)的有關(guān)本發(fā)明4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-甲基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶和比較例化合物A的結(jié)果呈現(xiàn)在表I中。表I化合物IC50(nM)比較例化合物A0.0394-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H.1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶0扁4實(shí)施例3如下測(cè)量本發(fā)明化合物抑制T細(xì)胞在應(yīng)答MIP-1p(CCL-4)時(shí)的趨化性的能力通過如下方法產(chǎn)生同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞系將人外周血單核細(xì)胞(PBMCs)暴露于L-DR4/B7成纖維細(xì)胞(用戊二醛固定液和輻射來(lái)固定)，隨后用IL-2和抗CD3擴(kuò)大培養(yǎng)。當(dāng)需要時(shí)，使細(xì)胞生長(zhǎng)并用經(jīng)輻射的HLA-DR4+vePBMCs再次刺激，以及用抗CD3和IL-2擴(kuò)大培養(yǎng)。在第21天至第34天之間使用細(xì)胞。將濃度為lnM的MIP-1卩連同各種濃度的CCR5拮抗劑即[3司1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺?；?苯基]丙基}-4-(2-{[4-(曱基磺?；?苯基]磺?；鶀乙基)哌咬置于在96孔NeuroprobeChemoTX趨化性板(chemotaxisplate)底部的測(cè)定緩沖液中，并且才艮據(jù)制造商說明書將已經(jīng)負(fù)載有熒光染料并用各種濃度CCR5拮抗劑預(yù)培養(yǎng)的細(xì)胞移液到孔徑為5微米的膜的表面上。用本發(fā)明化合物在37。C培養(yǎng)1小時(shí)后，用PBS將未遷移細(xì)胞(immigratedcdl)從板的表面洗掉，并且通過96孔焚光板讀數(shù)4義上的讀數(shù)來(lái)確定未遷移細(xì)胞的數(shù)量。得到有關(guān)本發(fā)明化合物的抑制曲線，并對(duì)抑制50%趨化應(yīng)答的濃度(ICs。)進(jìn)行計(jì)算。來(lái)自該試驗(yàn)的有關(guān)本發(fā)明4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶和比較例化合物A的的結(jié)果呈現(xiàn)在表II中。表II29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶(I)或其可藥用鹽2.—種制備權(quán)利要求1所述的4-[3-(l，l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2,4-三唑—4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽的方法，所述方法包括在合適的三唑存在下使式(n)化合物與式(in)化合物反應(yīng)，然后與合適的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，式(n)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(III)化合物為:3.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-4H-l,2，4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，以及包含可藥用助劑、稀釋劑或載體。4.如權(quán)利要求1所述的4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-曱基-411-1,2,4-三唑-4-基]-l-((lR,3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，其用作藥物。5.如權(quán)利要求1所述的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-甲基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-l-((lR，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]丙基〉哌啶或其可藥用鹽在制備用于治療CCR5介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。6.—種治療CCR5介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1所述的4-[3-(l,l-二氟乙基)-5-曱基-4H-l，2,4-三唑-4-基]-H(lR，3R)-3-(3,5-二氟苯基)-l-曱基-3-[l-(甲基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]丙基}哌啶或其可藥用鹽，以及涉及制備該化合物的方法及其在治療CCR5病癥中的用途。文檔編號(hào)A61K31/4545GK101558060SQ200780045794公開日2009年10月14日申請(qǐng)日期2007年12月10日優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日發(fā)明者史蒂文·斯沃洛,艾倫·W·福爾申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司