專利名稱：用于制備含有大量藥物的快速崩解和快速溶解的組合物的顆粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種顆粒，該顆粒含有與水分散性纖維素混合的具有1∶＞10水溶解度的活性成分，以及含有該顆粒的快速崩解和快速溶解的組合物。
眾所周知，有時必須服用高劑量的藥物，特別是抗菌化合物，才能有效治療疾病。另外，為了增加患者的適應性，需要把給藥頻率從每天4或3次減少到每天兩次或一次。這樣藥物的每日劑量可以分成1或2劑來代替3或4劑，這意味著每劑藥物的量必須增加。一些藥物可以根據(jù)它們的效力和藥動學性質(zhì)適當?shù)負胶系椒Q作釋放改良的制劑中。當其他藥物如阿莫西林被摻合到只具有中度釋放活性成分的組合物中時，提供了最好的生物利用度(Scand.J.Gastroentererol.(1996)31(1)，第49-53頁)。由于對患者來說在相同時間服用兩種或多種含有相同藥物的小制劑來替代一種大制劑是不方便的，特別是對通常必須服用多種藥物的非成人來說，因此總是對這種容易吞咽的劑型有需求。這種劑型能夠含有最大量的藥物和最小量的賦形劑并且仍具有所要求的快速崩解和快速溶解的特性。從70年代已進行過實現(xiàn)這類劑型的許多嘗試，但是似乎所開發(fā)的組合物和制備方法僅適用于特定選擇的藥物。
I.M.Jalal等在J.Pharm Sci(1972)61:9第1466-1467頁中公開了片劑，它含有80％的藥物即氫氧化鎂、磺胺嘧啶或撲熱息痛，和20％的粘合劑即AvicelRC581(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)。該片劑的制備是混合藥物和所述粘合劑，用水把該混合物制粒，干燥該顆粒并把它們壓制成片。崩解時間從0.8分鐘(氫氧化鎂)到3.5分鐘(磺胺嘧啶)。在本發(fā)明人的實踐中，逐漸清楚的是結(jié)果很大程度依賴于該藥物的特性例如當應用上述方法制備含有80％(重量)的三水阿莫西林的片劑時，發(fā)現(xiàn)崩解時間為12.5分鐘，含有布洛芬的片劑5分鐘后崩解而含有磺胺甲噁唑的片劑需要35分鐘崩解到水中。對磺胺嘧啶和對乙酰氨基酚來說Jalal所得到的結(jié)果可能比本發(fā)明人所重現(xiàn)的更好。
O’Connor等在Drug Devel.Ind.Pharm(1985)11(9&10)第1837-1857頁評價了由不同藥物和稀釋劑(微晶纖維素和兩類水分散性纖維素)按不同比率組成并通過制濕顆粒、接著擠壓并制成球狀制得的未包衣丸劑的體內(nèi)藥物釋放曲線。但是，根本沒有觀察到快速溶解率。
G.Barato等在Labo-Pharma(1984)32，第342號第401-403頁中描述了顆粒劑，它是由高劑量的水溶解度為1:＞10的藥物、羧甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮組成并通過常規(guī)濕顆粒法制成。據(jù)報導由該顆粒組成的片劑僅13分鐘后就崩解。
在DE-4310963中公開了鹽酸普羅帕酮的快速釋放片劑。按照圖7，30分鐘后活性成分的釋放百分比僅為10％。
US 4911921公開了一種含有高劑量的布洛芬的片劑。該片劑是通過把藥物、粘合劑和一種濕顆粒粘合劑進行濕顆粒法制得。盡管可能達到了活性成分的快速釋放，但是片劑不能迅速崩解。
A.A.Chalmers等在J.Pharm.Pharmac.(1976)28，第234-238頁中公開了一種片劑，它含有高含量(＞90％)的土霉素、任選顆粒狀的微晶纖維素(7.2％)和/或藻酸(2.7％)。該片劑可以通過壓片法或者可以使用水或2.5％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液的濕顆粒技術制得。即使把藻酸摻入到顆粒中，也只有通過壓片法制備的片可能實現(xiàn)極快的崩解時間。當把這些技術應用到例如阿莫西林也是一種抗菌化合物，就不能得到快速崩解的片劑。
US 1560475公開了一種片劑，它含有90％(重量)以上的口服有效的頭孢菌素和相應地10％(重量)以下的賦形劑(粘合劑、崩解劑和潤滑劑)。該片劑是通過混合頭孢菌素和賦形劑然后把該混合物壓片制成的，但優(yōu)選該片劑的制備是把粘合劑溶解或分散到水或一種適當?shù)挠袡C溶劑中并使用該液體來把頭孢菌素制成顆粒。然后把干燥的顆粒與崩解劑和潤滑劑混合再壓制成片。但是，在37℃蒸餾水中所測得的這種片劑的崩解時間是從2分鐘到13分鐘。
DE-2259646公開了一種含有90％左右的頭孢菌素化合物和10％左右的賦形劑(晶體纖維素、超支鏈淀粉(ultraamlopectin)和潤滑劑)的片劑。該片劑的制備是混合上述成分、制成干顆粒并把所得到的顆粒壓成片。據(jù)報導該片劑在37℃的人工胃液中3分鐘內(nèi)崩解。
EP-0200252公開了含有80-98％的混合物和人工樹脂類型的離子交換化合物如AmberliteIRP88的片劑，其中的混合物是由甲氧芐啶或其鹽和氨苯磺胺或其鹽以1∶20和20∶1的比率組成的。該片劑的制備是使用一種含有濕顆粒粘合劑的乙醇或乙醇混合液和水的溶液的濕顆粒技術。據(jù)報導一般崩解時間少于1分鐘，但是也指出這種應用看來不適用于其他藥物或藥物的組合。
EP-0330284-B公開了一種制劑技術，該技術一般適用于水溶解度低于10％的不同藥物。把藥物與20-100％(重量)的纖維素產(chǎn)品(它們是微晶纖維素、微細纖維素或其混合物)混合，用含有最多達0.5％(重量)的濕顆粒粘合劑的水溶液制成顆粒，所有的百分比都是以活性成分為準。干燥和篩選顆粒后，把它們與適當?shù)馁x形劑如崩解劑、潤滑劑和調(diào)味劑混合來制成快速崩解的片劑。在EP-0281200-B中公開了一個具體的例子，它描述了快速崩解片劑，該片劑含有兩性的β-內(nèi)酰胺抗菌素、24-70％(重量)的第一種崩解劑和第二種崩解劑，其中第一種崩解劑是微晶纖維素和/或微細纖維素。據(jù)報導一般崩解時間在1分鐘之內(nèi)。例如三水阿莫西林的生物利用度顯示出與商業(yè)上得到的懸浮液一樣好并且不依賴于服用片劑的方式(在使該片在水中崩解后作為懸浮液或作為可嚼片)。但是，在本發(fā)明人的實踐中，這種制劑技術看來不適用于制備含有高含量活性成分和相應很低含量的纖維素產(chǎn)品的快速崩解和快速溶解的片劑。
WO92/19227公開了含有高含量藥物的片劑。該片劑是通過包括制備顆粒的壓片技術制成的。盡管似乎能夠?qū)崿F(xiàn)快速崩解片，但不清楚使用該方法的評定及要滿足的要求。沒有提供溶解試驗的結(jié)果。
本發(fā)明人解決的問題是提供了一種組合物或使用常規(guī)生產(chǎn)設備的制備方法，它們一般適用于水溶解度低于10％的各種活性成分從而可以得到含有高含量的活性成分的快速崩解和快速溶解的組合物。
本發(fā)明的目的是提供一種含有水溶解度為1∶＞10的活性成分和≤15％(重量)，最優(yōu)選為2-5％(重量)的水分散性纖維素的顆粒，百分比以所述活性成分的重量為準。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有該顆粒的快速崩解和快速溶解的組合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)把水溶解度為1∶＞10的活性成分與≤15％(重量)的水分散性纖維素混合，百分比以所述活性成分的重量為準，用水或水溶液把該混合物制成顆粒，接著干燥該濕顆粒能夠得到對制備快速崩解和快速溶解組合物有益的顆粒。
所用的水分散性纖維素即“微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉”在美國國家藥典中也是已知的。微晶纖維素是一種部分純化的α-纖維素的解聚形式并且能夠通過用稀無機酸溶液處理來自于纖維植物的槳得到。該酸優(yōu)先攻擊纖維素聚合物鏈中較低順序的或無定形的區(qū)域，由此暴露或游離形成纖維素晶體集合的晶體部位。把反應混合物洗滌來除去降解的副產(chǎn)物，把所得到的濕餅脫水并噴霧干燥從而形成具有較寬大小分布的干的多孔顆粒。微晶纖維素是白色、無序、無味的流動相對自由的粉末，不溶于水、有機溶劑、稀堿和稀酸。它可廣泛用作藥物賦形劑如在直接壓片和濕顆粒制片中的粘合劑/稀釋劑，作為片劑崩解劑、片劑的潤滑劑/抗粘劑以及作為膠囊稀釋劑。在商業(yè)上可以得到具有不同性能的不同顆粒大小級別如AvicelPH 101和102的微晶纖維素。羧甲基纖維素鈉是通過把單氯代乙酸鈉作用于堿化的纖維素制得的。它是一種白色到淡黃色、無色、吸濕性粉末或顆粒狀物并且可根據(jù)取代程度、粘度、顆粒大小等以不同級別買到。已知其是懸浮劑和/或粘度增加劑及濕顆粒粘合劑。交聯(lián)的產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)可用作片劑崩解劑。水分散性纖維素是微晶纖維素的膠體形式，它的制備是把高度純化的木漿的化學解聚、把纖維的初晶區(qū)與羧甲基纖維素鈉結(jié)合并噴霧干燥。還發(fā)現(xiàn)它們可用作藥物和化妝品的賦形劑，如水包油的乳化劑、乳化或泡沫穩(wěn)定劑、作為藥物懸浮液中的懸浮劑(備用以及重新配制的懸浮液)以及增稠劑。因為羧甲基纖維素鈉能夠改善粘合性能及擠壓團塊的可塑性，所以水分散性纖維素也被認為是通過濕成粒并隨后擠壓和成球制得的組合物中的優(yōu)良賦形劑。因此這種水分散性纖維素在制備具有緩釋活性成分的組合物中使用是有益的。市售四種類型的這類纖維素，商標名分別是AvicelRC-501(含有7.1-11.9％的羧甲基纖維素鈉)、AvicelRC-581(含有8.3-13.8％的羧甲基纖維素鈉)、AvicelRC-591(含有8.3-13.8％的羧甲基纖維素鈉)、和AvicelRC-611(含有11.3-18.8％的羧甲基纖維素鈉)。這些類型都是吸濕性粉末，不溶于有機溶劑和稀酸，部分溶于稀堿和水中(由于羧甲基纖維素鈉組份)。就上述特性而言，出人意料的是所有四種類型都能用來制備本發(fā)明的顆粒，該顆粒可以用來制備快速釋放活性成分的快速崩解的組合物。在上述級別中優(yōu)選使用AvicelRC-581型而最有益的是把AvicelRC-591型摻合到顆粒中。水分散性纖維素的用量為≤15％(重量)，以活性成分的重量為準，但該纖維素的優(yōu)選使用濃度為1至7.5％(重量)之間，較有益的濃度是2到5％(重量)，所有百分比都是以活性成分的重量為準。在本發(fā)明人的實踐中，出人意料地是沒有活性成分而微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉分別是相應用量的顆粒制劑不能形成快速崩解和快速溶解的組合物。
摻合到該顆粒中的活性成分具有室溫下1∶＞10的水溶解度，但優(yōu)選溶解度為1∶≥100。有益的活性成分是一種必須以高劑量服用才有效的藥物。這類藥物的例子一般是抗菌化合物，其選自于β-內(nèi)酰胺化合物，如青霉素類(阿莫西林、氨芐西林)和頭孢菌素類(頭孢克洛)；大環(huán)內(nèi)酯類組，如紅霉素和交沙霉素；磺胺類藥，如磺胺噁唑；羥基喹諾酮類和喹諾酮類，如環(huán)丙氟哌酸；咪唑類和硝基咪唑類組，如甲硝唑和替硝唑；以及各類其他化合物，如啶酸和硝基呋喃妥因。但是不屬于抗菌藥的其他藥物也能按照本發(fā)明成功地制成顆?？顾崴幦玟X碳酸鎂，止痛藥和消炎藥如布洛芬、對乙酰氨基酚和乙酰水楊酸，抗糖尿病藥，如甲苯磺丁脲，抗瘧藥，如鹽酸阿莫地喹，結(jié)核菌抑制藥和殺結(jié)核菌藥，如利福平，抗驚厥藥，如卡馬西平以及多巴胺能劑，如左旋多巴。另一方面，活性成分不是藥物，但是如果與藥物共同服用(或者同時或者連續(xù))能夠促進藥物功效的化合物。這種例子是β-內(nèi)酰胺抑制劑，如克拉維酸或其藥學上可接受的鹽類，它具有顯著促進β-內(nèi)酰胺抗菌化合物作用。如果沒有引起相反的配伍禁忌的話，顆粒中高活性成分含量也容許在相同顆粒中結(jié)合活性成分如藥物。
本發(fā)明的顆粒可以按照常規(guī)的濕顆粒法制得，如I.M.Jalal等所教導的。優(yōu)選在一個適當?shù)幕旌蠙C中把活性成分和水分散性纖維素混合，該混合器是一種行星式、高剪切或高速的混合機?；旌蠒r間取決于所用的特殊設備。之后加入水或水溶液直到把物質(zhì)完全濕潤。這可以在用于攪拌組份的混合機中進行或另一方面把所混合的粉末轉(zhuǎn)移到流化床制粒機，在其中向該物質(zhì)噴灑水溶液。所用的水量可以從20到30％(重量)之間變化，百分比基于該顆粒的重量。部分干燥后，把濕團塊通過第一道篩，接著在氣體進口溫度為40至60℃的流化床干燥機上進一步干燥。把顆粒干燥到所要求的濕度含量后，通過第二道篩?；蛘卟贿M行濕篩分就把濕團塊轉(zhuǎn)移到流化床干燥機上。干燥后分別把該顆粒通過第一道篩和第二道篩并任選第三道篩。
當上述許多活性成分具有不能令人滿意的流動性時，本發(fā)明的顆粒具有足夠好的流動性。由于較好的總體積和適當?shù)腍ausner比率，它們可能被很容易地制成組合物。該顆粒的崩解性和溶解性也是滿意的。
本發(fā)明的顆粒在使用中是很容易通用的。任選加入適當?shù)馁x形劑如潤滑劑、流動促進劑、抗粘劑等后，把該顆粒填充到膠囊或藥囊(sachets)。以上述顆粒為主的組合物優(yōu)選含有≥80％(重量)用量的顆粒從而得到高劑量的組合物。但是，由于為了得到快速崩解和快速溶解組合物需要活性成分的含量較高并且所需賦形劑的數(shù)目有限，在藥物聯(lián)用或藥物和能夠促進藥物活性的化合物聯(lián)用的情況下，把含有特定活性成分的顆粒與另一活性成分在顆粒外混合是有利的。不用說該顆粒也能與更大部分的賦形劑摻入到劑型中。在需要對活性成分矯味時這可能是非常有利。
為了制備含有高劑量藥物的快速崩解和快速溶解的組合物，把該顆粒與第一種崩解劑和第二種崩解劑摻合是有益的。優(yōu)選第一種崩解劑是纖維素產(chǎn)品，它們是微晶纖維素(AvicelPH 101,AvicelPH 102)、微細纖維素或其混合物。第二種崩解劑可以是淀粉，如Star-X 1500，或淀粉衍生物，如羥乙酸淀粉鈉，但優(yōu)選選自于超級崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羥丙基纖維素。第一種崩解劑和第二種崩解劑都以約例如1.5％(重量)至8％(重量)，更優(yōu)選3-6％(重量)的量加入是有益的，百分比以組合物的重量為準。在組合物中第一種崩解劑和第二種崩解劑的比率可以從＜4∶1到1∶4，但優(yōu)選1∶1。該組合物還可以包括調(diào)味劑、甜味劑如糖酸、它的鈉鹽或阿司帕坦，潤滑劑，如二氧化硅膠體、硬脂酸或其鹽，但優(yōu)選把這類賦形劑以少于4％(重量)的量加入，百分比以組合物的重量為準。
另一方面，快速崩解和快速溶解的組合物能夠由含有不同活性成分的兩種顆粒制成。制備由一些賦形劑組成的顆粒加入本發(fā)明的顆粒中也是有益的。例如，通過干顆粒法把調(diào)味劑、甜味劑和一種或兩種崩解劑制成顆粒是有益的。任選把該顆粒與藥物或能夠促進顆粒中摻入的活性成分活性的化合物混合，當顆粒內(nèi)的活性成分是β-內(nèi)酰胺化合物時，其中所述的化合物是β-內(nèi)酰胺抑制劑。
快速崩解指在室溫(20℃)的水中的崩解時間少于2分鐘，最好少于1分鐘。對測定來說，使用歐洲藥典中所述的方法但是活動范圍有進一步的改進(用22mm替代55mm)，模擬使用者的狀態(tài)。把快速溶解看作是37℃30分鐘后＞95％的藥物溶于適當?shù)娜芙饨橘|(zhì)，如在美國藥典1995中對特定藥物所規(guī)定的。優(yōu)選10分鐘后(相同條件)溶解90％的藥物。
本發(fā)明的組合物具有許多優(yōu)點。在生物價試驗中，含有阿莫西林和頭孢克洛的本發(fā)明片劑服用該片劑本身或者在水中溶解后服用都證實相當于商業(yè)上可得到的組合物。而且，正如Jalal等所描述的現(xiàn)有技術的組合物所顯示的，在相似載體中含有不同藥物的組合物之間在崩解時間和溶解率方面的顯著變化已經(jīng)減少。使用高劑量顆粒，已經(jīng)實現(xiàn)了劑型體積的顯著減小。從生產(chǎn)和處理角度和患者的可接受性角度來看，減小體積是需要的。它們的優(yōu)點是多種的患者能夠更容易地吞咽片狀組合物，從而增加了患者的順應性。由于減少了所用賦形劑的量，新組合物也具有許多優(yōu)點，從經(jīng)濟角度看，如產(chǎn)品費用的極大節(jié)約和包裝物的減少，從環(huán)境角度看，如減少了來自不能回收的包裝物如鋁和聚乙烯氯產(chǎn)生的廢物。
雖然為了清楚和理解的目的，通過詳細說明和實施例細致地描述了前面的發(fā)明，但是在不超出本發(fā)明構(gòu)思和所附的權(quán)利要求的范圍所做的某些變化和改良對本領域普通技術人員來說根據(jù)本發(fā)明的教導是顯而易見的。
下列實施例進一步詳細說明本發(fā)明。
實施例實施例1在行星式混合機中把970g頭孢克洛(如單水合物)和30g分散性纖維素(AvicelRC591)混合5分鐘。緩慢地向該混合物加入約320ml的水并再繼續(xù)混合另外的5分鐘。在空氣進口溫度為50的流化床干燥機上干燥該濕顆粒，接著分別通過1.00mm和0.630mm的篩篩選。
實施例2在TURBULA-混合機中把實施例1得到的864g顆粒與98g微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物(1∶1)、調(diào)味劑和甜味劑混合10分鐘。加入潤滑劑后再繼續(xù)混合3分鐘，然后把該混合物壓成平均重量為625mg的片。
所得到的片具有下列特性脆性＜0.01％硬度6.9kP平均片重627mg崩解時間(在20℃的水)22秒溶解10分鐘后98％頭孢克洛溶解30分鐘后99％頭孢克洛溶解實施例3單水頭孢克洛 524.0mg分散性纖維素(AvicelRC591)15.7mg微晶纖維素 13.5mg低取代的羥丙基纖維素 13.5mg調(diào)味劑 9.1mg甜味劑 9.1mg潤滑劑 9.2mg按照實施例1和2所述的方法用上述組份制備顆粒和片劑。所得到的片劑具有下列特性脆性＜0.01％硬度7.4kP平均片重597mg崩解時間(在20℃的水)100秒溶解10分鐘后92％頭孢克洛溶解30分鐘后96％頭孢克洛溶解實施例4阿莫西林(三水合物) 86.9％分散性纖維素(AvicelRC591) 2.6％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3.8％微晶纖維素 3.8％調(diào)味劑 1.6％甜味劑 1.0％潤滑劑 0.4％按照實施例1和2所述的方法用上述組份制備顆粒和片劑。所得到的片劑具有下列特性崩解時間(在20℃的水)48-50秒溶解30分鐘后98.5％阿莫西林溶解平均片重1330mg硬度20kP脆性＜0.01％實施例5按照實施例1和2所述的方法用實施例4中所述的相同組份制備顆粒和片劑，但用選自于無水阿莫西林、對乙酰氨基酚、磺胺噁唑、布洛芬和環(huán)丙氟哌酸的其它藥物替代三水阿莫西林。按這種方法所得到的片具有下列特性
注按照USP’95中所述的方法測定除含有阿莫西林片劑外的所有片劑的溶解。
實施例6類似于實施例5，按照實施例1和2所述的方法用實施例4中所述的相同組份制備顆粒和片劑，但用選自于無水阿莫西林、對乙酰氨基酚、磺胺噁唑、紅霉素乙基琥珀酸酯和環(huán)丙氟哌酸的其他藥物替代三水阿莫西林。按這種方法所得到的片具有下列特性
實施例7按照實施例1和2所述的方法用實施例4中所述的相同組份制備顆粒和片劑，但用其他類型的分散性纖維素。按這種方法所得到的片具有下列特性
實施例8顆粒(=三水阿莫西林/分散性纖維素(AvicelRC581)98/2) 89.6％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3.9％微晶纖維素3.9％調(diào)味劑1.6％甜味劑1.0％按照實施例1和2所述的方法制備顆粒和片劑。這樣得到的片劑在20℃水中的崩解時間為92秒。所觀察到的片劑硬度為7kP。
實施例9顆粒(=三水阿莫西林/分散性纖維素(AvicelRC581)97/3)84.75％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 4％微晶纖維素11％潤滑劑 0.25％按照實施例1和2所述的方法制備顆粒和片。所得到的片具有下列特性<
>實施例10顆粒(=三水阿莫西林/分散性纖維素(AvicelRC581)96/4)84％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 4％微晶纖維素 8.7％潤滑劑 3.3％按照實施例1和2所述的方法制備顆粒和片劑。所得到的片劑具有下列特性<
<p>實施例11顆粒(=三水阿莫西林/分散性纖維素(AvicelRC581)92/8) 89.3％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4.0％微晶纖維素6.4％潤滑劑0.2％按照實施例1和2所述的方法制備顆粒和片劑。這樣得到的片劑在20℃水中的崩解時間為80秒。所觀察到的片劑硬度為6kP。
實施例12按照實施例1和2所述的方法用實施例4中所述的組份制備顆粒和片劑，但在顆粒中三水阿莫西林和分散性纖維素的比率不同。按這種方法所得到的片劑具有下列特性
實施例13顆粒(=三水阿莫西林/分散性纖維素(AvicelRC581)95/5)84.1％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 6.3％微晶纖維素 6.3％調(diào)味劑 1.6％甜味劑 1.0％潤滑劑 0.7％按照實施例1和2所述的方法用上述的組份制備顆粒和片劑。按這種方法所得到的片劑具有下列特性
實施例14按照實施例1中所述的方法制備由300g的三水阿莫西林和分散性纖維素(AvicelRC-591)組成的第一種顆粒。第二種顆粒的制備是把微晶纖維素(59.9％(重量))、調(diào)味劑(23.3％(重量))和甜味劑(5.5％(重量))混合，壓制成由該混合物組成的硬度為1.5-2kP的片劑并用Frewitt振蕩制粒機破碎相同的片劑以形成顆粒。混合第一種和第二種顆粒，接著與交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑混合，之后壓制成由這樣得到的混合物組成的片劑。該片劑具有下列特性
實施例15按照實施例1和2所述的方法用實施例4中所述的組份制備顆粒和片劑，但用選自于淀粉(Star-X1500)、淀粉羥乙酸鈉、低取代的羥丙基纖維素和玉米淀粉的其它崩解劑替代第二種顆粒外的崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。這樣得到的片劑具有下列特性
權(quán)利要求
1．一種含有與水可分散的纖維素混合的具有1∶＞10水溶解度的活性成分的顆粒，其中的水可分散的纖維素是一種微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，其特征在于水分散性纖維素是以活性成分重量的≤15％(重量)的含量存在。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其特征在于它含有1-7.5％(重量)的水分散性纖維素。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒，其特征在于它含有2-5％(重量)的水分散性纖維素。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任何一種顆粒，其特征在于水分散性纖維素是AvicelRC-591。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一中的顆粒，其特征在于它是采用常規(guī)的濕顆粒技術制備的。
6．一種快速崩解和快速溶解的組合物，它含有權(quán)利要求1-5任一中的至少一種顆粒，藥學上可接受的賦形劑及選擇性能夠促進摻合到顆粒中活性成分的活性的藥物或化合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-5任一中的任何一種或多種顆粒是以總量≥80％(重量)存在的，并與2-8％(重量)的第一種崩解劑和2-8％(重量)的第二種崩解劑混合，百分比以組合物的重量為準。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征在于第一種崩解劑是微晶纖維素、微細纖維素或其混合物，而第二種崩解劑是淀粉或淀粉衍生物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代的羥丙基纖維素。
9．根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，其特征在于第一種崩解劑和第二種崩解劑是以1∶1的比率存在的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制備快速崩解和快速溶解組合物的顆粒,該顆粒含有一種與≤15%(重量)的水可分散的纖維素混合的具有1∶>10水溶解度的活性成分。
文檔編號A61K9/20GK1224348SQ97196057
公開日1999年7月28日 申請日期1997年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月3日
發(fā)明者B·L·J·狄杰克格拉夫, A·穆蘭布魯赫 申請人:山之內(nèi)歐洲有限公司