專利名稱：一種治療腦萎縮的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腦萎縮的藥物(益智康腦丸)及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
腦萎縮是以病理改變命名的一種腦病，多指人體腦組織結(jié)構(gòu)體積縮小，細(xì)胞數(shù)目減少并有輕度膠質(zhì)增生及腦動(dòng)脈不同程度退行性病變，是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力減退，情緒不穩(wěn)，思維能力減退，注意力不能集中，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為癡呆，終至智力喪失為其臨床特征。本病多發(fā)于50歲以上的患者，病程可逾數(shù)年甚至10余年，女性多于男性。
中醫(yī)證治有(1)腎精不足，髓?？仗撟C[治法]滋補(bǔ)腎精，益智填髓。方藥用左歸丸加減熟地、山萸肉、生山藥、茯苓、杜仲、菟絲草、鹿角膠、龜板膠、枸杞子、菖蒲、遠(yuǎn)志、益智仁(2)腎陽(yáng)虛衰，腦失溫養(yǎng)證[治法]溫陽(yáng)補(bǔ)腎，健腦益智。方藥用右歸丸加減熟地、山藥、山萸、杜仲、枸杞、菟絲草、肉桂、熟附子、鹿角膠、當(dāng)歸、菖蒲、遠(yuǎn)志。(3)肝腎陰虛，肝陽(yáng)上亢證[治法]平肝潛陽(yáng)，活血通絡(luò)。方藥用天麻鉤藤飲或鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減生白芍、天麻、鉤藤、珍珠母、石決明、丹參、生蒲黃、川芎、益母草、地龍、全蝎、山楂、生龍牡。(4)痰濁壅盛，阻蔽腦竅證[治法]開(kāi)郁除痰，化濁醒神。方藥用溫膽湯加減陳皮、半夏、茯苓、枳實(shí)、菖蒲、遠(yuǎn)志、郁金、白芥子、甘草。(5)瘀阻腦絡(luò)證[治法]活血化瘀，通絡(luò)開(kāi)竅。方藥用通竅活血湯或血府逐瘀湯加減桃仁、紅花、赤芍、生地、柴胡、當(dāng)歸、炙甘草、大黃、黃芪、黃精、菖蒲。(6)氣血虧虛證[治法]益氣養(yǎng)血，健腦益智。方藥用八珍湯加減黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、當(dāng)歸、川芎、生地、白芍、黃芪、益智仁、覆盆子、杜仲。有較明顯效果。
西醫(yī)治療對(duì)本病目前尚無(wú)有效的防治措施。常用藥氟哌啶醇、抗抑郁藥等。
腦病，腦血管疾病是我國(guó)乃至世界的性、多發(fā)性疾病，在城市尤為多見(jiàn)，與心血管疾病并列為人類的頭號(hào)疾病，研究開(kāi)發(fā)出低毒、高效、多功能的治療藥物，是病痛患者以及家人、朋友的夙愿。因此，人們對(duì)療效更好的治療脾腎不足，精血虧虛，健忘頭昏，倦怠食少，腰膝酸軟等癥即西醫(yī)的腦萎縮的中藥制劑急切需求。經(jīng)檢索，至今為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)本發(fā)明藥物組合物的報(bào)道。本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究，并通過(guò)動(dòng)物和臨床試驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證，終于找到了有更好療效的治療脾腎不足，精血虧虛，健忘頭昏，倦怠食少，腰膝酸軟等癥即西醫(yī)腦萎縮的中藥內(nèi)服藥物，市場(chǎng)銷售反饋?zhàn)C實(shí)了該藥的獨(dú)特療效，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明目的就是提供一種更為有效治療腦萎縮的中藥組合物。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供了該中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物選擇五指毛桃、扶芳藤、牛大力、千斤拔、紅參、熟地黃、肉蓯蓉、山茱萸、當(dāng)歸、肉桂、三七、升麻、甘草進(jìn)行組合，將這些藥物組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療(腦萎縮)脾腎不足，精血虧虛，健忘頭昏，倦怠食少，腰膝酸軟等癥。其中選用益智康腦丸根據(jù)中醫(yī)理論的癡呆(即西醫(yī)的腦萎縮)病因病機(jī)本病多因人至老年，體力漸衰，脾腎虧虛，精血不足，腦髓空虛所致。蓋《靈樞·海論》曰“腦為髓之?！保八韬Ｓ杏?，則輕勁多力，自過(guò)其度；髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴，腰酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥?！薄额愖C治裁》認(rèn)為“腦為六神之府，清髓之海，實(shí)記性之所憑也?！蓖跚迦巍夺t(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》認(rèn)為“靈機(jī)記性在腦”；“高年無(wú)記性者，腦髓漸空也?！彼裕嗅t(yī)理論認(rèn)為，腦為六神之府，由腦髓滋養(yǎng)，腦髓充足，才能神氣清靈；髓海不足，則神呆氣鈍，失去清靈。中醫(yī)古籍尚有“腦髓消”的記載?！跋笔侵赶?，消失“腦髓消”又演致呆、傻、愚笨諸癥。此似與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腦軟化、腦萎縮癥相似。由上述可知，癡呆為神志病，其病位在腦，但靈機(jī)，記性與腦髓有十分密切的關(guān)系，亦與心脾腎等臟腑功能失調(diào)有密切關(guān)系。蓋腎主骨生髓而通于腦，年老之人，腎精虧虛，腦髓失充，神機(jī)失控而迷惑愚鈍，動(dòng)作笨拙，反應(yīng)遲緩；脾胃損傷，健運(yùn)失司，氣血生化之源不足，氣血虧虛，精虧血少，無(wú)以上充于腦，本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍都具有較好療效五指毛桃5-10份、扶芳藤2-4份、牛大力2-5份、千斤拔2-10份、紅參1-3份、熟地黃3-5份、肉蓯蓉2-3份、山茱萸1-4份、當(dāng)歸1-4份、肉桂0.33-1.5份、三七1-3份、升麻1-3份、甘草0.5-3份。
優(yōu)選為五指毛桃5份、扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、紅參3份、熟地黃3份、肉蓯蓉3份、山茱萸1.8份、當(dāng)歸1.6份、肉桂0.66份、三七1份、升麻1份、甘草1.8份。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。例如可以將這些原藥材經(jīng)粉碎制成散劑沖服；可以將這些原藥材水煎，然后濃縮水煎液按湯劑服用；可以將這些原藥材經(jīng)水提濃縮制成濃縮丸服用，也可探索制成其他制劑，但是為了使該藥物的各原料更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)上述十三種原藥材用正交試驗(yàn)法進(jìn)行水提濃縮工藝的摸索，優(yōu)選地，本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下a.將所述重量配比的五指毛桃5份、紅參3份、三七1份、肉桂0.66份粉碎成細(xì)粉，備用；b.按重量配比扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、熟地黃3份、肉蓯蓉3份、山茱萸1.8份、當(dāng)歸1.6份、升麻1份、甘草1.8份9味藥材加水煎煮三次，每次加水量以沒(méi)過(guò)藥面為宜，合并三次煎液，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度1.30~1.35(70℃)的稠膏；c.將b所得稠膏與a所得細(xì)粉混合，干燥，粉碎成細(xì)粉。
d.將c所得細(xì)粉中加入煉蜜，混勻，制丸，即得濃縮大蜜丸。
本發(fā)明的藥物活性組分可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如丸劑、散劑、湯劑、顆粒劑等。
本發(fā)明藥物具有補(bǔ)腎益脾，健腦生髓等功能，用于脾腎不足，精血虧虛，健忘頭昏，倦怠食少，腰膝酸軟等癥即西醫(yī)的腦萎縮。
〔試驗(yàn)資料1〕益智康腦丸與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料摘要益智康腦丸對(duì)結(jié)扎單側(cè)頸總動(dòng)脈引起的小鼠和大鼠記憶鞏固障礙有改善作用；對(duì)樟柳鹼引起的小鼠記憶獲得障礙有一定的對(duì)抗作用；對(duì)結(jié)扎單側(cè)頸總動(dòng)脈引起的小鼠平衡能力降低有一定改善作用；對(duì)腦濕重沒(méi)有影響，本品尚有一定鎮(zhèn)靜作用。
益智康腦丸系由廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司研制的中藥制劑，用于治療腦萎縮，臨床擬用日劑量為43.6g生藥/日，成人9丸/日，我們受廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司的委托，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行藥效試驗(yàn)，將試驗(yàn)總結(jié)如下實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)減少腦的血液供應(yīng)，造成動(dòng)物大腦缺血性學(xué)習(xí)記憶功能障礙和平衡障礙病理模型及其它試驗(yàn)方法。觀察本品對(duì)腦萎縮(血管性癡呆)的治療作用和其他藥理作用，為臨床治療腦萎縮用藥提供參考。
受試藥物益智康腦丸(我們使用其提取智干膏)批號(hào)為980928，每克干膏相當(dāng)于總藥材7.4克。由廣西強(qiáng)壽藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。用時(shí)，以水稀釋成所臂濃度的混懸液。使各組投藥體積相等。文中所用劑量均指“克藥材/kg”。
動(dòng)物SD大白鼠和NIH小白鼠，由廣西中醫(yī)藥研究所動(dòng)物室提供，按性別分籠飼養(yǎng).每籠6只。喂標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料，實(shí)驗(yàn)室溫25+3℃，相對(duì)濕度70土5％。
試驗(yàn)方法選擇腦萎縮是老年癡呆的原因之一。多數(shù)是由于腦血管功能障礙造成腦血液供應(yīng)不足，營(yíng)養(yǎng)缺乏所致。主要表現(xiàn)為記憶功能的障礙和軀體平衡功能的失調(diào)。因此，我們參照文獻(xiàn)[1]，方法.稍加改良，將單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎造成大鼠和小鼠腦血供虛不足，引起學(xué)習(xí)記憶、平衡功能失調(diào)(相當(dāng)于血管性癡呆)，用跳臺(tái)法、迷宮法[2]和平衡棒法[3](稍改良)分別檢測(cè)動(dòng)物的記憶功能和平衡功能；以樟柳鹼阻斷大腦M一膽鹼能神經(jīng)功能，觀察本品對(duì)記憶獲得的影響。用自主活動(dòng)和戊巴比妥鈉催眠試驗(yàn)，觀察本品的鎮(zhèn)靜作用。
主要試驗(yàn)方法詳見(jiàn)“試驗(yàn)方法與結(jié)果”動(dòng)物給藥反應(yīng)各劑量組動(dòng)物在試驗(yàn)期間，未見(jiàn)與藥物毒性有關(guān)的異常反應(yīng)，各試驗(yàn)指標(biāo)均采用定量指標(biāo)。
劑量設(shè)置和給藥方法根據(jù)文獻(xiàn)[4]和預(yù)試驗(yàn).益智康腦丸小白鼠設(shè)25.9g/kg/d、12.95g/kg/d、6.48g/kg/d(分別相當(dāng)于臨床日劑量43.5g/60kg/d的35.6、17.8、8.9倍)，大白鼠設(shè)12.95g/kg/d、6.48g/kg/d、3.24g/kg/d(分別相當(dāng)于臨床日劑量的17.8、8.9、4.4倍)；腦復(fù)康(陽(yáng)性對(duì)照藥)為0.3g/kg/d(大鼠、小鼠同)；安定片(陽(yáng)性對(duì)照藥)為2.5mg/kg。均為灌胃給藥，大鼠灌胃體積為1ml/100g體重，小鼠為0.2ml/10g體重。
試驗(yàn)對(duì)照學(xué)習(xí)記憶試驗(yàn)設(shè)模型對(duì)照，陽(yáng)性藥對(duì)照和正常動(dòng)物對(duì)照，鎮(zhèn)靜試驗(yàn)設(shè)正常動(dòng)物對(duì)照和陽(yáng)性藥對(duì)照。本試驗(yàn)采用頸總動(dòng)脈結(jié)扎造成大腦供血不足，大腦功能障礙，然后用迷宮法來(lái)檢查動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。文獻(xiàn)(1)只介紹病理模型，而沒(méi)有治療藥物，我們根據(jù)腦復(fù)康的藥理作用(具抵抗缺氧等所致的學(xué)習(xí)能力下降。改善腦循環(huán).促進(jìn)損傷的大腦恢復(fù).增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力。主要用于治療記憶和思維障礙，對(duì)于老年衰退、腦血管意外，腦外傷引起的記憶障礙均有一定療效).將其選作試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷年?yáng)性對(duì)照藥。
試驗(yàn)方法和結(jié)果1、大鼠血管性腦功能障礙試驗(yàn)(血管性癡呆)選用正常健康♂大白鼠.體重250-280g.在戊巴比妥鈉40mg/kg ip麻醉下.進(jìn)行右頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎術(shù).術(shù)后10天傷口愈合.將存活的大白鼠隨機(jī)分組，每10只.共5組。設(shè)模型對(duì)照組、腦復(fù)康(陽(yáng)性藥)0.3g/kg/d組、益智康腦丸12.95g/kg/d組、6.48g/kg/d組、3.24g/kg/d組。另取正?！酳D大白鼠10只(未手術(shù))作為正常動(dòng)物對(duì)照組。各給藥組動(dòng)物接受每天灌胃給藥一次，連續(xù)35天，末次給藥1小時(shí)，有“Y”型迷宮。訓(xùn)練各組動(dòng)物對(duì)燈光(安全區(qū))信號(hào)的辯別。以交流電30-50V刺激.訓(xùn)練10次。每次順時(shí)針?lè)较蚋淖儼踩珔^(qū)位置。第二天再給藥一小時(shí)后同法檢測(cè)各動(dòng)物的記憶獲得情況，記錄每只動(dòng)物對(duì)安全區(qū)識(shí)別的錯(cuò)誤次數(shù)，并以錯(cuò)誤次數(shù)在2次以下的動(dòng)物作為記憶達(dá)標(biāo)動(dòng)物。記錄各組達(dá)標(biāo)動(dòng)物數(shù)。與模型對(duì)照組比較.用t值法檢驗(yàn)組間錯(cuò)誤次數(shù)差異的顯著性.用校正X2法檢驗(yàn)組間達(dá)標(biāo)動(dòng)物數(shù)差異的顯著性。
結(jié)果，各給藥組和正常對(duì)照組的達(dá)標(biāo)動(dòng)物數(shù)均比模型對(duì)照組多，只有小劑量組與模型對(duì)照組之間差異具有顯著意義；各給藥組的錯(cuò)誤次數(shù)均少于模型對(duì)照組，只有正常對(duì)照組與模型對(duì)照組之間的差異具有顯著意義。提示，本品對(duì)受損大鼠腦功能的恢復(fù)，有促進(jìn)作用的趨勢(shì)(表1)。
表1益智康腦丸對(duì)大鼠腦功能恢復(fù)的影響
*P＜0.052、小鼠血管性腦功能障礙試驗(yàn)，選用正常健康♂NIH小鼠，體重25-28g。在戊巴比妥鈉50mg/kg ip麻醉下進(jìn)行右頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎術(shù)。術(shù)后24小時(shí)開(kāi)始分組，每組15只。設(shè)模型對(duì)照組，腦復(fù)康(陽(yáng)性藥)0.3g/kg/d組、益智康腦丸25.90g/kg/d、12.95g/kg/d、6.48g/kg/d組。另取正常♂NIH小白鼠10只(未手術(shù))作為正常對(duì)照組。各給藥組動(dòng)物每天接受灌胃紿藥1次，連續(xù)16天，第15天給藥1小時(shí)后、用跳臺(tái)法訓(xùn)練各組動(dòng)物對(duì)安全區(qū)的辨別。用交流電36v刺激。訓(xùn)練10分鐘。24小時(shí)后，給藥一次，1小時(shí)后，將各鼠放入跳臺(tái)裝置的安全區(qū)，觀察5分鐘內(nèi)各動(dòng)物從安全區(qū)(橡皮墊)下到電柵的次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù))和記錄自放入安全區(qū)至第一次發(fā)生錯(cuò)誤的時(shí)間(錯(cuò)誤潛伏期)以及錯(cuò)誤發(fā)生動(dòng)物數(shù)。以觀測(cè)動(dòng)物學(xué)習(xí)獲得能力。訓(xùn)練后72小時(shí)，同法檢測(cè)各組動(dòng)物的錯(cuò)誤次數(shù)，錯(cuò)誤潛伏期和各組錯(cuò)誤的動(dòng)物數(shù)，以觀測(cè)動(dòng)物的記憶鞏固能力。與模型對(duì)照組比較，用t值法或參比差值法檢驗(yàn)組間錯(cuò)誤潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)差異顯著性；用校正X2法檢驗(yàn)組間錯(cuò)誤動(dòng)物數(shù)差異的顯著性。
表2 益智康腦丸對(duì)小鼠腦功能恢復(fù)的影響
*P＜0.05(t值法).ΔP＜0.05(校正X2法)，P＞0.05(參比差值法)結(jié)果，訓(xùn)練后24小時(shí)觀測(cè)指標(biāo)中，除益智康腦丸25.90g/kg/d組和腦復(fù)康0.3g/kg/d組的錯(cuò)誤潛伏期顯著比模型組長(zhǎng)外。錯(cuò)誤次數(shù)和錯(cuò)誤動(dòng)物數(shù)的組間差異均無(wú)顯著意義。提示，本模型對(duì)小鼠的記憶獲得影響不大(表2)。但是，在訓(xùn)練后72小時(shí)觀測(cè)的指標(biāo)中，益智康腦丸25.90g/kg/g組和6.48g/kg/d組的錯(cuò)誤潛伏期顯著比模型組長(zhǎng)，錯(cuò)誤動(dòng)物數(shù)明顯比模型對(duì)照組少，差異有顯著性意義；而錯(cuò)誤次數(shù)盡管也比模型組少，但差異無(wú)顯著意義。提示，本品對(duì)受損小鼠的記憶鞏固有一定的促進(jìn)作用，有利于健忘的恢復(fù)(表2)。
3、樟柳鹼誘發(fā)小鼠腦功能障礙試驗(yàn)，選取正常正常NIH小白鼠♂、♀各半，每組10只。設(shè)正常對(duì)照組、模型對(duì)照組，腦復(fù)康(陽(yáng)性藥)0.30g/kg對(duì)照組。益智康腦丸25.90g/kg/d，12.95g/kg/d，6.48g/kg/d組，各給藥組動(dòng)物每天接受灌胃給藥一次。連續(xù)14天。末次給藥后1小時(shí)，除正常對(duì)照組外，ip樟柳鹼10mg/kg，10分鐘后將小鼠放入跳臺(tái)裝置，訓(xùn)練10分鐘(方法同試驗(yàn)2)24小時(shí)后，再給藥一次，1小時(shí)后同法測(cè)定小鼠5分鐘內(nèi)跳臺(tái)錯(cuò)誤次數(shù)，錯(cuò)誤潛伏期及各組的錯(cuò)誤動(dòng)物數(shù)，評(píng)價(jià)藥物對(duì)抗樟柳鹼誘發(fā)的記憶獲得障礙作用。與模型對(duì)照組比較。用t值法檢驗(yàn)組間錯(cuò)誤次數(shù)和錯(cuò)誤潛伏期差異的顯著性，用直接機(jī)率法檢驗(yàn)組間錯(cuò)誤動(dòng)物數(shù)差異的顯著性。
結(jié)果，益智康腦丸12.95g/kg組的錯(cuò)誤潛伏期比模型組長(zhǎng)，12.95g/kg組和6.48g/kg組的錯(cuò)誤次數(shù)比模型對(duì)照組少，但只有6.48g/kg組與模型組之間的差異具有顯著性意義；12.95g/kg組和6.48g/kg組的錯(cuò)誤動(dòng)物效比模型組少，但只有12.95g/kg組與模型對(duì)照組之間的差異具有顯著意義。提示，本品對(duì)樟柳誘發(fā)的記憶獲得障礙有對(duì)抗作用(表3)。
表3益智康腦丸對(duì)樟柳鹼誘發(fā)小鼠記憶獲得障礙的響
*P＜0.05校正t值法，與模型組比較) ΔP＜0.05(直接機(jī)率法，與模型組比較)4、腦損傷小鼠平衡力試驗(yàn)選取正常健康♂NIH小白鼠。體重25-28g，在戊巴比妥鈉50mg/kg ip麻醉下進(jìn)行右頸總動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)。木后24小時(shí)分組，每組15只。設(shè)模型對(duì)照組，腦復(fù)康(陽(yáng)性藥)0.3g/kg/d對(duì)照組，康腦丸25.90g/kg/d、12.95g/kg/d，6.48g/kg/d組。各給藥組每天接受灌胃給藥一次，連續(xù)15天。末次給藥后1小時(shí)，將小鼠放在一直徑為0.8cm水平玻璃棒上。如果小鼠落下，立即將其放回玻棒上，記錄累計(jì)1分鐘內(nèi)小鼠自玻棒上落下次數(shù)，然后，將各鼠全腦取出稱重。與模型組比較。用t值法檢驗(yàn)組間落下次數(shù)及腦濕重差異的顯著性。
結(jié)果，康腦丸25.90g/kg/d組的落下次數(shù)顯著少于模型對(duì)照組。提示，本品對(duì)腦損傷小鼠平衡力的恢復(fù)有促進(jìn)作用的趨勢(shì)(表4)，面腦濕重?zé)o明顯變化(表5)。
表4益智康腦丸對(duì)腦損傷小鼠平衡力的影響
表5益智康腦丸對(duì)腦損傷小白鼠全腦浸重的影響
5、小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)選用正常健康NIH小鼠♂♀各半，每組10只。設(shè)正常對(duì)照組，安定片2.5mg/kg組，益智康腦丸25.90g/kg、12.95g/kg、6.48g/kg組。各給藥組一次
(二)檢測(cè)項(xiàng)目1、血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表二，經(jīng)成組t檢驗(yàn)，各組間無(wú)顯著差異，表示本品對(duì)血常規(guī)等無(wú)明顯影響。
表2 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(X±SD)
各組與對(duì)照組比較均為P＞0.052、血液生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3，經(jīng)成組t檢驗(yàn)，除高劑量可降低谷草轉(zhuǎn)氨酶外(P＜0.05＝，其它各組間無(wú)顯著差異。
表3 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響(X±SD)
*與對(duì)照組比較P＜0.053、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查a、系統(tǒng)尸解對(duì)處死動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、胃、大小腸、卵巢、子宮、睪丸等進(jìn)行肉眼觀察，各組動(dòng)物均未見(jiàn)明顯病理變化。
b、臟器穩(wěn)重對(duì)處死動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎立即用扭力天平稱重，并計(jì)算臟器系數(shù)(臟器系數(shù)＝臟器重(g)/體重(g)×100％)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見(jiàn)表4，各組間無(wú)顯著差異，證明本品對(duì)動(dòng)物臟器增長(zhǎng)無(wú)明顯影響。
表4 甲亢靈膠囊對(duì)大鼠臟器重量的影響(X±SD)
廣西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(90例)和廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院(90例)于1999年6月至1999年12月對(duì)益智康腦丸進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果總結(jié)如下一、試驗(yàn)?zāi)康目疾煲嬷强的X丸對(duì)脾腎兩虛證癡呆的臨床療效及其對(duì)人體的安全性。
二、病例診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照1990年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)試行標(biāo)準(zhǔn))1、記憶記憶能力，包括記憶近事及遠(yuǎn)事的能力減弱。
2、判定判定認(rèn)知人物、物品、時(shí)間、地點(diǎn)能力減退。
3、計(jì)算計(jì)算數(shù)字，倒述數(shù)字能力減退。
4、識(shí)別識(shí)別空間位置和結(jié)構(gòu)能力減退。
5、語(yǔ)言口語(yǔ)能力，包括理解別人語(yǔ)言能力和有條理地回答問(wèn)題的能力障礙。文化程度高者閱讀、書(shū)寫(xiě)能力障礙。
6、個(gè)性性情孤僻，表情淡漠，語(yǔ)言羅嗦重復(fù)，自私狹隘，頑固固執(zhí)，或無(wú)理由欣快，易于激動(dòng)或暴怒等。
7、思維抽象思維能力下降，例如不能解釋諺語(yǔ)、不能區(qū)別詞語(yǔ)的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，不能給事物下定義等。
8、人格性格特征改變，道德倫理缺乏，不知羞恥。
9、年齡多見(jiàn)于60歲以上者。
10、病程起病發(fā)展緩慢，病程長(zhǎng)。
(二)中醫(yī)辨證脾腎兩虛證除以上主證外，伴有倦怠流涎，四肢欠溫，納呆乏力，腹脹便溏，舌淡體胖，苔白滑，脈沉弱無(wú)力。
(三)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照1983年美國(guó)精神病學(xué)會(huì)DSM--M標(biāo)準(zhǔn))1、智力減退致影響社會(huì)及職業(yè)活動(dòng)。
2、記憶障礙。
3、有下列4項(xiàng)中的1項(xiàng)(1)抽象思維能力障礙如不能解釋諺語(yǔ)、不能區(qū)別詞語(yǔ)的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，不能給事物下定義等。
(2)判斷障礙。
(3)其他高級(jí)皮層功能障礙如失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、結(jié)構(gòu)失用。
(4)人格改變?cè)瓉?lái)性格特征的改變或強(qiáng)化。
4、無(wú)意識(shí)障礙。
5、有下列之一項(xiàng)(1)病史、體查、實(shí)驗(yàn)室檢查有提示病因的發(fā)現(xiàn)。
(2)如無(wú)上述證據(jù)，而行為改變屬多種識(shí)別功能障礙，能合理地排除功能性精神病，能就其器質(zhì)性病因作出某種推斷。
三、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)
(一)納入標(biāo)準(zhǔn)1、符合癡呆中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
2、頭顱CT檢查有皮層萎縮和腦室擴(kuò)大改變。
3、中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛證。
(二)排除標(biāo)準(zhǔn)1、年齡在18歲以下或80歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者。
2、合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。
3、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，末按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
四、觀察方法采用區(qū)組隨機(jī)、對(duì)照、非盲法觀察。
1、分組；共觀察300例，治療組與對(duì)照組按8∶4和3∶3比例進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)分組。
2、用量療程和給藥方法。
(1)治療組益智康腦丸，口服，每次3丸，每日3次。
(2)對(duì)照組腦復(fù)康片[天津金世制藥有限公司生產(chǎn)，津衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第002686號(hào)]，口服，每次3片，每日3次。
(3)療程4周。
(4)觀察期間不用其它治療本病藥物。
五、觀察指標(biāo)1、安全性觀測(cè)(1)一般體檢項(xiàng)目。
(2)血、尿、便常規(guī)檢查。
(3)心、肝、腎功能檢查。
2、療效性觀測(cè)(1)智能改變。
(2)人格改變。
(3)生活自理能力。
(4)全身表現(xiàn)體位、步態(tài)、大小便能否自控等。
(5)中醫(yī)證候變化。
六、見(jiàn)證輕重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1、智力障礙2分思維緩慢，但思路基本清楚，語(yǔ)言尚清晰，記憶力、判斷力、計(jì)算力稍有下降。
4分反應(yīng)遲鈍，理解力差，語(yǔ)言常詞不達(dá)意，回答問(wèn)題常不正確，記憶力、判斷力、計(jì)算力明顯下降。
6分麻木不仁，語(yǔ)言表達(dá)及理解力極差，常答非所問(wèn)，甚有失語(yǔ)、失用、失認(rèn)等障礙2、定向力障礙；2分定向力輕微減退。
4分定向力明顯減退。
6分定向力喪失。
3、人格障礙6分有性格特征改變，道德倫理缺乏，不知羞恥等。
4、綜合功能；2分生活基本自理，飲食、衣著、盥洗等部份需人照顧，尚能進(jìn)行一般社會(huì)活動(dòng)。
4分生活基本不能夠自理，飲食、衣著、盥洗等大部份需人照顧，不能進(jìn)行一般社會(huì)活動(dòng)。
6分飲食、衣著、盥洗以及大小便等均不能自理部份需人照顧。
5、倦怠乏力2分精神不振，可堅(jiān)持體力勞動(dòng)。
4分精神疲乏，勉強(qiáng)能堅(jiān)持日常工作。
6分精神極度疲乏，不能堅(jiān)持日?；顒?dòng)。
6、流涎2分流涎輕，量少，偶有發(fā)生。
4分流涎較甚，量較多，間有發(fā)生。
6分流涎重，量多，反復(fù)發(fā)生。
7、四肢欠溫2分手足發(fā)冷。
4分四肢發(fā)冷。
6分全身發(fā)冷，得溫不解。
8、納呆2分飲食無(wú)味，食量減少1/3。
4分食欲不振，食量減少1/3-2/3。
6分食欲差，食量減少2/3以上。
9、腹脹2分腹脹輕，在短時(shí)間內(nèi)不緩解。
4分腹脹較甚，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不解。
6分整日腹脹。
10、便溏2分大便稀爛不成形，每日1-2次。
4分大便稀爛不成形，每日3次以上，或大便呈糊狀，每日1-2次。
6分大便呈糊狀，每日10次以上，或大便呈稀水樣，每日1-2次。
七、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床控制。主要癥狀基本恢復(fù)正常，定向健全，回答問(wèn)題正確，生活自理，能恢復(fù)一般社會(huì)活動(dòng)。
2、顯效；主要癥狀大部分恢復(fù)正常，定向基本健全，回答問(wèn)題基本正確，反應(yīng)一般，生活可自理。
3、有效；主要精神癥狀有所減輕或部份消失，生活基本自理，回答問(wèn)題基本正確，但反應(yīng)仍遲鈍，智力與人格仍有障礙。
4、無(wú)效，達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)者。
八、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；等級(jí)資料用Ridit分析法。計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)法。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)法。
結(jié)果一、一般資料300例合格受試者中，治療組200例，對(duì)照組100例。
二、兩組可比性檢查1、兩組性別比較表1兩組性別(例)比較(X2檢驗(yàn))
注治療組與對(duì)照組性別比較，X2＝0.12，P＞0.05，無(wú)顯著性差異。
2、兩組年齡比較表2兩組年齡(歲)比較(Ridit分析)
注治療組與對(duì)照組年齡比較，U＝0.86，P＞0.05，差異無(wú)顯著性意義。
3、兩組病程比較表3兩組病程(天)比較(Ridit分析)
注兩組病程比較，U＝0.61，P＞0.05，差異無(wú)顯著性意義。
4、治療前總積分比較表4治療前總積分(X±SD)比較(t檢驗(yàn))
注兩組治療前總積分比較，U0.19，P＞0.05。差異無(wú)顯著性意義。
上述治療前可比性檢測(cè)表明，兩組在性別、年齡、病程、治療前病情等比較，差異均無(wú)顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。
三、療效比較1、治療后臨床癥狀療效比較表6治療后臨床癥狀療效比較(Ridit分析)
注意各種癥狀、體征治療后，均有明顯改善，P＜0.01，差異有顯著性意義。但治療組與對(duì)照組比較，P均＞0.05，差異無(wú)顯著意義。
2、總療效比較表5總療效比較(Ridit分析)
注治療組與對(duì)照組總療效比較，U0.06，P＞0.05。差異無(wú)顯著性意義。
四、安全性檢查1、治療組(1)血常規(guī)治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的189例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(2)尿常規(guī)治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的195例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(3)大便潛血治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的196例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(4)心電圖治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的200例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(5)ALT治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的186例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(6)BCr治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的186例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(7) BUN治療前檢測(cè)了200例，其中在正常范圍的184例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
2、對(duì)照組；(1)血常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的91例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(2)尿常規(guī)治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的98例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(3)大便潛血治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的98例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常.
(4)心電圖治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的76例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(5)ALT治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的100例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(6)BCr治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的92例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
(7)BUN治療前檢測(cè)了100例，其中在正常范圍的92例治療后復(fù)查，均未見(jiàn)異常。
五、不良反應(yīng)觀察；兩組用藥后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀。
六、討論與結(jié)論1、治療組臨床控制、顯效率、有效率分別為12％、18％，52％，總有效率為82％；對(duì)照組臨床控制、顯效率、有效率分別為11％、19％，53％，總有效率為83％。治療組與對(duì)照組比較無(wú)顯著性。提示益智康腦丸對(duì)脾腎兩虛證癡呆有較好的臨床療效，與對(duì)照藥相似。
2、臨床癥狀療效結(jié)果表明，各種癥狀治療后均有明顯改善。但兩組比較，差異無(wú)顯著性意義。提示益智康腦丸可明顯改善脾腎兩虛證癡呆的臨床癥狀，與對(duì)照藥相似。
3、本研究對(duì)200例患者進(jìn)行了血、便常規(guī)梭查，心、肝、腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和毒副作用。提示本品臨床使用安全可靠。
實(shí)施方案1將以上十三味藥，五指毛桃、紅參、三七、肉桂粉碎成細(xì)粉，其余扶芳藤等九味，加水煎煮三次(加水8、6、6倍)，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密1.30-1.35(70℃)的清膏，加入上述細(xì)粉。干燥，粉碎成細(xì)粉，混勻，加入煉蜜制成濃縮蜜丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療癡呆即西醫(yī)腦萎縮的藥物(益智康腦丸)，其特征在于它主要是由下列重量份的原藥材制成五指毛桃5-10份、扶芳藤2-4份、牛大力2-5份、千斤拔2-10份、紅參1-3份、熟地黃3-5份、肉蓯蓉2-3份、山茱萸1-4份、當(dāng)歸1-4份、肉桂0.33-1.5份、三七1-3份、升麻1-3份、甘草0.5-3份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中原藥材優(yōu)選的用量為五指毛桃5份、扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、紅參3份、熟地黃3份、肉蓯蓉3份、山茱萸1.8份、當(dāng)歸1.6份、肉桂0.66份、三七1份、升麻1份、甘草1.8份。
3.權(quán)利要求1或2所述藥物的制備方法，它包括下列步驟a.稱取重量配比的五指毛桃5份、紅參3份、三七1份、肉桂0.66份粉碎成細(xì)粉，備用；b.將所述重量配比的扶芳藤、牛大力、千斤拔、熟地黃、肉蓯蓉、山茱萸、當(dāng)歸、升麻、甘草9味藥材加水煎煮三次，每次加水量以沒(méi)過(guò)藥面為宜，合并三次煎液，過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度1.30~1.35(70℃)的稠膏；c.將b所得稠膏與a所得細(xì)粉混合，干燥，粉碎成細(xì)粉。
4.權(quán)利要求3所述藥物的制備方法，制得的活性組分加入煉蜜，混勻，制丸，即得濃縮大蜜丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中在步驟a)粉碎細(xì)度為120目；b)中將藥物加水煎煮提取時(shí)，第一次加水8倍量，煎煮2小時(shí)，第二次加水6倍量，煎煮2小時(shí)，第三次加水6倍量，煎煮2小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療腦萎縮的藥物，其主要是由五指毛桃、扶芳藤、牛大力、千斤拔、紅參、熟地黃按一定重量配比制備而成。它可以被制備成常用的內(nèi)服劑型。本發(fā)明藥物具有補(bǔ)腎益脾，健腦生髓，用于脾腎不足，精血虧虛，健忘頭昏，倦怠食少，腰膝酸軟等癥即西醫(yī)腦萎縮，見(jiàn)效快，治愈率高。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1679691SQ200510004868
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者李浪輝 申請(qǐng)人:李浪輝