專利名稱：：復(fù)方藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤指一種治療高血壓、高血脂的復(fù)方藥物制劑。
背景技術(shù)：
：高血壓、高血脂，已經(jīng)成為現(xiàn)代人的常見疾病，而且發(fā)病年齡有越來(lái)越年輕化的傾向。據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)，全國(guó)約有2億人患有高血壓，9000萬(wàn)人患有高血脂。2008年我國(guó)城市人口中高血壓的發(fā)病率高達(dá)19.3%。我國(guó)心血管系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)已超過(guò)因病死亡人數(shù)的一半。高血壓病的發(fā)生和發(fā)展與高血脂密切相關(guān)。大量研究資料表明，許多高血壓病人伴有脂質(zhì)代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三脂的含量較正常人顯著增高，而高密度脂蛋白、膽固醇含量則較低。另一方面，許多高脂血癥也常合并高血壓，兩者互為因果關(guān)系。左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，它能阻滯跨膜鈣離子內(nèi)流，使血管松弛從而達(dá)到降壓作用，減弱了平滑肌的收縮，具有長(zhǎng)效抗高血壓的特點(diǎn)。左旋氨氯地平可通過(guò)擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力(后負(fù)荷)降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少。另外，左旋氨氯地平還具有擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈痙攣(變異型心絞痛)病人心肌供氧的功能，因此對(duì)心絞痛也有較好療效。與第一代鈣離子拮抗劑相比，左旋氨氯地平半衰期長(zhǎng)達(dá)49.6h，降壓作用持久，一天服用一次就可。降壓作用平穩(wěn)，副作用較消旋氨氯地平明顯降低，臨床應(yīng)用較廣泛。普伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制齊IJ，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶，普伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。普伐他汀從二方面發(fā)揮其降脂作用，第一是通過(guò)可逆性抑制HMG-CoA還原酶的活性使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的量有一定程度的降低，導(dǎo)致細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)的增加，從而加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝及血液中LDL-C的清除；第二是通過(guò)抑制LDL-C的前體-極低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成?？捎糜谥委燂嬍诚拗迫圆荒芸刂频脑l(fā)性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯三酰甘油血癥患者(IIa和IIb型)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方藥物制劑。本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及普伐他汀。在本發(fā)明中，所述左旋氨氯地平與所述普伐他汀的重量比優(yōu)選為11-20，更優(yōu)選11-8。在本發(fā)明中，所述左旋氨氯地平的含量?jī)?yōu)選為0.8-8.4重量％，更優(yōu)選2.1_4.2重量％；所述普伐他汀的含量?jī)?yōu)選為為4.2-33.3重量％，更優(yōu)選8.4-16.7重量％。本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑中，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾種乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫氯酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽和酒石酸鹽。本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。其中，所述的制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、β環(huán)糊精、碳酸氫鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素納。本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，如片劑、膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片、顆粒劑或軟膠囊等。本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑可用于治療高血壓、心絞痛、高血脂和/或高膽固醇血癥。本發(fā)明的左旋氨氯地平與普伐他汀的復(fù)方藥物制劑既具有降壓作用又有降脂作用，二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效的控制患者的血壓和血脂。具體實(shí)施例方式效果實(shí)施例1大鼠降壓降脂實(shí)驗(yàn)方法取6月齡自發(fā)性高血壓大鼠，測(cè)定基礎(chǔ)血壓，隨機(jī)分成4組，每組10只，分別是左旋氨氯地平5mg+普伐他汀20mg組A；左旋氨氯地平5mg組B；普伐他汀20mg組C；生理鹽水組D。各組藥物用5mL生理鹽水配制，對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃，灌胃容積為lmL/100g體重，每日一次，連續(xù)4周，每周末給藥后2h測(cè)定大鼠血壓血脂，觀察各組大鼠血壓血脂變化。結(jié)果各組血壓變化情況見表1，A、B組血壓均有顯著變化(ρ<0.05)，但A組降幅大于B組，D組血壓無(wú)明顯變化。低密度脂蛋白變化情況如表2，A、C組血脂下降顯著(P<0.05)，B組低密度脂蛋白有所降低(ρ>0.05)，D組低密度脂蛋白無(wú)明顯變化(ρ>0.05)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中B組觀察到一只大鼠有水腫現(xiàn)象，其余大鼠未觀察到不良反應(yīng)。各組大鼠總膽固醇變化情況如表3，各組血脂都有下降，A、C組下降顯著(ρ<0.05)，B組總膽固醇有所降低(P>0.05)，D組總膽固醇無(wú)明顯變化(ρ>0.05)。表1各組大鼠血壓變化情況(〒士S)KPa組別0周__2Μ__4β_A17.62±1.8515.86±1.6413.85+1.2911.58+1.349.13±2.01B16.94±2.0716.08±1.8215.31±1.3413.28±1.6411.35±1.59C17.08±1.5417.35±1.8316.86±1.2916.59±1.6717.19±1.45D16.83±1.3717.45±1.8416.92±1.5617.34±2.0116.49±1.60表2各組大鼠低密度脂蛋白變化情況(S士s)(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3各組大鼠總膽固醇變化情況(〒土s)(mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由以上結(jié)果可以看出，左旋氨氯地平與普伐他汀聯(lián)合用藥可以有效控制血壓和降低血脂，不良反應(yīng)少，適合高血壓伴高血脂患者長(zhǎng)期服用。實(shí)施例16苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀片劑表41000片苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀復(fù)合片劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4(續(xù))1000片苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀復(fù)合片劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法將苯磺酸左旋氨氯地平、普伐他汀、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，加入適量95%乙醇制成軟材，通過(guò)20目篩制粒，在40°C通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得。實(shí)施例712馬來(lái)酸左旋氨氯地平與普伐他汀片劑表51000片馬來(lái)酸左旋氨氯地平與普伐他汀復(fù)合片劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表5(續(xù))1000片馬來(lái)酸左旋氨氯地平與普伐他汀復(fù)合片劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法將馬來(lái)酸左旋氨氯地平、普伐他汀、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，加入適量95%乙醇制成軟材，通過(guò)20目篩制粒，在40°C通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得。實(shí)施例1315苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀膠囊劑表61000顆苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀膠囊劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、普伐他汀、微晶纖維素、β環(huán)糊精、乳糖、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素納放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，在40°C通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入滑石粉，混合均勻后分裝膠囊即得。實(shí)施例1618馬來(lái)酸左旋氨氯地平與普伐他汀膠囊劑表71000顆苯磺酸左旋氨氯地平與普伐他汀膠囊劑配方表(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝將馬來(lái)酸左旋氨氯地平、普伐他汀、微晶纖維素、β環(huán)糊精、乳糖、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，在40°C通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入滑石粉，混合均勻后分裝膠囊即得。權(quán)利要求一種復(fù)方藥物制劑，其特征在于包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及普伐他汀。2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述左旋氨氯地平與所述普伐他汀的重量比為11-20。3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述左旋氨氯地平與所述普伐他汀的重量比為11-8。4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述左旋氨氯地平的含量為0.8-8.4重量％；所述普伐他汀的含量為4.2-33.3重量％。5.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于左旋氨氯地平的含量為2.1-4.2重量％；所述普伐他汀的含量為8.4-16.7重量％。6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾種乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫氯酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽和酒石酸鹽。7.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。8.如權(quán)利要求7所述的復(fù)方藥物制劑物，其特征在于所述的制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、β環(huán)糊精、碳酸氫鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素納。9.如權(quán)利要求7所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為片劑、膠囊、咀嚼片、口崩片、口含片、顆粒劑或軟膠囊。10.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為用于治療高血壓、心絞痛、高血脂和/或高膽固醇血癥的藥物制劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種復(fù)方藥物制劑，其特征在于包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及普伐他汀。本發(fā)明的左旋氨氯地平與普伐他汀的復(fù)方藥物制劑既具有降壓作用又有降脂作用，二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效控制患者的血壓和血脂。文檔編號(hào)A61K31/22GK101804055SQ20101015822公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年4月27日優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日發(fā)明者張嚴(yán),張喜田,楊彥玲,薛傳校,許威申請(qǐng)人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司