專利名稱：富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，確切地說是一種用于治療成人精神分裂癥和雙向情感抑郁癥的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，以及該緩釋片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一種重大精神疾病，富馬酸喹硫平是目前唯一獲準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙相關(guān)情感發(fā)作的非典型抗精神病藥，富馬酸喹硫平是酚噻嗪類抗精神病藥，可阻斷腦內(nèi)多種神經(jīng)質(zhì)受體，主要是通過阻斷中樞多巴胺等多種受體而起作用。但是喹硫平口服后吸收快，約1. 0 1. 8小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，消除半衰期較短，不利于對病人的治療。因此，開發(fā)一種既能夠持續(xù)平穩(wěn)釋放喹硫平，又可克服因制劑外形尺寸大造成的吞咽困難，患者的耐受程度好，可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的緩釋劑型，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。中國專利 CN101347413公開了一種“喹硫平緩釋片及制備方法”采用的緩釋骨架材料為聚丙烯酸樹脂和纖維素衍生物中的一種或一種以上的混合物；所述的纖維素衍生物為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素或醋酸鄰苯二甲酸纖維素。雖然可以實(shí)現(xiàn)喹硫平的緩釋，但是聚丙烯酸樹脂生物半衰期短且主要在胃內(nèi)吸收，適宜制成胃內(nèi)緩釋制劑；采用所述的幾種纖維素衍生物，則多為包衣材料或腸溶包衣材料，可以在胃內(nèi)形成凝膠骨架達(dá)到緩釋效果，但是在腸內(nèi)很容易溶解，凝膠骨架容易被破壞，緩釋效果必然受到影響。并且由于其粘度大多較低，制成的片劑在單位劑型的重量、可控性及儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面仍存在缺陷。本發(fā)明所述的以K系羥丙甲纖維素為緩釋材料所制備的富馬酸喹硫平緩釋片。其體外溶出試驗(yàn)表明，在水、0. IM鹽酸和PH6. 8磷酸鹽緩沖液中均有優(yōu)良的緩釋效果，并能達(dá)到持續(xù)平穩(wěn)釋放12小時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了克服上述技術(shù)中的缺陷，提出一種既能夠持續(xù)平穩(wěn)釋放喹硫平，又可克服因制劑外形尺寸大造成的吞咽困難，患者的耐受程度好，可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑及其該緩釋片劑的制備方法。本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，包括富馬酸喹硫平，有機(jī)酸鹽，緩釋材料和其它藥用輔料，所述的緩釋材料為K型羥丙甲纖維素；且各組分重量百分配比為富馬酸喹硫平25% 40%，有機(jī)酸鹽2% 8%，緩釋材料 5% 30%，其它藥用輔料為余量。富馬酸喹硫平用于成人分裂癥的長期治療；是目前唯一獲準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙相關(guān)情感發(fā)作的非典型抗精神病藥，富馬酸喹硫平是酚噻嗪類抗精神病藥，可阻斷腦內(nèi)多種神經(jīng)質(zhì)受體，主要是通過阻斷中樞多巴胺等多種受體而起作用。經(jīng)試驗(yàn)表明，富馬酸喹硫平在酸性條件下有較高的溶解度，富馬酸喹硫平與有機(jī)酸鹽組成的組合物可增加富馬酸喹硫平在腸液中的溶解度。通過穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，添加有機(jī)酸鹽的制劑比未添加有機(jī)酸鹽的制劑更加穩(wěn)定，因此有機(jī)酸鹽具有增加藥物制劑中富馬酸喹硫平穩(wěn)定性的作用。羥丙甲纖維素是親水性骨架材料，具有良好的功能性，其聚合物本身黏度和相對分子質(zhì)量Mr影響藥物從親水骨架中的釋放。實(shí)驗(yàn)證明羥丙甲纖維素的類型和黏度對藥物的釋放速率都有較大影響，隨著K型羥丙甲纖維素黏度的依次增大，藥物釋放速率逐漸降低。這是因?yàn)楦哒扯鹊牧u丙甲纖維素內(nèi)在吸水性強(qiáng)，水化速度大，凝膠層形成快。羥丙甲纖維素溶蝕速度與相對分子質(zhì)量Mr成反比，高黏度的Mr大，溶蝕慢，因此釋放速率小。本發(fā)明利用K型羥丙甲纖維素用作親水凝膠骨架材料，其黏度與Mr成正比，藥物的釋藥速率隨骨架材料黏度的增加而降低。采用高粘度的羥丙甲纖維素可以使用較少的量便形成穩(wěn)定的緩釋骨架，節(jié)約原材料并可降低單位劑型的重量，一定程度上可以緩解和/或克服因制劑外形尺寸大造成的吞咽困難；采用不同黏度的羥丙甲纖維素作為骨架材料可使該制劑達(dá)到擬定的緩釋效果，并具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。優(yōu)選的K型羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(K15M)和羥丙甲纖維素(K100M)各型號中的一種或幾種。有機(jī)酸鹽為枸櫞酸鈉或酒石酸鈉或檸檬酸鈉或?qū)αu基苯甲酸鈉。具有增加藥物制劑中富馬酸喹硫平穩(wěn)定性的作用。其它藥用輔料為填充劑、粘合劑和潤滑劑。填充劑為微晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥丙甲纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙甲纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙甲纖維素和乳糖和微晶纖維素。粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30 溶液；或聚乙烯吡咯烷酮K90溶液；或水與乙醇的混合溶液。潤滑劑為硬脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂和滑石粉；或硬脂酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑的制備方法①按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉碎并過篩；②將富馬酸喹硫平、有機(jī)酸鹽、緩釋材料和除粘合劑、潤滑劑外的其它藥用輔料按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比混合；③將各組分混合均勻后置于一步制粒機(jī)中，均勻噴入粘合劑按照權(quán)利要求1 7 任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比一步制粒，與潤滑劑按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比混合；④將上述顆粒制成片劑。優(yōu)選的原輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，一步制粒過程采用的設(shè)備為一步制粒機(jī)、高效沸騰干燥機(jī)或多功能流化床。本發(fā)明的有益效果是由于緩釋材料采用K型羥丙甲纖維素，而且添加了有機(jī)酸鹽，可以使用較少的量便形成穩(wěn)定的緩釋骨架，節(jié)約原材料并可降低單位劑型的重量，一定程度上可以緩解和/或克服因制劑外形尺寸大造成的吞咽困難，患者的耐受程度好；采用不同黏度的羥丙甲纖維素作為骨架材料可使該制劑達(dá)到擬定的緩釋效果，并具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。利用一步制粒的制各方法，使物料的混合、制粒、干燥在一臺機(jī)器內(nèi)完成，簡化操作，并提高生產(chǎn)效率。


本發(fā)明實(shí)施例8在不同溶出介質(zhì)中的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原輔料配制而成富馬酸喹硫平
權(quán)利要求
1.一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，包括富馬酸喹硫平，有機(jī)酸鹽，緩釋材料和其它藥用輔料，其特征在于所述的緩釋材料為K型羥丙甲纖維素；且各組分重量百分配比為 富馬酸喹硫平25 % 40 %，有機(jī)酸鹽2^-8%,緩釋材料5 % 30 %，其它藥用輔料為余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于K型羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素(K4M)、羥丙甲纖維素(K15M)和羥丙甲纖維素(K100M)各型號中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于有機(jī)酸鹽為枸櫞酸鈉或酒石酸鈉或檸檬酸鈉或?qū)αu基苯甲酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于其它藥用輔料為填充劑、粘合劑和潤滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于填充劑為微晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥丙甲纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙甲纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙甲纖維素和乳糖和微晶纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30溶液；或聚乙烯吡咯烷酮K90溶液；或水與乙醇的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于潤滑劑為硬脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂和滑石粉；或硬脂酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。
8.一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑的制備方法①按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉碎并過篩；②將富馬酸喹硫平、有機(jī)酸鹽、緩釋材料和除粘合劑、潤滑劑外的其它藥用輔料按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比混合；③將各組分混合均勻后置于一步制粒機(jī)中，均勻噴入粘合劑按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比一步制粒，與潤滑劑按照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述制劑的各組分重量百分比混合；④將上述顆粒制成片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑的制備方法，其特征在于原輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，一步制粒過程采用的設(shè)備為一步制粒機(jī)、高效沸騰干燥機(jī)或多功能流化床。
全文摘要
一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，包括富馬酸喹硫平，有機(jī)酸鹽，緩釋材料和其它藥用輔料，所述的緩釋材料為K型羥丙甲纖維素；且各組分重量百分配比為富馬酸喹硫平25％～40％，有機(jī)酸鹽2％～8％，緩釋材料5％～30％，其它藥用輔料為余量。由于緩釋材料采用K型羥丙甲纖維素，而且添加了有機(jī)酸鹽，可以使用較少的量便形成穩(wěn)定的緩釋骨架，節(jié)約原材料并可降低單位劑型的重量，可以緩解和/或克服因制劑外形尺寸大造成的吞咽困難，患者的耐受程度好；不同黏度的羥丙甲纖維素作為骨架材料可使該制劑達(dá)到擬定的緩釋效果，具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。利用一步制粒的制備方法，既簡化操作，又可提高生產(chǎn)效率。
文檔編號A61K47/38GK102218042SQ201110137879
公開日2011年10月19日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者于華芝, 吳立明, 曹瑞山, 李振霞, 陳穎, 高義才 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司