專利名稱：6-雜環(huán)基-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-雜環(huán)基-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，它們在改善哺乳動物的5-羥色胺功能中的應(yīng)用，它們的藥物制劑以及制備它們的方法。
在U.S.P4，576，959(1986年出版)中Flaugh公開了一組6-取代-4-二烷氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚，談到它們可作為中樞5-羥色胺激動劑。Leander在U.S.P4，745，126(1988)中公開了用4-取代-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治療人的焦慮的方法。
歐洲專利申請399，982公開了某些雜環(huán)取代的氨基-1，2，3，4-四氫化萘，這些化合物可作為5-羥色胺激動劑、部分激動劑或拮抗劑。
盡管有上述進(jìn)步，但許多哺乳動物，包括人和動物仍然受到某些疾病的折磨，而這些疾病是可以用能夠改善體內(nèi)5-羥色胺功能的化合物進(jìn)行治療和得到改善的。這就是說，仍然需要更安全、有更好選擇性的，能改善這種功能的藥物。正因?yàn)槿绱?，本發(fā)明的目的是提供某些用來治療需要改善體內(nèi)5-羥色胺功能的癥狀的6-雜環(huán)基取代的六氫苯并[cd]吲哚類。
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物
其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙基甲基、芳基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6;
R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基或C3-C4鏈烯基;
R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護(hù)基;
n為1-4;
R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6各自為氫、C1-C4烷基或C5-C8環(huán)烷基，條件是當(dāng)R5或R6中有一個(gè)是環(huán)烷基時(shí)，另一個(gè)是氫;
HET是芳族五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)，所說的雜環(huán)具有相同或者不同的1至3個(gè)雜原子，它們選自硫、氧和氮，條件是六節(jié)雜環(huán)中僅含有碳和氮，以及五節(jié)環(huán)中可含有不多于一個(gè)硫或一個(gè)氧，而且不能同時(shí)含氧或硫。
本發(fā)明還提供了含有與藥學(xué)可接受賦形劑相結(jié)合的式Ⅰ化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是通過施用式Ⅰ化合物對5HT1A受體產(chǎn)生生物反應(yīng)的方法。另一實(shí)施方案是通過施用式Ⅰ化合物治療哺乳動物需要調(diào)節(jié)5-羥色胺功能的各種癥狀。
本發(fā)明最后一個(gè)實(shí)施方案是提供一種適于制備式Ⅰ化合物的方法。
這里所用的術(shù)語“烷基”表示具有給定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。例如，“C1-C4烷基”是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。“C1-C8烷基”包括上述所列C1-C4烷基，以及正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等。
術(shù)語“C1-C4鏈烯基”是指烯屬不飽和烴基，如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。
術(shù)語“芳基”指具有6至10個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)結(jié)構(gòu)，這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)的實(shí)例是苯基、萘基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指在環(huán)上具有給定碳原子數(shù)的脂族碳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”是指環(huán)丙烷，環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷。
術(shù)語“芳基(C1-C4烷基)”是指芳基結(jié)構(gòu)連接于C1-C4烷基。這些基團(tuán)的實(shí)例是芐基、苯乙基、α-甲基芐基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、4-苯基丁基等。與此類似，術(shù)語“芳基(C1-C3)烷基”是指芳香族碳環(huán)結(jié)構(gòu)連接于C1-C3烷基。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)可有一個(gè)或二個(gè)取代基部分。典型的芳基和/或烷基取代基是C1-C3烷氧基、鹵代、羥基、C1-C3硫代烷基、硝基等等。而且，芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)還可以被C1-C3烷基或三氟甲基取代。
前述的術(shù)語“C1-C3烷基”是指任一甲基、乙基、正丙基和異丙基;術(shù)語“C1-C3烷氧基”是指任一甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基;術(shù)語“鹵代”指任一氟代、氯代、溴代和碘代;以及術(shù)語“C1-C3硫代烷基”是指任一甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基。
取代的C1-C8烷基的例子是甲氧基甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羥基戊基、甲硫基甲基等。
取代芳基的例子是對溴苯基、間碘苯基、對甲苯基、鄰羥基苯基、β-(4-羥基)萘基、對甲硫基苯基、間三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、α-(5-氯)萘基等。
取代芳基(C1-C4烷基)的例子是對氯芐基、鄰甲氧基芐基、間甲硫基-α-甲基-芐基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、鄰碘代芐基、對甲基芐基等。
這里所用術(shù)語“氨基保護(hù)基”和合成有機(jī)化學(xué)中常用的一樣，是指使氨基不參與分子上的某些其它官能團(tuán)所進(jìn)行的反應(yīng)，但在需要時(shí)又能從氨基上去除的基團(tuán)。T.W.Greene在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981的第七章，J.W.Barton在Protective groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，New York，1973，的第二章中討論到這些基團(tuán)，這些全都在本文中結(jié)合作為參考。這些基團(tuán)的實(shí)例包括芐基和取代芐基，如3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基，以及三苯基甲基;式-COOR的基團(tuán)，其中R包括下述基團(tuán)如甲基、乙基、丙基、異丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基和2，4-二氯芐基;酰基和取代?；缂柞；⒁阴；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙?；?、苯甲酰基和對甲氧基苯甲?；?以及其它基團(tuán)，例如甲磺?；?、對甲苯磺?；?、對溴苯磺?；ο趸揭一蛯妆交酋；被驶?。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是芐基(-CH2C6H5)、酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基、鹵代甲基或2-鹵代-(C2-C4烷氧基)。
術(shù)語“芳族五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)”是指含有可以是氮、氧或硫的一至三個(gè)雜原子的環(huán)。五節(jié)雜環(huán)可以含有碳原子和氮原子，以及最多有一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子，但不能各有一個(gè)。在不含有氧或硫的五節(jié)環(huán)中，有一個(gè)氮可被氫、C1-C3烷基、苯基或者C1-C3烷基苯基基團(tuán)取代。六節(jié)雜環(huán)只能含碳和氮原子。在五節(jié)或六節(jié)環(huán)上可以有一個(gè)或二個(gè)碳原子獨(dú)立地被C1-C3烷基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、NH2、CN或苯基取代。雜環(huán)上相鄰的碳原子可由-CH＝CH-CH＝CH-橋連接形成雜環(huán)的苯并稠合環(huán)。
芳族五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)可以是取代的或是未取代的，包括呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑和三唑。該雜環(huán)可以雜環(huán)上的任一碳原子與苯環(huán)相連接，如2-或3-呋喃。
這里所用下面的術(shù)語是指下面所指的結(jié)構(gòu)并包括所有的異構(gòu)體
而所有的本發(fā)明化合物是用于本文所述之目的，對此應(yīng)用來說某些本發(fā)明化合物更為優(yōu)選。優(yōu)選的R1和R2是二者均為C1-C4烷基，特別是正丙基，R3是氫，以及HET是下述異噁唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩或噁二唑中的一個(gè)。本發(fā)明其它的優(yōu)選部分見下文。
本發(fā)明的化合物至少有兩個(gè)手性中心，因此每一化合物至少有四種立體異構(gòu)體，手性中心位于式1的2a位和4位。如果取代基含有手性中心，則還會有另外的立體異構(gòu)體。式1的外消旋混合物以及基本是純的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“基本是純的”是指與其它可能的立體異構(gòu)體相比，所需立體異構(gòu)體至少要達(dá)到約90摩爾百分?jǐn)?shù)，更優(yōu)選的至少是約95摩爾百分?jǐn)?shù)，最優(yōu)選的至少達(dá)到98摩爾百分?jǐn)?shù)。特別優(yōu)選的式1的立體異構(gòu)體是其中2a位手性中心的構(gòu)型是S，4位手性中心的構(gòu)型是R，即2as，4R的化合物。
這里使用的術(shù)語“R”和“S”和有機(jī)化學(xué)中常用的一樣，用來表示手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語“R”是指“右”，就是沿著指向優(yōu)先順序最低基團(tuán)的鍵看去，按基團(tuán)優(yōu)先順序(由最高到次最低)為時(shí)鐘方向關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語“S”或是“左”，是指沿著指向優(yōu)先順序最低基團(tuán)的鍵看去，按基團(tuán)優(yōu)先順序(由最高到次最低)為反時(shí)鐘方向關(guān)系的手性中心構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先順序以原子序數(shù)為基礎(chǔ)(最高同位素優(yōu)先)。在下列書中列出了部分優(yōu)先順序并討論了立體化學(xué)The Vocabulary of Organic Chemistry，Orchin等，John Wiley & Sons Inc.出版，P126，本發(fā)明結(jié)合參考了這些內(nèi)容。
如上所述，本發(fā)明包括了式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是胺，其性質(zhì)是堿性的，與某些無機(jī)和有機(jī)酸的相應(yīng)反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其它酸，以及由下面的無毒有機(jī)酸衍生得到的鹽;脂族一元和二元羧酸、氨基酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、羥基鏈烷雙酸、芳族羧酸、脂族和芳族磺酸。這些藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、蘋果酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和甲磺酸鹽。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R3是氫、R1和R2二者或是正丙基或是甲基，以及HET是3-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、5-異噻唑基、2-咪唑基或4-咪唑基的化合物。這些化合物包括可能的立體異構(gòu)體的外消旋混合物，以及在2a位和4位上具有不同構(gòu)型，即2aR、4R或2aR，4S或2aS，4R或2aS，4S的，基本是純的立體異構(gòu)體。
如流程1所述，本發(fā)明化合物可由結(jié)構(gòu)式2表示的4-氨基-6-金屬取代的六氫苯并[cd]吲哚和由結(jié)構(gòu)式4表示的雜環(huán)化合物反應(yīng)制備。結(jié)構(gòu)式2中，M表示金屬部分，例如鋰、鎂、鋅、錫、汞、亞硼酸(boronic acid)(-BO2H2)等，而Z表示氨基保護(hù)基。當(dāng)金屬部分是多價(jià)時(shí)，常與其它部分結(jié)合，例如鎂與鹵結(jié)合(格式試劑)和錫與烷基結(jié)合(三烷基錫)。結(jié)構(gòu)式4表示的雜環(huán)帶有離去基團(tuán)“L”，例如氯，溴或三氟甲磺酰氧基，它們可被金屬取代的吲哚替代。該雜環(huán)可如上文所述被取代。
金屬取代的二氫吲哚2和雜環(huán)4的反應(yīng)在鈀或鎳催化劑，如Pd[P(C6H5)3]4、PdCl2、Pd[P(C6H5)3]2Cl2、Ni(acac)2、NiCl2[P(C6H5)3]2等的存在下完成，其中“acac”表示乙?；猁}，“C6H5”表示苯基。有機(jī)金屬試劑2可用本領(lǐng)域此類制備中常用的方法制備，例如鋰或鎂試劑可在諸如乙醚或四氫呋喃的溶劑中使適當(dāng)?shù)?-氯，6-溴或6-碘取代的六氫苯并吲哚與有機(jī)鋰試劑或金屬鎂接觸而制得。其它有機(jī)金屬衍生物，如鋅、錫、汞或亞硼酸(-BO2H2)也可使用。鋅、錫和汞試劑可由鋰代(Lithiated)苯并吲哚與鋅、錫或汞的衍生物如氯化鋅、氯化三烷基錫或氯化汞反應(yīng)制得。亞硼酸衍生物可由鋰試劑與三甲基硼酸酯反應(yīng)，接著將所得硼酸酯水解而制得。將乙酸汞與六氫苯并吲哚直接接觸可得汞化的衍生物。
六氫苯并吲哚的1-氮最好用如三苯甲基(trityl)、芐基或苯甲酰基基團(tuán)保護(hù)起來，這些保護(hù)基團(tuán)在結(jié)構(gòu)式2中用Z表示，在偶聯(lián)反應(yīng)完成以后，可以將保護(hù)基團(tuán)去除，給出1-氫苯并吲哚化合物。
制備本發(fā)明化合物的另一種方法是使由雜環(huán)化合物制得的有機(jī)金屬試劑與6-溴或6-碘-4-氨基苯并吲哚接觸。反應(yīng)在有如流程1中的反應(yīng)所用的催化劑存在下完成。雜環(huán)的有機(jī)金屬衍生物中的金屬可以是鋰、鎂(格式試劑)、鋅、錫、汞或亞硼酸(-BO2H2)。這些有機(jī)金屬化合物可用如上文關(guān)于苯并吲哚的敘述用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。另外鋰代雜環(huán)可用強(qiáng)堿，如烷基鋰或二烷基酰胺鋰處理該雜環(huán)制得。
除非另有說明，在下面的制備方法中Ra和Ra′可各自是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基;Rb可以是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基;Rc可以是氫或C1-C3烷基;Rd可以是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-3烷基苯基)、鹵素、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)、OCO(C1-C3烷基苯基)等等。
在另一制備方法中，在6-位上有一五節(jié)雜環(huán)的本發(fā)明化合物可以由結(jié)構(gòu)式8表示的一類化合物(其中R1和R2如上文定義，B是氨基保護(hù)基或氫)
與+T＝U-V-類的1，3-偶極化合物進(jìn)行環(huán)加成制得，其中T，U和V選自下面所列出的(a)至(i)。
T U V(a) CRaN CHRa(b) CRaN NRb(c) CRaN O(d) N N O(e) CRaCRa′ NRb(f) CRaCRa′ O(g) N CRa′ CHRa(h) N CRa′ NRb
(j) N CRa′ O此表中Ra和Ra′不是OH或NH2，N表示氮、O表示氧。該環(huán)加成作用給出了結(jié)構(gòu)式10的產(chǎn)物，其中R1和R2如上文定義，B是氨基保護(hù)基或氫。
結(jié)構(gòu)式8和10的1-氮可用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，優(yōu)選(C2H5)2NC(O)-、三異丙基甲硅烷基、苯甲?；虮交酋；?。
另外，結(jié)構(gòu)式8的6-炔基取代吲哚也可與+T-U＝V-類的偶極化合物反應(yīng)，其中T，U和V選自下列的(j)和(k)T U V(j) CHRaN N(k) NRbN N表中Ra不是OH或NH2，以及N是氮。此反應(yīng)給出結(jié)構(gòu)式12的產(chǎn)物
其中R1、R2、Ra和B如上文定義。
某些本發(fā)明化合物的另一些制備方法在下面流程2至18給出。在這些反應(yīng)流程中所用的“Ar”是指1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，在6-位上帶有給定的取代基。在這些流程圖中，“Me”是甲基，“Et”是乙基，“NBS”表示n-溴代琥珀酰亞胺，Ra、Rb、Rc和Rd如上文定義，“MsCl”表示甲磺酰氯、“△”表示加熱，“φ”和“ph”都表示苯基，“DMF”表示二甲基甲酰胺、“DMS”表示二甲基硫化物，“TMS”表示三甲基甲硅烷基，“[O]”表示氧化劑，Lawesson試劑是對甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚體，“Ac”表示乙?；?，“NCS”表示N-氯代琥珀酰亞胺，“DCC”表示二環(huán)己基碳二亞胺，“Im”表示1-咪唑基，以及“[H]”表示還原劑。如上文所指出，苯并[cd]吲哚的1-氮通常用氨基保護(hù)基，優(yōu)選用三異丙基甲硅烷基保護(hù)。
流程3
＊當(dāng)Rd為OH時(shí)，優(yōu)選將ArCORd作用物先與DCC或二咪唑基羰基接觸以進(jìn)行活化。
流程4
流程5
流程6
例如DCC或Im2CO
流程7
當(dāng)Rd為OH時(shí)，優(yōu)選使用如DCC或IM2CO的偶聯(lián)劑。
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程16
流程17
流程18
流程19表明反應(yīng)流程1起始物質(zhì)的制備。
流程19
在流程19中，式16環(huán)氧化物是本技術(shù)領(lǐng)域已知的，或可使用一般的試劑和技術(shù)由現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物制備。例如，F(xiàn)laugh等，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols等，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);和Leanna等，Tet.Lett.，30，No.30.3935(1989)指出制備結(jié)構(gòu)式16各種具體化合物的方法。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道結(jié)構(gòu)式16存在四種立體異構(gòu)體
結(jié)構(gòu)式16a和16b在此總稱為外向異構(gòu)體;同樣地，結(jié)構(gòu)式16c和16d稱為內(nèi)向異構(gòu)體。Leanna等在上文中指出所需基本外向或基本內(nèi)向的結(jié)構(gòu)式16環(huán)氧化物的制備。優(yōu)選的起始原料是Z為苯甲?；?，X為氫的結(jié)構(gòu)式16化合物;最優(yōu)選的起始原料為基本是其外向異構(gòu)體的混合物。
結(jié)構(gòu)式18的氨基醇由結(jié)構(gòu)式16環(huán)氧化物與式R10NH2胺反應(yīng)生成。這種胺很容易得到。環(huán)氧環(huán)開環(huán)基本配向性地于5位氨基和4位羥基進(jìn)行。在結(jié)構(gòu)式18a-d立體異構(gòu)體分別由結(jié)構(gòu)式16a-d立體異構(gòu)體
結(jié)構(gòu)式18氨基醇的立體有擇合成，從而使全部流程19的后續(xù)中間體和產(chǎn)品可通過使用基本純的式R10NH2胺的對映體實(shí)現(xiàn)，其中R10含至少一個(gè)手性中心。然后，所得氨基醇非對映體可用許多本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法分離，例如，色譜法或結(jié)晶。對于重結(jié)晶合適的溶劑包括如二乙醚，正丁醇和己烷與乙酸乙酯的混合物。達(dá)到立體有擇合成的另一方法在流程19中描述并包括將全部結(jié)構(gòu)式18的非對映體轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式20非對映體，接著分離所說結(jié)構(gòu)式20非對映體;另一方法將在下面討論。如果不要求立體有擇合成，那么結(jié)構(gòu)式18氨基醇立體異構(gòu)體不需分離，R10NH2胺也不必是旋光活性的。
制備結(jié)構(gòu)式18的最優(yōu)選化合物1-苯甲?；?4-羥基-5-(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的特別有效的立體有擇方法包括在溶劑正丁醇中使相應(yīng)結(jié)構(gòu)式16環(huán)氧化合物的基本外向異構(gòu)體混合物，或相應(yīng)結(jié)構(gòu)式16環(huán)氧化合物的基本內(nèi)向異構(gòu)體混合物與基本純的1-苯乙胺對映體反應(yīng)，接著選擇結(jié)晶氨基醇兩種異構(gòu)體的一種。反應(yīng)溫度可以是從約50℃至約150℃，優(yōu)選約80℃至約100℃。
此反應(yīng)完成后，例如用薄層色譜或液相色譜測定，所期望的氨基醇在約-20℃至約40℃結(jié)晶，優(yōu)選的結(jié)晶溫度約0℃至約15℃。因而，此方法的價(jià)值歸因于反應(yīng)和分離立體異構(gòu)體于一步有效地完成。通過選擇合適的環(huán)氧化物異構(gòu)體，內(nèi)向或外向，和1-苯乙胺對映體，R或S，可以確定結(jié)構(gòu)式18化合物的哪一種立體異構(gòu)體從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
從如式18的氨基醇生成如結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶的許多方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。使用偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦(O.Mitsunobu，Synthesis，1981年1月，第1頁)和使用溴和三苯基膦(J.P.Freemer和P.J.Mondron，Synthesis，1974年12月，894頁)就是兩個(gè)實(shí)例。
上述方法的另一特別有效方法包括用叔胺在隋性溶劑中處理結(jié)構(gòu)18化合物，接著加入甲基磺酰氯。結(jié)構(gòu)式20，20a-d的氮丙啶的下述立體異構(gòu)體分別由結(jié)構(gòu)式18a-d立體異構(gòu)體產(chǎn)生，同時(shí)保留取代基Z，R10或X中的任何手性中心的構(gòu)型
合適的叔胺是式(R11)3N叔胺，這里R11基團(tuán)獨(dú)立地是C1-4烷基。合適的溶劑是氯代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，和二氯乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯;醚如四氫呋喃、二乙醚，和甲基叔丁基醚。反應(yīng)可以于溫度從約-35℃至約45℃進(jìn)行。在最佳實(shí)施方案中，氨基醇用三乙胺在二氯甲烷中于約-20至約0℃處理，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s15℃至約35℃以完成此反應(yīng)。如果需要，可將此產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶在水液處理后從合適的溶劑如乙腈或異丙醇中結(jié)晶。結(jié)果，在基本單一的立體構(gòu)型中Z含有至少一個(gè)手性中心，結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶以立體異構(gòu)體混合物形式制得，所說立體異構(gòu)體可用例如色譜法和結(jié)晶的方法分離，從而保證了結(jié)構(gòu)式20氮丙啶和隨后產(chǎn)物的立體有擇合成。
可以打開氮丙啶環(huán)以形成結(jié)構(gòu)式22的中間體仲胺。打開氮丙啶環(huán)的許多方法通常是已知的。然而，關(guān)鍵的是用于氮丙啶開環(huán)以形成結(jié)構(gòu)式22仲胺的方法是基本配向性的;氮丙啶必需開環(huán)以形成基本4-氮基化合物而不是5-氨基化合物。一種這樣的方法是催化氫解法，由Y.Sugi和S.Mitsui在Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp.1489-1496中提出。合適的催化劑是常用的氫化和氫解催化劑，例如貴金屬催化劑，優(yōu)選的催化劑是鈀。合適的溶劑包括烴如己烷和庚烷;芳烴如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯和叔丁基苯;醇如甲醇、乙醇和異丙醇;溶劑混合物如與上述醇混合的乙酸。制備Z是苯甲?；?、X是氫、R10是1-苯乙基的結(jié)構(gòu)式22化合物的優(yōu)選溶劑是甲醇和磷酸或乙酸的混合物。氫源可是于約1個(gè)大氣壓或更高壓力提供的元素氫氣氛，或者氫源可是化合物，此化合物在催化轉(zhuǎn)化氫解反應(yīng)中適合作氫供體，如甲酸、肼或環(huán)己烯。優(yōu)選的氫源是于約1至約10個(gè)大氣壓下供應(yīng)的氫氣。反應(yīng)溫度可以是從約-20℃至約80℃;Z是苯甲?；?，X是氫和R10是1-苯乙基的氮丙啶氫解的優(yōu)選溫度是約-20℃至約0℃。
將結(jié)構(gòu)式20化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式22化合物的過程不干擾結(jié)構(gòu)式22的2a或4位上的手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型或存在于任何取代基中的手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型。
如果需要，用一般的方法，如結(jié)晶，可將結(jié)構(gòu)式22化合物分離。用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的若干方法可將結(jié)構(gòu)式22仲胺轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式24伯胺，或者用另一種方法把仲胺本身分離出來。
然而，將結(jié)構(gòu)式22的仲胺轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式24的伯胺的優(yōu)選方法無需分離仲胺，而是通過簡單的不間斷的繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式22的化合物的氫解反應(yīng)。因而，優(yōu)選的溶劑和催化劑與制備結(jié)構(gòu)式22仲胺的那些相同。較之結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶的氫解，可能期望結(jié)構(gòu)式22仲胺的氫解在不同溫度或不同壓力下或不同溫度和壓力下實(shí)施。對于其中Z是苯甲?；?，X是氫和R10是1-苯乙基的結(jié)構(gòu)式22優(yōu)選化合物的氫解，優(yōu)選的溫度和壓力是約50℃至約60℃和約1至約20個(gè)大氣壓。在此條件下，結(jié)構(gòu)式22化合物氫解為結(jié)構(gòu)式24化合物的過程不干擾4位上手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型。
通過一般的方法，如結(jié)晶可完成結(jié)構(gòu)式24化合物的分離。如果需要，結(jié)構(gòu)式24化合物例如可通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
當(dāng)然，正如本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員應(yīng)理解的，對本發(fā)明某些具體方案流程10的變化將是可期望的或必需的。例如，不希望其中X是鹵素的化合物經(jīng)受流程19的催化氫解步驟，因?yàn)椴黄谕柠u素取代可與期望的碳氮鍵氫解競爭。一種另外的辦法是把氯化推遲至氫解之后。再一個(gè)辦法是使用緩和的還原方法，它使鹵素留在原位。在鹵素作為離去基團(tuán)的情況下使用的另外第三個(gè)辦法是在氫解步驟前完成期望的鹵素取代。
使用一般的試劑和本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，可由結(jié)構(gòu)式24的化合物制備式Ⅰ化合物，它們或者是以立體異構(gòu)體混合物，或者是以基本純的對映體存在。本發(fā)明化合物的優(yōu)選中間體是6-溴衍生物。Z優(yōu)選是氨基保護(hù)基如苯甲?；?。在6位引入溴取代基的優(yōu)選的方法是通過與冰乙酸中的溴反應(yīng)，用醋酸鈉緩沖。如果需要，使用由前文Greene，和Barton所闡述的方法可將氨基保護(hù)基加到4-氨基取代基上。如果需要，使用一般的方法如合適鹵化物的氨解作用可將烷基加到4-氨基取代基上(此氨解作用由Morrison和Boyd，Chapter 22，Organic Chemistry，第三版，Allyn和Bacon，Boston，1973論述)，以提供其中R1和R2如上定義的結(jié)構(gòu)式26化合物。如果需要，使用已知的方法可將苯甲?；鶑?位除掉并任意用其它氨基保護(hù)基替代。在生成結(jié)構(gòu)式2的金屬取代步驟之前，優(yōu)選用三苯甲基取代Z表示的苯甲酰基。根據(jù)需要，引入氨基保護(hù)基和烷基可在溴化之前或溴化之后。
用于制備本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)4-氨基-6-溴六氫苯并[cd]吲哚可以容易地使用，例如反應(yīng)流程2所述的其它方法制備，這些方法在Flaugh的US4，576，959中公開，在此全文引作參考文獻(xiàn)。
使用4，5-環(huán)氧化物的流程19的方法提供了一種制備本發(fā)明化合物旋光活性異構(gòu)體的方便途徑。也可用拆分外消旋混合物的方法分離這些異構(gòu)體。在拆解試劑存在下，通過色譜法或重復(fù)結(jié)晶可進(jìn)行拆分。特別有用的拆解試劑是d和l-酒石酸，d和l-二(甲苯酰)酒石酸等。
流程2-18中所述的制備方法提供其中雜芳環(huán)被取代或未取代的化合物。下面提供的一般反應(yīng)給出了在雜芳環(huán)上結(jié)合，互換，除去取代基的方法。完成這些轉(zhuǎn)化的輔助方法由Richard C.Larock在Comprehensive Organic Transformation，VCH publishers，Inc.New York(1989)中提出，在此將它列為參考文獻(xiàn)?！癏ET”指連結(jié)在六氫苯并[cd]吲哚C-6位上的雜芳環(huán)。
1、鹵素取代基(X)HET-OH→HET-X POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，或P(OR)3·X2HET-NH2→HET-X 1.HONO;2.CuX，或KI或HBF4，△
2、O(C1-C3烷基)，即[OR]HET-X→HET-OR RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△HET-OH→HET-OR 堿，RX;或CH2N23、羥基取代基HET→NH2→HET-OH 1.HONO;2.H3O+，△HET-OMe→HET-OH 48%HBr，△;或BBr34、氰基取代基HET-NH2→HET-CN 1、HONO;2、CuCNHET-X→HET-CN CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△;或CN-，△5、S(C1-C3烷基)，即[SR]HET-NH2→HET-SR 1、HONO;2、RSH，堿HET-X→HET-SR RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△6、氨基取代基HET-NO2→HET-NH2H2，催化劑(即Pt或Pd)7、氫取代基HET-X→HET-H H2，催化劑;或R3SnH，2，2′-偶氮二(2-甲基)丙氰，△HET-OH→HET-H 1.5-氯-1-苯基四唑2.H2，催化劑HET-NH2→HET-H 1.HONO，2.H3PO2HET-CH2Ph→HET-H H2，催化劑(即Pd)(如果芐基與雜環(huán)中的氮相連時(shí)適用)HET-SR→HET-H 阮內(nèi)Ni6-?；?取代的-六氫苯并[cd]吲哚在制備本發(fā)明的某些化合物，特別是6-異噁唑-吲哚和6-吡唑-吲哚時(shí)是優(yōu)選的中間體。用結(jié)構(gòu)式30的6-碘-取代吲哚按流程20描述的幾種路線可以制得6-?；〈倪胚?，其中R1、R2和Z如上所述。
如流程20中所述的優(yōu)選制備方法中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使腈32與金屬有機(jī)試劑如格利雅試劑接觸提供6-?；苌?4。對此反應(yīng)Z優(yōu)選是苯甲?；蛉郊谆Ａ硗?，可以制備結(jié)構(gòu)式36的6-炔中間體并隨后水解以提供?；苌?8。此方法提供了與羰基相鄰的亞甲基基團(tuán)。雖然未保護(hù)的1-氮，即Z是氫是優(yōu)選的，在此方法中，Z可以是氨基保護(hù)基如苯甲?；＝Y(jié)構(gòu)式30化合物可與鈀催化劑Pd(pph3)4[其中ph是苯基]和炔基錫化合物R12-C≡C-Sn(CH3)3接觸，其中R12是C1-C7烷基，取代的C1-C7烷基，芳基(C1-C3烷基)，取代的芳基(C1-C3烷基)，或C3-C7環(huán)烷基。此反應(yīng)通常在溶劑如甲苯中，于升高的溫度如約100℃下進(jìn)行。通常使用過量的炔基錫，同時(shí)使用約0.25當(dāng)量的鈀化合物(以化合物30為基礎(chǔ)計(jì)算)。然后在水中使6-炔36與HgSO4接觸給出酮38。
在流程21中所述的另一制備方法中，6-碘衍生物30可直接用于制備某些6-?；衔?。在芳基鹵化物文獻(xiàn)中所述的在鈀催化劑Pd(PPh3)4[這里Ph是苯基]存在下，通過使6-碘化合物與三烷基錫烷基配合物和一氧化碳接觸完成此反應(yīng)。[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39P.3327(1974);和A.Schoenberg，I.Bartoletti，和R.F.Heck，J.Org，Chem.，39，P.3318(1974)]。雖然保護(hù)基Z如二乙基氨基甲酰基能用于此方法，然而當(dāng)Z是氫或能除去的保護(hù)基時(shí)也能實(shí)施此方法以提供如上定義的R1，R2和R12的結(jié)構(gòu)式40化合物。
流程21
下述實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備。這些實(shí)施例僅僅為了說明，而決不能將這些實(shí)施例視為對本發(fā)明范圍的限制。
在這些實(shí)施例中使用的術(shù)語和縮略語有它通常的意義，除非另有指示，例如，“℃”指攝氏度;“N”指當(dāng)量或當(dāng)量濃度;“mmol”指毫摩爾;“g”指克;“ml”指毫升;“M”指摩爾;“min”指分;“hr”指小時(shí);“NMR”指核磁共振;“IR”指紅外光譜;“U.V”紫外光譜;“MS”指質(zhì)譜。
實(shí)施例1A、(±)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備于氮?dú)夥障孪?±)-1-苯甲?；?6-溴-4-(二正丙基氨基)六氫苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入3.4g(37.5mmol)CuCN和7.1g(37.5mmol)CuI。然后將反應(yīng)混合物于140℃攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾在冰中，用水稀釋，加入CH2Cl2并攪拌30分鐘。將混合物通過硅藻土填充物過濾并將濾液用CH2Cl2萃取兩次。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)溶液兩次。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，然后蒸發(fā)得到4g固體。將此粗產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用1∶19MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到3g(62%)產(chǎn)品。
mp＝122-124℃B、(一)(2aR，4s)-1-苯甲?；?6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備向(一)6-溴化合物(30.0g;0.068mol)的500mlDMF溶液中加入CuCN(18.3g;0.2mol)和CuI(38.0g;0.2mol)。然后將反應(yīng)混合物于140℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入4l水中。收集沉淀物(ppt)，用水洗滌數(shù)次。將沉淀物懸浮于2l(dil)NH4OH中并用乙酸乙酯制漿。全部混合物通過硅藻土填充物過濾。分離乙酸乙酯溶液并用鹽水洗滌。將乙酸乙酯溶液進(jìn)行干燥(MgSO4)并濃縮至干，得到21.3g(一)-6-腈。
C、實(shí)施例1B的(+)(2aS，4R)-6-氰基對應(yīng)體的制備用如上述實(shí)施例1B中的相似方法，使(+)-6-溴化合物(17.1g，0.039mol)與CuCN(10.75g，0.12mol)和CuI(22.8g;0.12mol)的300mlDMF溶液作用，得到11.6g(+)-6-氰基化合物。
實(shí)施例2(±)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備于氮?dú)夥障孪蚶渲?78℃的攪拌著的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲?；?6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的200mlTHF溶液中加入16ml(0.025mol)1.6摩爾正丁基鋰的己烷溶液。于-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂?20℃。向反應(yīng)混合物中加入100ml1NHCl。將混合物用乙醚萃取一次。將酸溶液用加入冷5NNaOH的方法堿化。將堿性混合物用CH2Cl2萃取兩次。用飽和NaCl溶液將合并的有機(jī)溶液進(jìn)行洗滌。在MgSO4上干燥CH2Cl2溶液并蒸發(fā)，以得到4g油。在硅膠上將此油進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到3g(85%)油狀產(chǎn)品，此產(chǎn)品于靜置時(shí)固化。
實(shí)施例3(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備于室溫下，向(+)(2aS，4R)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)的400ml二氯甲烷的溶液中滴加入三苯基甲基氯(12.6g，0.045mol)的100ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和冷1NHCl萃取。用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮至干得到殘留物。將殘留物用溫?zé)峒和橹茲{，冷卻并過濾除去不溶物。濃縮濾液成油。將此油進(jìn)行色譜分離(硅膠，含20%乙酸乙酯的己烷)得到20.6g(+)-三苯甲基腈。
實(shí)施例4(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備用25ml2.0M在乙醚中的甲基溴化鎂處理2.4g(4.6mmol)(+)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的100mlTHF溶液，將反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過量的格利雅試劑用加入飽和NH4Cl溶液分解。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)溶液蒸發(fā)成油。將油溶于25ml5NHCl中并于室溫下將溶液攪拌30分鐘。用外加的過量濃NH4OH熔液堿化酸性溶液。用乙酸乙酯萃取堿性混合物兩次。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)溶液一次并將其在MgSO4上干燥。將乙酸乙酯溶液蒸發(fā)，產(chǎn)出1.4g油。在硅膠上將此油進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到1.2g(87%)產(chǎn)品。從己烷中重結(jié)晶產(chǎn)出840mg(+)酮產(chǎn)品。
mp＝121-122℃實(shí)施例5(±)-6-乙?；?4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備用5ml 2.0M甲基溴化鎂乙醚溶液處理0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的75ml苯溶液，將反應(yīng)混合物回流兩天。冷卻反應(yīng)混合物，用外加的飽和的NH4Cl溶液分解過量的格利雅試劑。分離苯層，用飽和NaCl溶液洗滌一次。將有機(jī)溶液蒸發(fā)成油。將此油溶于25ml5NHCl中并將此溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。用外加的過量濃NH4OH溶液堿化此酸性溶液。用CH2Cl2萃取堿性混合物兩次。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)溶液一次并用MgSO4干燥。蒸發(fā)CH2Cl2溶液，產(chǎn)出0.5g油。將此油在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0.4g(75%)油狀產(chǎn)物，此油狀產(chǎn)物于靜置時(shí)固化。
mp＝76-77℃實(shí)施例6(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備將(+)-1-三苯甲基-6-乙?；?4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3ml三(二甲氨基)甲烷的50ml甲苯溶液回流5小時(shí)。將反應(yīng)物在真空中濃縮并將殘留物溶于100mlCH3OH中。向CH3OH溶液中加入2ml85%的肼并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml1NHCl并再攪拌1小時(shí)。真空濃縮此溶液以除去CH3OH并用乙酸乙酯萃取此酸性溶液。分離此酸性溶液并用外加的過量濃NH4OH堿化。用乙酸乙酯萃取堿性混合物。用鹽水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到900mg油。將粗產(chǎn)品通過硅膠進(jìn)行色譜分離(快速柱，乙酸乙酯)，產(chǎn)出700mg吡唑化合物。將此油溶于50mlCH3OH中并將2當(dāng)量0.1NHCl加入此溶液。將此溶液真空濃縮，殘留物從乙醇/乙醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量-400mgmp＝260dMS m/e324(FD)元素分析C20H28N4·2HCl理論值C，60.45;H，7.61;N，14.1;
實(shí)測值C，60.21;H，7.60;N，14.26。
實(shí)施例7
(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備在氮?dú)夥障孪?±)-6-乙?；?4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的90mlCH2Cl2溶液中滴加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。用水和1NHCl萃取CH2Cl2溶液。用飽和NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液。干燥(MgSO4)CH2Cl2溶液并真空濃縮，得到3.3g1-氨基甲酰基二氫吲哚。
于回流下將此1-氨基甲酰基二氫吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(5ml)的70ml甲苯溶液攪拌16小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物至干。將殘留物溶于50ml乙酸中并加入鹽酸羥胺(2.5g，36mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮至干。將殘留物懸浮于水中，將過量濃NH4OH加入此混合物。用CH2Cl2萃取堿性混合物。用鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得3.1g油。將粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，含20%己烷的乙酸乙酯)，產(chǎn)出2.0g(±)-1-氨基甲?；?6-異噁唑基二氫吲哚。
將此異噁唑氨基甲酸酯溶于20ml乙酸中并立刻加入鋅粉1g，于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。經(jīng)過硅藻土填充物過濾此反應(yīng)混合物并在真空下將濾液濃縮至干。將殘留物懸浮于飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。用鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)并濃縮成油。將粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)得到500mg異噁唑二氫吲哚。將此產(chǎn)品溶于50mlCH3OH中并加入2當(dāng)量0.1NHCl。將此溶液濃縮至干，并將殘留物從乙醇/乙醚中結(jié)晶，得到85mg異噁唑取代的產(chǎn)物，為二鹽酸化物。
mp＝226℃ dMS m/e 325(FD)元素分析C20H27N3O·2HCl理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)測值C，58.83;H，7.18;N，10.01。
實(shí)施例8(+)(2aS，4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備將(+)-1-三苯甲基-6-乙?；?4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g鹽酸羥胺，20ml吡啶和30ml乙醇的溶液回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮至干并將殘留物溶于5NHCl中。用乙酸乙酯萃取酸性混合物。用過量NH4OH溶液堿化酸性溶液并用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到1.5g粗產(chǎn)品，將其進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到1.2g肟。
mp＝129-130℃于氮?dú)夥障?，向冷?5℃的肟(1.2g.3.8mmol)的100mlTHF溶液中于攪拌下滴加7.5ml正丁基鋰(1.6M在己烷中)。攪拌反應(yīng)混合物并繼續(xù)冷卻1小時(shí)。立即向反應(yīng)混合物中加入2ml(26mmol)DMF，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入50ml1NH2SO4中，并將酸性溶液在蒸汽浴上加溫1小時(shí)。冷卻酸性溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用過量的5NNaOH堿化。用乙酸乙酯萃取堿性混合物，用鹽水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到1g油。將油進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到500mg油狀產(chǎn)物。將油溶于50mlCH3OH中并加入2當(dāng)量0.1NHCl。將此溶液真空濃縮至干并將殘余物從乙醇/乙醚中結(jié)晶。通過結(jié)晶得到300mg6-異噁唑基二鹽酸化物產(chǎn)物。
mp＝215℃ dMS m/e 325(FD)實(shí)施例9(±)-1-苯甲?；?6-[4-(2-氨基噻唑基)]-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)的20mlCH2Cl2溶液中加入苯甲酰氯(112mg，0.8mmol)的20mlCH2Cl2溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。依次用水，飽和NaHCO3溶液，鹽水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空濃縮有機(jī)層至干，得到200mg1-苯甲?；苌?。
用HBr(氣)飽和N-苯甲?；衔?200mg，0.5mmol)的20ml乙酸溶液。向此溶液中滴加入溴(0.2ml)的5ml乙酸溶液。室溫下將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后真空濃縮至干。將殘余物溶于30ml乙醇中，然后加入500mg硫脲并將混合物回流16小時(shí)。將反應(yīng)物真空濃縮至干并將殘余物溶入水中。用外加的過量濃NH4OH堿化酸性溶液。用CH2Cl2萃取此堿性混合物。用鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干，得到200mg油。將此油進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到140mg命名為6-氨基噻唑基化合物。
MS m/e 460(FD)實(shí)施例10(+)(2aS，4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備向(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)的90mlCH2Cl2溶液中滴加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(1.3g，6mmol)的10mlCH2Cl2溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用水和1NHCl萃取。用飽和NaHCO3溶液，飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液，然后真空濃縮至干，得到2.5g1-氨基甲酰基二氫吲哚。
于回流下，將1-氨基甲酰基二氫吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)的100ml甲苯溶液攪拌16小時(shí)。16小時(shí)后，真空下將反應(yīng)混合物濃縮至干。將所得殘余物溶于50ml乙酸，并加入1.5g(22mmol)鹽酸羥胺溶液。將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空干燥至干。將所得殘余物懸浮于水中，并將過量濃NH4OH溶液加入以堿化混合物。然后用CH2Cl2萃取堿性化合物并用飽和鹽水溶液洗滌所得有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到2.1g油。將此油進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，EtOAc)，產(chǎn)出1.9g(+)(2aS，4R)-6-異噁唑二氫吲哚。將上述化合物溶于30ml乙酸中并立刻加入全部1.5g鋅粉。室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后通過硅藻土填充物過濾。然后將這樣得到的濾液真空濃縮至干。將所得殘留物懸浮于飽和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。接著用飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥并真空濃縮成油。將此油進(jìn)行色譜分離(快速柱，硅膠，EtOAc)，得到400mg異噁唑基二氫吲哚。將此化合物溶于50ml甲醇中并加入二當(dāng)量0.1NHCl。將所得溶液真空濃縮至干，然后將所得殘余物從乙醇/乙醚中結(jié)晶，得到170mg標(biāo)題化合物。
mp＝235℃dMS m/e 325(FD)[α]D+27·29°(MeOH)元素分析C20H27N3O·2HCl理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)測值C，60.53;H，7.54;N，10.26。
實(shí)施例11(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備基本按照上述實(shí)施例10所述的方法制備標(biāo)題化合物，使用2.5g(8.3mmol)(一)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(基本按照實(shí)施例4所述方法制備)和1.5g(22mmol)鹽酸羥胺溶液。這樣的反應(yīng)順序得到500mg標(biāo)題化合物。
m.p.235℃dMS m/e 325(FD)[α]D-29.18°(MeOH)元素分析C20H27N3O·2HCl理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)測值C，60.11;H，7.41;N，10.43。
實(shí)施例12(一)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將49mg(2.1mmol)鈉溶于35ml乙醇制備乙醇鈉溶液。將苯基羥基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧羰基-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)加入乙醇鹽溶液，將所得溶液加熱至回流并于此溫度下攪拌6.25小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。第二天早上再加入另外的乙醇鈉溶液(50mg鈉于10ml乙醇中)并將反應(yīng)混合物再回流攪拌過夜。第二天早上將水加入反應(yīng)混合物，然后再用乙酸乙酯萃取所得溶液。依次用水和飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮，得到2.33g棕色油。通過快速色譜[含2.5%異丙醇的氯仿(NH4OH)]將油純化，得到260mg淡黃色固體標(biāo)題化合物。從己烷中重結(jié)晶以純化此產(chǎn)物。
元素分析C25H30N4O理論值C，74.59;H，7.51;N，13.92;
實(shí)測值C，74.59;H，7.52;N，13.90。
實(shí)施例13(一)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將1.2g(2.46mmol)(+)(2aS，4R)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，968mg(2.71mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃和200mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)加入有螺紋的、含13ml無水四氫呋喃的密封管中。然后將所得混合物用氬氣除空氣15分鐘。除去空氣后，將封管用聚四氟乙烯帽密封并將其內(nèi)容物于回流溫度加熱24小時(shí)。24小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土填充物過濾，然后將所得濾液真空濃縮，得到粘稠的橙色油。將此油在硅膠上進(jìn)行快速色譜處理，用60%乙酸乙酯/己烷加上0.5%氫氧化胺作洗脫液，得到標(biāo)題化合物保護(hù)的類似物，產(chǎn)率61%。
將上述保護(hù)的類似物(635mg，1.4mmol)溶于10ml干燥四氫呋喃中，并將所得溶液冷至-78℃。一經(jīng)冷卻，通過注射器滴加1.5ml(2.39mmol)1.7M的正丁基鋰的己烷溶液。當(dāng)正丁基鋰的加入一結(jié)束，就將反應(yīng)混合物熱至室溫。用飽和NaHCO3溶液將反應(yīng)混合物驟冷，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮，得到粘稠的橙色油。將油在硅膠上進(jìn)行色譜分離(用20%乙酸乙酯/己烷加0.5%氫氧化銨洗脫)，得到161mg淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
MS m/e 324(FD)[α]D-45.63°(MeOH)元素分析C21H28N2O理論值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
實(shí)測值C，78.74;H，8.82;N，8.27。
實(shí)施例14
(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備用與上面所述實(shí)施例13基本相同的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.5g(3.07mmol)(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃，得到592mg粘稠的褐色油狀標(biāo)題化合物。
MS m/e 325·22(FD)[α]D+42.0°(MeOH)元素分析C21H28N2O理論值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
實(shí)測值C，77.59;H，8.10;N，8.83。
實(shí)施例15(一)(2aR，4S)-6-(3-呋喃基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備按照基本與上述實(shí)施例13相同的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.50g(3.07mmol)(+)(2aS，4R)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)呋喃和250mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)，制得711mg淡黃色粘稠油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS m/e 324(FD)元素分析C21H28N2O理論值C，77.24;H，8.70;N，8.63;
實(shí)測值C，77.49;H，8.68;N，8.45。
實(shí)施例16(+)(2aS，4R)-6-(2-噻吩基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備基本按照上述實(shí)施例13所述的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.5g(3.1mmol)(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，150mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.27g(3.41mmol)2-(三丁基甲錫烷基)噻吩，得到719mg淡褐色粘稠油狀標(biāo)題化合物。
MS m/e 341(FD)元素分析C21H28N2S理論值C，74.07;H，8.29;N，18.60;S，9.42;
實(shí)測值C，74.24;H，8.60;N，7.52;S，9.15。
實(shí)施例17(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備基本按照上述實(shí)施例13所述的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.50g(3.07mmol)(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.24g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)吡啶，得到474mg無色泡沫狀標(biāo)題化合物。將此泡沫溶于乙醚，然后用鹽酸的飽和甲醇溶液處理所得溶液以制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，真空濃縮后得到含這種鹽的黃色泡沫。
MS m/e 336.24(FD)元素分析C22H29N3·HCl理論值C，71.04;H，8.13;N，11.30;
實(shí)測值C，70.60;H，8.46;N，10.58。
實(shí)施例18(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備基本按照上述實(shí)施例13所述的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.50g(3.07mmol)(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二-正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.24g(3.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)吡啶，制得475mg淡黃色油狀標(biāo)題化合物。將此油溶于乙醚中然后滴加鹽酸的飽和甲醇溶液以制備標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。一加入過量的鹽酸，就真空濃縮此混合物，得到淡黃色泡沫。
MS m/e 336.24(FD)元素分析C22H29N3·2HCl理論值C，64.70;H，7.65;N，10.29;
實(shí)測值C，65.84;H，7.55;N，9.76。
實(shí)施例19(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備
A、2-三丁基甲錫烷基噁唑于-78℃下，用10.2ml(14.6mmol)1.43M丁基鋰己烷溶液處理1.00g(14.5mmol)惡唑的25mlTHF溶液。攪拌30分鐘后，加入3.93ml(14.5mmol)三丁基氯化錫，使溶液溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ倮^續(xù)攪拌1小時(shí)，此后真空蒸除大部分溶劑。將所得殘余物置于50ml己烷中，通過濾槽濾出沉淀。從濾液中蒸發(fā)掉溶劑，得到5.13g無色油，用NMR測定是2-甲錫烷基衍生物加少量四丁基錫烷。
B、(一)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-(2-噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將5.0g(13.8mmol)上面制備的粗品2-三丁基甲錫烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)(+)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的100ml甲苯溶液用0.7g(0.6mmol)四(三苯基膦)鈀處理，然后于氮?dú)庀禄亓?0小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用飽和鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到粘稠的油，將其在硅膠柱上進(jìn)行色譜處理，使用溶劑梯度淋洗程序，為甲苯至1∶1甲苯/EtOAc。將柱中得到的產(chǎn)物溶于1MHCl。然后用醚洗滌此溶液，用5MNaOH堿化，用CH2Cl2萃取。真空濃縮萃取液得到約4g棕色油。當(dāng)油溶于戊烷時(shí)，分離出小量紅/棕色樹脂留下透明的黃色溶液。分離出樹脂，蒸發(fā)出戊烷，得到殘余物。將它溶于小量CH2Cl2中并緩慢加入異辛烷將此殘余物結(jié)晶。四次收得結(jié)晶(-)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-(2-噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚2.63g，mp103-4℃。
C、(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將1.00g(2.33mmol)上述1-苯甲?；衔锏?5mlTHF溶液于-78℃下攪拌。同時(shí)加入3.0ml(4.29mmol)1.43M丁基鋰己烷溶液。將所得溶液溫?zé)嶂?℃后傾入水中并用CH2Cl2萃取。然后再用1MHCl反萃。用1MNaOH堿化所得含水萃取液，再用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥后，真空濃縮萃取液，得到粘稠油狀標(biāo)題化合物。
MS m/e 326(FD)[α]D＝-60℃(MeOH)元素分析C20H27N3O理論值C，73.81;H，8.36;N，12.91;
實(shí)測值C，73.37;H，8.26;N，12.09。
實(shí)施例20(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚的制備向(一)(2aS，4R)-6-乙?；?4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的90mlCH2Cl2溶液中滴加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(1.7g，8mmol)的10mlCH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水和1NHCl萃取。用飽和NaHCO3溶液飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液，用MgSO4干燥，然后真空濃縮至干，得到3.1g1-氨基甲?；溥胚?。
將1-氨基甲?；溥胚?3.1g，6.2mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)的100ml甲苯溶液回流攪拌16小時(shí)。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮至干。所得殘余物溶于50ml乙酸中并加入2.0g(29mmol)鹽酸羥胺溶液。所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空濃縮至干。將所得殘余物懸浮于水中，加入過量濃NH4OH溶液以堿化混合物。然后用CH2Cl2萃取堿性混合物并用飽和鹽水溶液洗滌所得有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到2.1g油。將此油進(jìn)行色譜處理(快速柱，硅膠，EtOAc)，產(chǎn)出1.7g保護(hù)的(一)(2aR，4S)-6-異噁唑基二氫吲哚。
將上述化合物(1.7g，3.2mmol)溶于30ml乙酸中并立刻加入全部1.5g鋅粉。將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過硅藻土填充物過濾。然后將這樣所得濾液真空濃縮至干。將所得殘余物懸浮于飽和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。然后用飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)萃取液，在MgSO4上干燥并真空濃縮成油。將此油色譜處理(快速柱，硅膠，EtOAc)，得到660mg標(biāo)題化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明式Ⅰ化合物對大腦5HT受體具有選擇性親和力，而對其他受體的親和力很小。由于它們有選擇性結(jié)合5HT受體的能力，因而將式Ⅰ化合物用于治療需變更5-HT，特別5-HT1A，和/或5HT1D受體功能的疾病，而且沒有與較小選擇性化合物有關(guān)的付作用。此變更可以包括復(fù)制(激動劑)或抑制(拮抗藥)5-羥色胺功能。這些疾病癥狀包括焦慮，抑郁，胃酸分泌，高血壓，惡心，性機(jī)能障礙，識別障礙，老年癡呆，偏頭疼，消耗性疾病如食欲病，酒精和吸煙中毒。上述癥狀用藥物有效量式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療。
在此所用的術(shù)語“藥物有效量”表示能減輕具體疾病有害癥狀的本發(fā)明化合物的量。施用按照本發(fā)明的化合物的具體劑量當(dāng)然由有關(guān)的具體情況決定，包括施用的化合物，施用途徑，處理的具體癥狀，以及類似的考慮，可以多種途徑施用本化合物，包括口服，直腸，經(jīng)皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)施用。然而，予防治療的普通一次劑量在口服給藥時(shí)應(yīng)含約0.01mg/kg至約50mg/kg本發(fā)明活性化合物。優(yōu)選的口服劑量是約0.01至約3.0mg/kg，理想的是約0.01至約0.1mg/kg。當(dāng)本發(fā)明化合物是口服給藥時(shí)，需要每天服用本發(fā)明化合物一次以上，例如大約每八小時(shí)服用一次。在靜脈內(nèi)(Ⅳ)集中給藥時(shí)，劑量從約10μg/kg至約300μg/kg，優(yōu)選約20μg/kg至約50μg/kg。
為了證明式Ⅰ化合物結(jié)合5-HT受體的能力進(jìn)行了下列試驗(yàn)。這樣的試驗(yàn)證明式Ⅰ化合物在治療需要改變5-HT受體功能的疾病(如上面所列舉的)中的用途。
使用Taylor等在J.Pharmacol.EXP.Ther.，236，118-125(1986)中所述的改進(jìn)了的結(jié)合試驗(yàn)來測定某些式Ⅰ化合物對中樞5-HT1A的親和力。結(jié)合試驗(yàn)所用的膜從雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制得。用斷頭術(shù)殺死動物，迅速冷卻大腦并解剖所得的海馬。或者當(dāng)天從海馬制備膜，或者將海馬冷凍(-70℃)貯存到制膜的那天。制膜的方法是使用Techmar Tissumizer(調(diào)整為15秒65)，在40倍體積冰冷三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液(50mM，PH7.4，22℃)中，將組織勻化，并將勻漿于39800Xg下離心10分鐘。然后將所得小粒再懸浮于相同的緩沖液中，將離心和再懸浮過程再重復(fù)三次以洗滌膜。在第二次和第三次洗滌間將再懸浮的膜于37℃孵化10分鐘，以利于除去內(nèi)源配體。將此最終的小粒再懸浮于67mM三羥甲基氨基甲烷-HCl中，PH7.4，至濃度為2mg起始濕重組織/200μl。將此勻漿冷凍貯存(-70℃)至結(jié)合試驗(yàn)之日。每支結(jié)合試驗(yàn)用管具有最終體積800μl并含有下述物質(zhì)三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液(50mM)，優(yōu)降寧(pargyline)(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，用有關(guān)藥物適當(dāng)稀釋，相當(dāng)于2mg起始組織濕重的膜再懸浮液，最終PH7.4。將試驗(yàn)管于37℃孵化10分鐘，然后將內(nèi)容物通過GF/B濾紙(用0.6%聚乙烯胺予處理過)快速過濾，接著用1ml冰冷緩沖液洗滌4次。由濾紙搜集到的放射活性用液體閃爍分析儀定量，并且結(jié)合于5-HT1A部位的特定[3H]8-OH-DPAT是以10μM5-HT存在和不存在時(shí)結(jié)合的[3H]-OH-DPAT之差來定義的。
在上述試驗(yàn)系統(tǒng)中各種式Ⅰ化合物的評價(jià)結(jié)果列于下面的表1中。表1中，第1欄是被測化合物的實(shí)施例號，而第2欄是抑制結(jié)合[3H]-8-OH-DPAT50%(表示為IC50)所需之試驗(yàn)化合物的量(以毫微摩爾濃度表示)。
表1對5-HT1A受體的體外結(jié)合活性實(shí)施例號體外結(jié)合5-HT1A受體(IC50，nM)6 6.377 1.958 0.9110 0.7311 2.0812 105.00
13 21.0914 5.3015 2.7417 17.3418 1.92使用Heuring和Peroutka在J.Neurosci.，7.894(1987)中所述的改進(jìn)了的結(jié)合試驗(yàn)來測定某些式Ⅰ化合物對中樞5-HT1D結(jié)合部位的親和力。獲得牛的大腦，解剖出有尾的核，冷凍到-70℃，至制備結(jié)合試驗(yàn)用的膜之時(shí)。那時(shí)，使用Techmar Tissumizer(調(diào)整為15秒65)，在40倍體積冰冷三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液(50mM，PH7.4，22℃)中將組織均勻化，將勻漿于39800Xg下離心10分鐘。然后將所得小粒再懸浮于相同的緩沖液中，將離心和再懸浮過程再重復(fù)三次以洗滌膜。在第二和第三次洗滌間將再懸浮的膜于37℃孵化10分鐘，以利于除去內(nèi)源5-HT。將此最終的小粒再懸浮于緩沖液中，至濃度25mg起始組織濕重/ml，以用于結(jié)合試驗(yàn)。每支結(jié)合試驗(yàn)用管具有最終體積800μl并含有下述物質(zhì)三羥甲基氨基甲烷-HCl(50μM)，優(yōu)降寧(10μM)，抗壞血酸鹽(5.7mM)，CaCl2(3mM)，8-OH-DPAT(100nM，以掩蓋5-HT1A受體)，mesulergine(100nM，以掩蓋5-HT1C受體)，[3H]5-HT(1.7-1.9nM)，用有關(guān)藥物適當(dāng)稀釋，相當(dāng)于5mg起始組織濕重的膜再懸浮液，最終PH7.4。將試驗(yàn)管于37℃孵化10分鐘，然后將內(nèi)容物通過GF/B濾紙(用0.6%聚乙烯胺予處理過)快速過濾，接著用1ml冰冷緩沖液洗滌4次。由濾紙搜集到的放射活性用液體閃爍分析儀定量，結(jié)合于5-HT1D部位的特定[3H]5-HT是以10μM5-HT存在時(shí)結(jié)合的[3H]5-HT之差來定義的。
在上述試驗(yàn)系統(tǒng)中各種式Ⅰ化合物的測定結(jié)果列于下面的表2中。表2中，第1欄是被測化合物的實(shí)施例號，而第2欄是抑制結(jié)合[3H]5-HT50%(表示為IC50)所需之試驗(yàn)化合物的量(以毫微摩爾濃度表示)。
表2對5-HT1D受體的體外結(jié)合活性實(shí)施例號體外結(jié)合5-HT1D受體(IC50，nM)6 30.007 23.588 9.1210 11.2411 1375.0013 1887.6214 43.1415 19.4017 163.0218 40.29本發(fā)明化合物在給藥之前優(yōu)選制劑。因而，本發(fā)明還有另一實(shí)施方案，就是含有本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
使用容易獲得的成分，通過已知的方法制備本發(fā)明的藥物制劑。在制備本發(fā)明組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，被賦形劑稀釋或封于用作載體的賦形劑中，這些賦形劑能成型為膠囊，小袋，紙或其它容器。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可是固體、半固體或液體物質(zhì)，充當(dāng)活性成分的賦形劑、載體或介質(zhì)。這樣，組合物可是下列形式片劑，丸劑，粉劑，錠劑，袋劑，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿劑，氣霧劑(為固體或在液體介質(zhì)中)，含例如多至10%重量的活性化合物的軟膏，軟或硬質(zhì)明膠囊，栓劑，無菌注射液和無菌封裝粉劑。
合適賦形劑的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻朊酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素。制劑中另外還可含有潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油，潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯，甜味劑或香味劑。使用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法可將本發(fā)明組合物制成病人用藥后能夠快速、緩慢或延遲釋放活性成分的劑型。
本組合物優(yōu)選制成單位劑量形成，每劑量含約0.5至約50mg，優(yōu)選約1至約10mg活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”是指適于對人的主體和其它哺乳動物單個(gè)劑量的物理上獨(dú)立的單元，每單元含有預(yù)定量的活性物質(zhì)，并結(jié)合有適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑，該預(yù)定量是根據(jù)所期望的治療效果計(jì)算出來的。
下面的制劑實(shí)施例僅是說明例，無論如何不能視為對本發(fā)明范圍的限制。
制劑1用下述成分制備硬質(zhì)明膠膠囊
量(mg/膠囊)(+)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 25干淀粉 425硬脂酸鎂 10總計(jì) 460mg將上述成分進(jìn)行混合并以460mg的量裝入硬質(zhì)明膠膠囊。
制劑2用下述成分制備片劑量(mg/片)(±)-6-[3-(5-氨基噻唑基)]-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 25微晶纖維素 625膠態(tài)二氧化硅 10硬脂酸 5混合上述成分并壓成重665mg的片。
制劑3制備含下述成分的干粉吸入器劑型重量%
(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 5乳糖 95將活性化合物與乳糖混合并將混合物加入干粉吸入器。
制劑4每片含60mg活性成分的片劑制備如下(+)-6-(2-吡唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計(jì) 150mg將活性成分、淀粉和纖維素過20目美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后使其通過4目美國篩。于50-60℃干燥這樣制得的顆粒并使其通過6目美國篩。然后將予先通過30目美國篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制，得到每片重150mg的片劑。
制劑5每粒含20mg藥物的膠囊制備如下(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg總計(jì) 190mg混合活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂使其通過20目美國篩，以190mg量填入硬質(zhì)明膠膠囊。
制劑6每粒中含225mg活性成分的栓劑制備如下(+)-6-(4-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 225mg飽和脂肪酸甘油酯加至 2000mg將活性成分通過60目美國篩并懸浮于予先用所需最少熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾入標(biāo)定為2g容量的栓劑模具中并使其冷卻。
制劑7每5ml劑量含5mg藥物的懸浮劑制備如下(±)-6-(2-噻唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 50mg蒼耳烷膠(Xanthan Gum) 4mg羧甲基纖維素鈉(11%)微晶纖維素(89%) 50mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10mg香料 適量色素 適量純水加至 5ml混合藥物、蔗糖和蒼耳烷膠，使其通過10目美國篩，然后與予先制成的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水稀釋苯甲酸鈉、香料和色素并攪拌加入。然后加入足量的水以達(dá)到所需體積。
制劑8每粒中含50mg藥物的膠囊制備如下(+)-6-(5-異噁唑基)-4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg
硬脂酸鎂 3mg總計(jì) 560mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg總計(jì) 560mg混合活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂，使其通過20目美國篩，并填入硬質(zhì)明膠膠囊。
權(quán)利要求
1.制備式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中R1是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、環(huán)丙基、甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6；R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基或C3-C4鏈烯基；R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；n是1-4；R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6各自是氫、C1-C4烷基或C5-C8環(huán)烷基，條件是當(dāng)R5或R6其中之一是環(huán)烷基時(shí)，另一個(gè)是氫；HET是五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)，所說的雜環(huán)具有相同或者不同的1至3個(gè)雜原子，它們選自硫、氧和氮，條件是六節(jié)雜環(huán)僅含有碳和氮，以及五節(jié)環(huán)含有不多于一個(gè)氧或一個(gè)硫，并且不能同時(shí)含有氧和硫；該方法包括1)使下式的4-氨基-6-金屬取代的六氫苯并[cd]吲哚
其中R1和R2如上文規(guī)定，Z是氨基保護(hù)基團(tuán)，以及M是金屬取代部分，與下式的雜環(huán)化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中HET如上文定義，以及L是離去基團(tuán)；2)使下式化合物脫保護(hù)，
其中HET、R1和R2如上文定義，R3是氨基保護(hù)基團(tuán)，這樣就得到了R3為氫的式1化合物；3)使下式的4-氨基-6-鹵代-六氫苯并[cd]吲哚
其中R1、R2和R3如上文定義，X是鹵素，與下式的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng)，其中HET如上文定義，M是鋰、鎂、鋅、錫、汞或亞硼酸；4)使下式的化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、CN或苯基，與下式的1，3-偶極化合物反應(yīng)其中T、U、V選自下面所列TU VCRa N CHRaCRa N NRbCRa N ONN OCRa CRa′ NRbCRa CRa′ ONCRa′ CHRaNCRa′ NRbNCRa′ O其中Ra如上文規(guī)定，Ra′是氫、C1-C3烷基、鹵素、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、CN或苯基，以及Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，如此所制得下式化合物
其中R1、R2、R3、Ra、T、U和V如上文規(guī)定；5)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、CN或苯基，與下式的1，3-偶極化合物反應(yīng)；其中T、U和V選自下面所列T U VCHRa N NNRb N N其中Ra如上文規(guī)定，Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，如此可制得下式化合物
其中R1、R2、R3、Ra、V、U和T如上文定義；6)使下述化合物
其中R1、R2和R3如上文規(guī)定，X是鹵素，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與NH+4RaCOO-(其中Ra如上文定義)反應(yīng)，這樣就制得其中HET是
的式1化合物的混合物，然后，任意地，選擇性地將兩種化合物各自分離；7)使下述化合物脫水，
其中R1、R2和R3如上文定義，A是C-Ra或NH，以及每個(gè)Ra獨(dú)立地是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，這樣就制得其中HET是
的式1化合物；8)將下式化合物環(huán)合并脫水
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、-O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，以及Rc是氫或C1-C3烷基，這樣就制得HET是
的式1化合物；9)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Rd是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、NH2、鹵素、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)或OCO(C1-C3烷基苯基)，與下式反應(yīng)
這樣就制得其中HET為
的式1化合物；10)使下式化合物與羥胺環(huán)合并脫水，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果制得HET為
的式1化合物；11)將下式化合物與羥胺環(huán)合并脫水，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，這樣就制得HET為
的式1化合物；12)使下式化合物與羥胺環(huán)合并脫水，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，這樣就制得其中HET為
的式1化合物；13)使下式的二陰離子化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式RaCOORc(其中Ra如上文定義，Rc上氫或C1-C3烷基)或式RaCON(CH3)2(其中Ra如上文定義)的羰基衍生物環(huán)合并脫水，結(jié)果得到其中HET為
的式1化合物；14)使下式化合物與羥胺環(huán)合并脫水
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET為
的式1化合物；15)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，X是鹵素以及Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與
(其中Ra如上文定義)反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；16)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，先與KSCN反應(yīng)，然后再在堿存在下與RcX(其中Rc是氫或C1-C3烷基，X是鹵素)反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；17)在氨或氫氧化銨存在下使下式化合物脫水
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；18)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，與下式化合物反應(yīng)，
其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，以及X是鹵素，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；19)在氨或氫氧化銨存在下使下式化合物脫水
其中R1、R2和R3如上文所述，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，以及Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；20)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式RbN3的疊氮化物反應(yīng)，其中Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，接著再使得到的化合物脫水，這樣就得到HET為
的式1化合物；21)使下式化合物環(huán)合并脫水
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，B是O或NH，結(jié)果得到HET是
的式1化合物，條件是當(dāng)B是O時(shí)，所說的環(huán)合反應(yīng)在氨或氫氧化銨存在下進(jìn)行；22)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Rd是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、鹵素、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)或OCO(C1-C3烷基苯基)，與下式化合物反應(yīng)
其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；23)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，與RaCN反應(yīng)，其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；24)使下式化合物環(huán)合脫水
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；25)在氧化劑存在下使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與下式化合物反應(yīng)，
(其中Ra如上文定義)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；26)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式H2NNHRb的化合物反應(yīng)，其中Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物，然后，任意地，選擇性地將它們相互分離；27)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式H2NNHRb的化合物反應(yīng)，其中Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物，然后，任意地，選擇性地將它們分離；28)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫，C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式H2NNHRb的化合物反應(yīng)，其中Rb是氫，C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物，然后，任意地，選擇性地將它們分離；29)使下述化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與式H2NNHRb的化合物反應(yīng)，其中Rb是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；30)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與下式化合物
(其中Ra如上文定義)進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；31)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫，C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與下式化合物
(其中Ra如上文定義)進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；32)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫，C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與下式化合物
(其中Ra如上文定義)進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；33)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫，C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與下式化合物
(其中Ra如上文定義)進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；34)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，與下式化合物
其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；35)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Rc是氫或C1-C3烷基，與式RaCH2NNH2的化合物反應(yīng)，其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；36)使下式化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；37)使下式化合物與P2S5反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；38)在多磷酸存在下，使R1、R2和R3如上文定義的下式化合物
與式H2NNHCSNH2進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；39)使R1、R2和R3如上文定義的下式化合物
與二硫化碳反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；40)使R1、R2和R3如上文定義的下式化合物
與(CNS)2反應(yīng)，結(jié)果得到HET為
的式1化合物；41)氧化下述化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫，C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；42)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，以及Y是-CN或-C(O)NH2，與氧化劑，如SOCl2、SCl2、S2Cl2、SO2Cl2進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；43)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，X是鹵素和Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與RaCSNH2反應(yīng)，其中Ra如上文定義，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；44)使下式化合物與P2S5進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；45)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，與下式化合物反應(yīng)
其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；46)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與RaC(S)NH2進(jìn)行反應(yīng)，其中Ra如上文定義，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；47)使下式化合物與氧化劑反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；48)使下式化合物與氧化劑反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；49)使下式化合物與氧化劑反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；50)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，W是氫或CHO，與KSCN或NaHSSO3反應(yīng)，然后使由此生成到的中間體與氨或氫氧化銨反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；51)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，W是氫或CHO，與H2NSSO3K反應(yīng)，然后使由此生成到的中間體與堿反應(yīng)，結(jié)果生成HET為
的式1化合物；52)使下式化合物與CSCl2反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Rc是氫或C1-C3烷基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；53)使下式化合物與NCS反應(yīng)，
其中R1、R2和R3如上文定義，Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；54)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，X是鹵素，以及Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，與
(其中Ra如上文定義)反應(yīng)，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；55)使下式化合物
其中R1、R2和R3如上文定義，D是=NH或=O，與下式化合物反應(yīng)
其中Ra是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基，結(jié)果得到HET是
的式1化合物；56)使HET上至少有一個(gè)羥基取代基的式1的化合物與POX3、PX3、SOX2、P(苯基)3·X2或P(C1-C3烷氧基)3·X2反應(yīng)，其中各個(gè)X是鹵素，這樣就把羥基轉(zhuǎn)化為鹵素取代基；57)使HET上至少有一個(gè)氨基取代基的式1化合物與HONO反應(yīng)，結(jié)果形成相應(yīng)的重氮離子，接著再用CuX(其中X是鹵素)、KI或HBF4在加熱下將此離子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物取代的化合物；58)使HET上至少有一個(gè)鹵素取代基的式1化合物與式 (C1-C3烷基)-
的醇鹽陰離子反應(yīng)，這樣就將鹵素來取代基轉(zhuǎn)化成烷氧取代基；59)將HET上至少有一個(gè)羥基取代基的式1化合物與(C1-C3烷基)鹵化物反應(yīng)，這樣就把羥基轉(zhuǎn)化成烷氧取代基；60)將HET上至少有一個(gè)羥基取代基的式1化合物與式(C1-C3烷基)N2的重氮化合物反應(yīng)，從而將羥基轉(zhuǎn)化成烷氧取代基；61)使HET上至少有一個(gè)氨基取代基的式1化合物與HONO反應(yīng)，結(jié)果形成相應(yīng)的重氮離子，接著用水或酸將此離子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基取代化合物；62)使HET上至少有一個(gè)C1-C3烷氧基取代基的式1化合物與濃氫碘酸，濃氫溴酸或路易斯酸反應(yīng)，將烷氧基轉(zhuǎn)化成羥基取代基；63)使HET上至少有一個(gè)氨基取代基的式1化合物與HONO反應(yīng)，結(jié)果形成相應(yīng)的重氮離子，接著用CuCN將此離子轉(zhuǎn)化成腈基取代的化合物；64)使HET上至少有一個(gè)氨基取代基的式1化合物與HONO反應(yīng)，結(jié)果形成相應(yīng)的重氮離子，接著再用C1-C3烷基硫醇把此離子轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C1-C3烷硫基取代的化合物；65)使HET上至少有一個(gè)鹵素取代基的式1化合物和式 (C1-C3烷基)-S 的硫醇鹽陰離子反應(yīng)，從而將鹵素取代基轉(zhuǎn)化成烷硫基；66)使HET上至少有一個(gè)-SH取代基的式1化合物與(C1-C3烷基)鹵化物反應(yīng)，結(jié)果得到具有烷硫基部分的相應(yīng)式1化合物；67)將HET上至少有一個(gè)硝基取代基的式1化合物還原，結(jié)果得到硝基取代基被轉(zhuǎn)化成氨基取代基的式1化合物；68)將HET上至少有一個(gè)鹵素取代基的式1化合物還原，結(jié)果將鹵素取代基轉(zhuǎn)化成氫原子；69)將HET上至少有一個(gè)羥基取代基的式1化合物還原，結(jié)果將羥基取代基轉(zhuǎn)化成氫原子；70)使HET上至少有一個(gè)氨基部分的式1化合物與HONO反應(yīng)，結(jié)果形成相應(yīng)的重氮離子，接著再把此離子用H3PO2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的未取代化合物；71)使雜環(huán)HET的一個(gè)氮原子上被C1-C3烷基苯基取代的式1化合物還原，結(jié)果生成該氮原子是未取代的相應(yīng)式1化合物；72)使HET上至少被一個(gè)C1-C3烷硫基部分取代的式1化合物還原，結(jié)果得到相應(yīng)的未取代式1化合物；或者73)使式1化合物與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，結(jié)果生成該化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中HET是異噁唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩、噁二唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R1和R2獨(dú)立的是C1-C3烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽;
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一個(gè)的方法，其中R3是氫，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是-(CH2)nC(O)NR5R6(n是2，R5是氫，R6是環(huán)己基)，R2是C1-C3烷基，和R3是氫或C1-C4烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.制備基本是純的權(quán)利要求1的化合物的立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括權(quán)利要求1-5中任意一個(gè)的方法。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中立體異構(gòu)體在2a位的構(gòu)型是S，和4位的構(gòu)型是R，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用該方法制備選自下述的化合物6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(4-吡唑基)-4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(2-噻唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并吲哚;6-(5-噻唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(2-噁二唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
9.制備藥物制劑的方法，包括將下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙基甲基、苯基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護(hù)基;n是1-4;R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、、C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6獨(dú)立地表示氫、C1-C4烷基或C5-C8環(huán)烷基，條件是當(dāng)R5或R6其中之一是環(huán)烷基時(shí)，另一個(gè)是氫;HET是芳族5節(jié)或六節(jié)雜環(huán)，所說的雜環(huán)有相同或不同的1至3個(gè)雜原子，它們選自硫、氧和氮，條件是六節(jié)雜環(huán)僅含有碳和氮，以及五節(jié)環(huán)含有不多于一個(gè)氧或一個(gè)硫，并且不能同時(shí)含有氧和硫。
全文摘要
本發(fā)明提供了6-雜環(huán)基-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，它們可用于改善哺乳動物的5-羥色胺功能。
文檔編號A61K31/403GK1066071SQ9210294
公開日1992年11月11日 申請日期1992年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月28日
發(fā)明者R·N·布赫, D·E·勞霍恩, M·J·馬丁內(nèi)利, 小C·J·佩吉特, J·M·紹斯 申請人:伊萊利利公司