專利名稱：：作為藥物載體的帶正電的兩親嵌段共聚物及其與帶負(fù)電的藥物的絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及帶正電的藥物載體，該藥物載體與帶負(fù)電的藥物形成絡(luò)合物。更具體地，本發(fā)明涉及含A-B嵌段型共聚物的帶正電的聚合物膠束型藥物載體，其中A是親水聚合物嵌段，和B是疏水可生物降解的聚合物嵌段，和其中疏水聚合物嵌段(B)的一端共價(jià)鍵合到一個(gè)陽離子基團(tuán)上。本發(fā)明帶正電的可生物降解嵌段共聚物藉助靜電相互作用與帶負(fù)電的藥物形成絡(luò)合物。本發(fā)明的陽離子共聚物可用于藥物傳輸，和特別地用于傳輸陰離子生物活性試劑。
背景技術(shù)：
：可生物降解聚合物作為藥物傳輸體系正受到關(guān)注。R.Langer，NewMethodsofDrugdelivery，249Science1527-1533(1990)；B.Jeong等，BiodegradableBlockCopolymersasInjectableDrug-deliverySystems，388Nature860-862(1997)。高度希望從可生物降解傳輸體系中傳輸生物活性試劑，這是因?yàn)閷?duì)外科來說，避免了除去傳輸體系的需要?？蒯屔锘钚栽噭┩ㄟ^維持治療劑的濃度在所需的水平下，可降低所要求的給藥頻率。維持合適濃度的一個(gè)重要方式是控制可生物降解藥物傳輸體系的降解速度。廣泛用作藥物載體的可生物降解的疏水聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚原酸酯(POE)、聚氨基酸(PAA)、聚酸酐(PAH)、聚膦嗪、聚羥基丁酸(PHB)、聚二噁酮(PDO)等。這種聚合物具有良好的生物相容性和具有在活體內(nèi)水解并分解得到?jīng)]有毒性的副產(chǎn)物的所需特征。由于這些原因，它們廣泛用作藥物載體。特別地，由于這些聚合物不溶于水配方中，所以將一些藥物摻入到聚合物基質(zhì)內(nèi)，然后以微球、納米球、薄膜、片材或棒狀形式植入體內(nèi)，從而藥物被緩慢釋放，并發(fā)揮持續(xù)的治療作用。在這些類型的配方中，聚合物本身最后在體內(nèi)分解。然而，這些聚合物對(duì)水溶性藥物具有低的親和力，因此非常難以將大量藥物摻入到聚合物基質(zhì)內(nèi)。即使藥物被有效地?fù)饺氲骄酆衔锘|(zhì)內(nèi)，當(dāng)將它植入到體內(nèi)時(shí)，還可能發(fā)生起始的突發(fā)釋放的問題(這是指在最初的數(shù)小時(shí)內(nèi)大量藥物被釋放的現(xiàn)象)。以聚合物膠束、納米球、微球、凝膠等形式存在的A-B，B-A-B或A-B-A嵌段型共聚物，其中A是親水聚合物嵌段，和B是疏水可生物降解聚合物嵌段，已被用作藥物載體，用于傳輸生理活性物質(zhì)。這些嵌段共聚物具有所需的性能，如良好的生物相容性和在水溶液中形成核-殼型聚合物膠束的能力，其中核由上述嵌段組成，而殼由親水嵌段組成。其中不良水溶性的藥物可摻入到聚合物膠束內(nèi)，得到膠束溶液的膠束配方是用于疏水藥物的良好藥物載體。然而，由于藉助疏水藥物與疏水聚合物之間的疏水相互作用而摻入藥物，所以高度疏水的藥物的摻入效率優(yōu)良，但水溶性親水藥物幾乎不可能摻入到那些聚合物膠束內(nèi)。Kataoka等(EP721776A1)已開發(fā)出使用由不帶電的嵌段和帶電的嵌段組成的嵌段共聚物，將帶電的水溶性藥物摻入到聚合物膠束內(nèi)部的方法，Kataoka所使用的帶電嵌段是具有離子側(cè)鏈的聚氨基酸，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚精氨酸或聚組氨酸。然而，它們?cè)诨铙w內(nèi)不是可生物降解的。另外，由于帶電嵌段可包括具有電荷的數(shù)個(gè)官能團(tuán)，當(dāng)它們通過與具有多個(gè)離子基團(tuán)的藥物(如肽或蛋白質(zhì))的靜電結(jié)合而被結(jié)合到分子內(nèi)時(shí)，它們可降低這種藥物的穩(wěn)定性。鑒于前述問題，開發(fā)用于陰離子藥物傳輸?shù)目缮锵嗳莺涂缮锝到獾乃幬镙d體將是重要和所需的。因此，本發(fā)明提供一類新型的帶正電的兩親嵌段共聚物，該嵌段共聚物可生物相容和可生物降解，且可有效地傳輸藥物，而沒有降低其穩(wěn)定性，通過靜電相互作用與陰離子藥物形成絡(luò)合物，本發(fā)明的陽離子兩親嵌段共聚物可有效地將水溶性帶負(fù)電的藥物摻入到兩親嵌段共聚物內(nèi)。另外，本發(fā)明的嵌段共聚物在摻入和將藥物傳輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)之后，對(duì)新陳代謝降解非常敏感。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供含陽離子基團(tuán)的兩親嵌段共聚物，它是生物相容和生物降解的；當(dāng)用作陰離子藥物的藥物載體時(shí)，它提供多種優(yōu)點(diǎn)，如增加血濃度和改進(jìn)藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明含陽離子基團(tuán)的兩親嵌段共聚物尤其用于傳輸在分子內(nèi)具有多個(gè)陰離子基團(tuán)的藥物，如肽或蛋白質(zhì)藥物，這是因?yàn)樗鼘⒎乐顾幬镌诨铙w內(nèi)酶解，而且通過抑制肽-肽或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的形成而改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明同樣提供藥物-聚合物絡(luò)合物，其中陰離子藥物通過靜電結(jié)合與以上所述的陽離子兩親嵌段共聚物結(jié)合。根據(jù)隨后的詳細(xì)說明，同時(shí)聯(lián)系附圖(它們通過實(shí)施例，一起說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn))，本發(fā)明另外的特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+H3·Cl-的1H-NMR(CDCl3)譜。圖2是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-的1H-NMR(CDCl3)譜。圖3是mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的1H-NMR(CDCl3)譜。圖4是藉助尺寸排阻色譜得到的人G-CSF的液相色譜。圖5是藉助尺寸排阻色譜得到的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的液相色譜。圖6是藉助尺寸排阻色譜得到的人G-CSF和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的絡(luò)合物的液相色譜。圖7是藉助尺寸排阻色譜得到的hGH的液相色譜。圖8是藉助尺寸排阻色譜的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的液相色譜。圖9是藉助尺寸排阻色譜得到的hGH和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的絡(luò)合物的液相色譜。圖10是二氯苯胺苯乙酸的1H-NMR(D2O)譜。圖11是二氯苯胺苯乙酸與mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-1的絡(luò)合物1H-NMR(D2O)譜。圖12是二氯苯胺苯乙酸與mPEG-PLA-OH的混合物的1H-NMR(D2O)譜。圖13是吲哚美辛的1H-NMR(D2O)譜。圖14是吲哚美辛與mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)2H·Cl-1的絡(luò)合物的1H-NMR(D2O)譜。詳細(xì)說明在詳述本發(fā)明組合物和傳輸生物活性試劑的方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于本文所公開的特定結(jié)構(gòu)、方法步驟和材料，因?yàn)榭梢栽谝欢ǔ潭壬献兓@種結(jié)構(gòu)、方法步驟和材料。還應(yīng)當(dāng)理解，此處所使用的術(shù)語僅用于描述特定實(shí)施方案的目的而不打算限制它，因?yàn)閮H通過所附的權(quán)利要求及其等價(jià)范圍來限定本發(fā)明的范圍。在描述和要求保護(hù)本發(fā)明之前，根據(jù)以下列出的定義使用下述術(shù)語。此處所使用的術(shù)語“生物活性試劑”或“藥物”或任何其它類似術(shù)語是指通過本領(lǐng)域早已已知的方法和/或通過本發(fā)明教導(dǎo)的方法適合于給藥的任何化學(xué)或生物物質(zhì)或化合物，和這些化學(xué)或生物物質(zhì)或化合物誘發(fā)所需的生物或藥物效果，這些效果包括，但不限于(1)對(duì)有機(jī)體具有預(yù)防作用并防止非所需的生物作用如感染，(2)緩和因疾病導(dǎo)致的疾病狀況，例如緩和因疾病導(dǎo)致的疼痛或發(fā)炎，和/或(3)緩和、降低或完全消除有機(jī)體的疾病。這種效果可以是局部的，例如提供局部的麻醉效果，或者可以是全身的。此處所使用的術(shù)語“可生物降解”或“生物降解”定義為通過增溶水解或通過生物形成的組織(它可以是酶和有機(jī)體的其它產(chǎn)物)的作用，使物質(zhì)轉(zhuǎn)化成不那么復(fù)雜的中間體或終產(chǎn)品。此處所使用的術(shù)語“可生物相容”的物質(zhì)是指通過增溶水解或通過生物形成的組織(它可以是酶和有機(jī)體的其它產(chǎn)物和不會(huì)對(duì)人體引起副作用)的作用所形成的物質(zhì)或中間體或物質(zhì)的終產(chǎn)品?！熬?丙交酯-共-乙交酯)”或“PLGA”應(yīng)當(dāng)指衍生于乳酸和羥基乙酸的縮合共聚的共聚物，或通過α-羥基酸前體如丙交酯或乙交酯的開環(huán)聚合而得到的共聚物。術(shù)語“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“甘醇酸酯”可互換使用?！熬?丙交酯)”或“PLA”應(yīng)當(dāng)指衍生于乳酸的縮合或通過丙交酯的開環(huán)聚合而得到的聚合物。術(shù)語“丙交酯”和“乳酸酯”可互換使用?！翱缮锝到獾木埘ァ笔侵溉魏慰缮锝到獾木埘ゼ捌涔簿畚?，優(yōu)選通過選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε-己內(nèi)酯、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、馬來酸中的單體來合成所述可生物降解的聚酯。此處所使用的“有效量”是指在任何醫(yī)學(xué)治療中，在合理的冒險(xiǎn)/受益比下，足以提供所需局部或全身作用和性能的核酸或生物活性試劑的用量。此處所使用的“肽”是指任何長(zhǎng)度的肽和包括蛋白質(zhì)。在此處使用術(shù)語“多肽”和“寡肽”，而沒有任何特定打算的尺寸限制，除非另外說明了特定的尺寸。可使用的典型肽是選自縮宮素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長(zhǎng)因子、催乳素、促黃體激素釋放激素或黃體化激素釋放激素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放因子、胰島素、生長(zhǎng)抑素、高血糖素、干擾素、胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、血管緊張素、腎素、緩激肽、地衣桿菌素、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽及其合成類似物、改性和藥學(xué)活性片段、單克隆抗體和可溶性疫苗中的那些。對(duì)可使用的肽或蛋白質(zhì)藥物的唯一限制是一個(gè)官能度。此處所使用的碳水化合物的“衍生物”包括例如糖的酸形式，如葡糖醛酸；糖胺，如半乳糖胺；糖的磷酸酯如甘露糖-6-磷酸酯；等。此處所使用的“給藥(或施用)”及其類似術(shù)語是指將組合物傳輸?shù)揭委煹膫€(gè)體上，以便組合物可全身循環(huán)，其中組合物結(jié)合到靶細(xì)胞上，并通過細(xì)胞吞噬現(xiàn)象而吸收。因此，優(yōu)選典型地通過皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、口服、穿粘膜、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，從而將組合物給藥到個(gè)體的全身上?？梢砸猿Ｒ?guī)的形式，或者液體溶液或懸浮液，或者固體形式(其中在注射之前，它適合于作為在液體內(nèi)的溶液或懸浮液和作為乳液的制劑)，來制備這些應(yīng)用所使用的注射劑?？捎糜诮o藥的合適賦形劑包括，例如水、硅烷、葡萄糖、甘油、乙醇等；和視需要，微量輔助物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑和乳化劑、緩沖液等。為了口服給藥，可將它配制成各種形式，如溶液、片劑、膠囊等。現(xiàn)參考例舉的實(shí)施方案，并使用此處所使用的特定術(shù)語來描述這些實(shí)施方案。然而，應(yīng)當(dāng)理解，不打算限制本發(fā)明的范圍至此。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員可作出此處所述的本發(fā)明特征的改變和進(jìn)一步的改性，以及本發(fā)明原則的額外應(yīng)用，并可意識(shí)到這些公開內(nèi)容，因此認(rèn)為它們?cè)诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明涉及下式(1)表示的嵌段共聚物A-B-L-X-M(1)其中X表示陽離子基團(tuán)，M表示陰離子，A是可生物相容的親水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示選自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的連接基。本發(fā)明還提供藥物-聚合物絡(luò)合物，它包括式(1)表示的嵌段共聚物和帶負(fù)電的藥物，其中陰離子藥物與陽離子兩親嵌段共聚物通過靜電結(jié)合而絡(luò)合。本發(fā)明帶正電的聚合物包括由親水嵌段(A)和可生物降解的疏水嵌段(B)組成的A-B兩親嵌段共聚物，其中疏水嵌段(B)的一個(gè)鏈端通過連接基用一個(gè)陽離子基團(tuán)來封端、該嵌段共聚物的實(shí)例包括A-B-L-X，其中A是親水嵌段，B是可生物降解的疏水嵌段，L是以上所定義的連接基，和X是陽離子基團(tuán)。親水嵌段(A)是可生物相容的水溶性非離子聚合物鏈段，該鏈段包括聚亞烷基二醇，如聚乙二醇、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚環(huán)氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，優(yōu)選聚乙二醇、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，更優(yōu)選聚乙二醇及其衍生物。此外，可生物相容的嵌段(A)包括具有高分子量的衍生物，其中所述具有低分子量的水溶性非離子聚合物鏈段通過可生物降解的連接基結(jié)合在一起。如反應(yīng)流程1所示，可合成親水嵌段A反應(yīng)流程1nZ+(n-1)Y′→Z-(Y′-Z)n-2-Y′-Z其中Z表示分子量最多5000道爾頓的水溶性聚合物，Y′表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O(其中m表示0-10的整數(shù))，和n表示2-100的整數(shù)。親水嵌段(A)的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為100-100000道爾頓，和它也可具有任何類型的結(jié)構(gòu)，如單鏈、支鏈等。實(shí)例包括PEG-OOC-(CH2)m-COO-PEG或PEG-[OOC-(CH2)m-COO-PEG]10-OOC-(CH2)m-COO-PEG，其中PEG的分子量最多5000道爾頓。在本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物中，可生物降解的疏水嵌段(B)優(yōu)選由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε-己內(nèi)酯、ε-羥基己酸、γ-丁內(nèi)酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、馬來酸中的單體合成的可生物降解的聚酯及其共聚物。更優(yōu)選，由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε-己內(nèi)酯、ε-羥基己酸中的單體合成可生物降解的聚酯及其共聚物。使用疏水B嵌段，這是因?yàn)樗鼈兊目缮锝到?、可生物相容和增溶性能。這些疏水的可生物降解的聚酯B-嵌段的體內(nèi)外降解是非常公知的，和降解產(chǎn)物是容易被患者身體新陳代謝和/或排除的天然存在的化合物。可生物降解的疏水B聚合物嵌段包括聚(α-羥基酸)或其衍生物，如聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，及其共聚物；聚酯及其衍生物如聚原酸酯(POE)、聚酸酐(PAH)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、聚羥基丁酸(PHB)、乳酸和二噁-2-酮的共聚物(PLDO)、己內(nèi)酯與二噁-2-酮的共聚物(PCLDO)，及其共聚物；聚膦嗪；或其共聚物。優(yōu)選的可生物降解的疏水B聚合物嵌段的實(shí)例包括聚(α-羥基酸)或其衍生物，如可水解的聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，及其共聚物；聚酯及其衍生物如聚原酸酯(POE)、聚酸酐(PAH)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、聚羥基丁酸(PHB)、乳酸和二噁-2-酮的共聚物(PLDO)、己內(nèi)酯與二噁-2-酮的共聚物(PCLDO)及其共聚物；或其共聚物。更優(yōu)選的可生物降解疏水B聚合物嵌段的實(shí)例包括聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(二噁-2-酮)(PDO)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；或其共聚物。疏水嵌段(B)的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選100-100000道爾頓，和更優(yōu)選500-50000道爾頓。本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物內(nèi)的陽離子基團(tuán)(X)通過連接基L連接到疏水嵌段(B)的一端上。若疏水嵌段(B)的鏈端是官能團(tuán)-OH，-NH2，-SH，或-COOH基團(tuán)，則陽離子基團(tuán)直接連接到具有提供連接基L的官能團(tuán)的疏水嵌段(B)上。若否，則可合適地衍生化疏水B嵌段，以便它可通過合適的連接基(L)如-O-，-NH-，-S-或-COO-連接到陽離子基團(tuán)上。在本發(fā)明中，僅僅一個(gè)陽離子基團(tuán)(X)可存在于B疏水聚合物嵌段的一端上。陽離子基團(tuán)選自在水溶液中帶正電的那些，優(yōu)選-C(＝O)-(CH2)Z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1表示H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y表示-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，其中R表示甲基、乙基或2-羥乙基，和z表示0-6的整數(shù)。M是陰離子，更優(yōu)選OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。因此，本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物可具有下述分子式1aA-B-L-X1·M(1a)其中，A是生物相容的親水聚合物嵌段，B是可生物甲基的疏水聚合物嵌段，L是選自-O-，-NH-，-S-和COO-中的連接基，X1是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y(其中Y是-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，R是甲基、乙基或2-羥乙基，R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，和z表示0-6的整數(shù))，和M是陰離子，更優(yōu)選OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。更具體地，本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物可具有下述分子式A-B-O-C(＝O)CHR1-X′A-B-O-C(＝O)(CH2)z(C＝O)-O-CH2CH2-X′其中，A是甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇-共-丙二醇)、聚乙烯醇或多糖，B是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚(二噁-2-酮)、聚酸酐、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-二噁-2-酮)等，X′是-NH3+Cl-，-NRH2+Cl-，-NR2H+Cl-，或-NR3+Cl-(其中R是甲基、乙基或2-羥乙基)，R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，和z表示0-6的整數(shù)。通過兩步反應(yīng)制備本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物，其中包括合成由非離子親水嵌段(A)和疏水嵌段(B)組成的A-B嵌段型共聚物，然后將陽離子基團(tuán)引入到合適地衍生的疏水嵌段(B)的一端上。1)氨基酸基團(tuán)的引入A-B-OH→A-B-O-C(＝O)-CR1HNH3+Cl-在上述流程中，L是-O-，X是C(＝O)-CR1HNH3+，M是Cl-，和R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基。A-B嵌段型共聚物與在氨基上帶有保護(hù)基的氨基酸衍生物反應(yīng)，其中保護(hù)基在反應(yīng)后被除去，用酸性水溶液處理、中和、滲析然后凍干。取決于所使用的試劑，中和與滲析的順序可以顛倒。2)氨乙基的引入A-B-OH→A-B-O-C(＝O)(CH2)2-C(＝O)OH→A-B-O-C(＝O)(CH2)2-C(＝O)OCH2CH2NR′3+Cl-在上述流程中，L是-O-，X是C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)OCH2CH2NR′3+，M是Cl-，和R′是H、甲基、乙基或2-羥乙基。A-B嵌段型共聚物與琥珀二酰二氯或琥珀酸酐反應(yīng)，得到含有羧酸端基的A-B嵌段型共聚物，該共聚物可與在氨基上帶有保護(hù)基的氨基乙醇鹽酸鹽、單甲基氨基乙醇鹽酸鹽、二甲基氨基乙醇鹽酸鹽或膽堿鹽酸鹽縮合，其中保護(hù)基在反應(yīng)后被除去，用酸性水溶液處理、中和、滲析然后凍干。本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物藉助靜電結(jié)合，將具有陰離子基團(tuán)的水溶性藥物摻入到核-殼型藥物載體的核內(nèi)，從而可形成聚合物膠束、納米顆粒或凝膠，從而可增加藥物的血濃度。此外，肽或蛋白質(zhì)藥物藉助靜電結(jié)合可與本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物以一個(gè)肽或蛋白質(zhì)分子被數(shù)個(gè)嵌段共聚物圍繞的形式結(jié)合。在此情況下，可防止在活體內(nèi)因酶的作用導(dǎo)致肽或蛋白質(zhì)的分解，以及通過防止在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或肽-肽之間絡(luò)合物的形成，可改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)疏水嵌段(B)的分子量，來控制藥物從本發(fā)明帶正電的嵌段共聚物中釋放的速度。本發(fā)明的藥物-共聚物絡(luò)合物應(yīng)當(dāng)理解為包括諸如聚合物膠束、納米顆粒、凝膠之類的形式等，其中帶正電的嵌段共聚物中的陽離子基團(tuán)與帶負(fù)電的藥物中的陰離子基團(tuán)靜電結(jié)合，形成離子絡(luò)合物，在水溶液中，該絡(luò)合物將轉(zhuǎn)化成前述形式。在藥物-共聚物絡(luò)合物中，至少一種帶正電的嵌段共聚物與藥物的一個(gè)分子結(jié)合。這類藥物-共聚物絡(luò)合物可增加在血液中的濃度和半衰期，改進(jìn)不穩(wěn)定的藥物的穩(wěn)定性，并延遲藥物，尤其肽或蛋白質(zhì)藥物在活體內(nèi)的酶分解。若藥物在分子內(nèi)含有大量的陰離子基團(tuán)，如肽或蛋白質(zhì)藥物，則數(shù)個(gè)嵌段共聚物分子與藥物分子靜電結(jié)合，從而防止在藥物之間形成絡(luò)合物，并進(jìn)而改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性?？捎糜诒景l(fā)明的藥物包括在水溶液中，在分子內(nèi)具有陰離子基團(tuán)的那些，尤其具有至少一個(gè)羧酸基、磷酸基或硫酸基的那些?？蓛?yōu)選使用具有至少一個(gè)羧酸基的肽、蛋白質(zhì)或酶。實(shí)例包括抗癌劑、抗生素、止吐劑、抗病毒劑、抗炎劑和止痛劑、麻醉劑、抗?jié)儎?、治療高血壓的試劑、治療高鈣血的試劑、治療高脂血癥的試劑等，它們各自在分子內(nèi)具有至少一個(gè)羧酸基、磷酸基或硫酸基，優(yōu)選肽、蛋白質(zhì)或酶如胰島素、降鈣素、生長(zhǎng)激素、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、骨骼形態(tài)形成蛋白質(zhì)(BMP)、干擾素、白細(xì)胞介素、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、尿激酶等，它們各自在分子內(nèi)具有至少一個(gè)羧酸基、磷酸基或硫酸基。在本發(fā)明藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物的制備方法中，可通過在水溶液中，簡(jiǎn)單混合帶負(fù)電的藥物與帶正電的嵌段共聚物；或通過將帶負(fù)電的藥物和帶正電的嵌段共聚物溶解在有機(jī)溶劑如乙醇等中，蒸發(fā)該溶劑，并使所得混合物溶解在水溶液中，從而將藥物摻入到嵌段共聚物內(nèi)。如上所述，本發(fā)明的另一特征是不要求特別的方法將帶負(fù)電的藥物摻入到帶正電的嵌段共聚物內(nèi)?？赏ㄟ^血液、肌肉、皮下組織、骨骼或局部組織施用本發(fā)明的藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物，或口服或經(jīng)鼻給藥?？蓪⑺渲瞥筛鞣N形式，如溶液、注射劑、懸浮液、片劑、膠囊等。下述實(shí)施例能使本發(fā)明的技術(shù)人員更清楚地理解如何實(shí)踐本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，盡管結(jié)合優(yōu)選的特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但以下內(nèi)容旨在闡述，而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對(duì)本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，是很顯然的。實(shí)施例下述制備闡述了由親水聚合物鏈段(A)和疏水聚合物鏈段(B)組成的A-B嵌段共聚物的合成。制備1單甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA)嵌段共聚物的合成將5.0g單甲氧基聚乙二醇(分子量2000道爾頓)引入到100ml兩頸圓底燒瓶中，并在減壓(1mmHg)下經(jīng)2-3小時(shí)加熱到100℃，以除去濕氣。反應(yīng)燒瓶的內(nèi)部填充干燥的氮?dú)?，然后相?duì)于單甲氧基聚乙二醇，以1.0mol％(10.13mg，0.025mmol)的用量添加催化劑，即溶解在甲苯內(nèi)的辛酸亞錫(Sn(Oct)2)。在攪拌30分鐘之后，在減壓(1mmHg)下經(jīng)1小時(shí)將混合物加熱到110℃，以蒸發(fā)溶解催化劑所使用的甲苯。向其中加入5g純化的丙交酯，和將所得混合物經(jīng)12小時(shí)加熱到130℃。將由此生產(chǎn)的嵌段共聚物溶解在乙醇內(nèi)，然后添加到二乙醚中，使嵌段共聚物沉淀。在真空烘箱中干燥如此獲得的嵌段共聚物48小時(shí)。測(cè)量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLA)的分子量為2000-1765道爾頓。制備2單甲氧基聚乙二醇-聚(丙交酯-共-乙交酯)(mPEG-PLGA)嵌段共聚物的合成以與制備1相同的方式，在130℃下，在辛酸亞錫存在下，使5.0g單甲氧基聚乙二醇(分子量5000道爾頓)與3.72g丙交酯和1.28g乙交酯反應(yīng)6-12小時(shí)，得到標(biāo)題嵌段共聚物。測(cè)量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLGA)的分子量為5000-4500道爾頓。制備3單甲氧基聚乙二醇-聚(丙交酯-共-對(duì)二噁-2-酮)(mPEG-PLDO)嵌段共聚物的合成以與制備1相同的方式，在110℃下，在辛酸亞錫存在下，使10.0g單甲氧基聚乙二醇(分子量12000道爾頓)與3.45g丙交酯和1.05g對(duì)二噁-2-酮反應(yīng)12小時(shí)，得到標(biāo)題嵌段共聚物。測(cè)量到所得嵌段共聚物(mPEG-PLDO)的分子量為12000-5400道爾頓。制備4單甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(mPEG-PCL)嵌段共聚物的合成以與制備1相同的方式，在130℃下，在辛酸亞錫存在下，使7.0g單甲氧基聚乙二醇(分子量12000道爾頓)與3.0gε-己內(nèi)酯反應(yīng)12小時(shí)，得到標(biāo)題嵌段共聚物。測(cè)量到所得嵌段共聚物(mPEG-PCL)的分子量為12000-5000道爾頓。表1概述了上述制備的結(jié)果。表1下述實(shí)施例闡述含有陽離子基團(tuán)的A-B嵌段型共聚物的合成。實(shí)施例1含氨基(-O-C(＝O)CHR1-NH3+Cl-)的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯的合成(mPEG-PLA-O-C(＝O)CHR1-NH3+-Cl-)使制備1中制備的且在PLA(上述B)嵌段的鏈端具有-OH基的嵌段共聚物與在氨基上帶有保護(hù)基的氨基酸衍生物反應(yīng)，得到標(biāo)題嵌段共聚物。將0.583gN-芐氧基羰基對(duì)羥苯甘氨酸、0.575g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和7.0g甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA，2000-1765)溶解在20mlDMF中。使所得溶液在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，得到N-芐氧基羰基對(duì)羥苯甘氨酸甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯。使用作為催化劑的鈀，氫化反應(yīng)產(chǎn)物，以除去在氨基上的保護(hù)基，溶解在鹽酸水溶液中，滲析，然后凍干，得到6.19g標(biāo)題嵌段共聚物。實(shí)施例2-4氨基酸基團(tuán)的引入以與實(shí)施例1相同的方式，使制備2-4中制備的各嵌段共聚物與在氨基上帶有保護(hù)基的氨基酸衍生物反應(yīng)，得到含有氨基酸基團(tuán)的共聚物。下表2示出了在實(shí)施例1-4中制備的含氨基酸基團(tuán)的嵌段共聚物。表2實(shí)施例5含氨基乙醇(-O-CH2CH2N+R3-Cl-)的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯的合成(mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)ZC(＝O)-O-CH2CH2N+R3-Cl-)使制備1中制備的嵌段共聚物與二酰氯反應(yīng)，得到羧酸衍生物，然后使該反應(yīng)產(chǎn)物與2-氨基乙醇衍生物反應(yīng)，得到標(biāo)題嵌段共聚物。(其中z表示0-6的整數(shù))將7g甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA，2000-1765)和5g過量的琥珀酰二氯溶解在氯仿中，向其中加入1ml吡啶，和在60℃下使混合物反應(yīng)12小時(shí)。將所得溶液加入到二乙醚中，以沉淀嵌段共聚物。將沉淀的嵌段共聚物溶解在10mlN-甲基吡咯烷酮中，向其中加入0.363g乙醇胺鹽酸鹽，和在室溫下使混合物反應(yīng)12小時(shí)。用蒸餾水稀釋所得溶液，滲析，然后凍干，得到5.92g標(biāo)題嵌段共聚物。圖1是如此獲得的嵌段共聚物的1H-NMR(CDCl3)譜。實(shí)施例6-11氨基乙醇基團(tuán)的引入以與實(shí)施例5相同的方式，使制備1-4中制備的各嵌段共聚物與N-甲基氨基乙醇鹽酸鹽、N，N-二甲基氨基乙醇鹽酸鹽或膽堿鹽酸鹽反應(yīng)，得到含氨基乙醇基團(tuán)的共聚物。下表3示出了實(shí)施例5-11中制備的嵌段共聚物。圖2和3分別是實(shí)施例10和11的嵌段共聚物的1H-NMR(CDCl3)譜。表3實(shí)施例12含mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-聚合物膠束的二氯苯胺苯乙酸的形成將實(shí)施例11制備的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(10mg)和二氯苯胺苯乙酸(1mg)溶解在蒸餾水中，得到標(biāo)題聚合物膠束。實(shí)施例13含mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-聚合物膠束的吲哚美辛的形成將實(shí)施例10制備的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)H2·Cl-(10mg)和吲哚美辛(1mg)溶解在蒸餾水中，得到標(biāo)題聚合物膠束。實(shí)施例14人G-CSF和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的絡(luò)合物的形成將實(shí)施例11制備的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(50mg)和G-CSF(filgrastim)(1mg)溶解在蒸餾水中，得到標(biāo)題聚合物膠束型絡(luò)合物。實(shí)施例15人生長(zhǎng)激素(hGH)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-的絡(luò)合物的形成將實(shí)施例11制備的mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-(20mg)和hGH(1mg)溶解在蒸餾水中，得到標(biāo)題聚合物膠束型絡(luò)合物。對(duì)比例1將制備1中所制備的不含有陽離子基團(tuán)的mPEG-PLA-OH(10mg)和二氯苯胺苯乙酸(1mg)溶解在蒸餾水中，凍干所得水溶液，溶解在D2O中，然后通過NMR光譜分析。圖12中示出了NMR譜圖。實(shí)驗(yàn)1證明是否形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物通過尺寸排阻色譜(Pharmacia，SuperdexHR7510/30)(人G-CSF的濃度為50μg/ml，注射量50微升，流動(dòng)相pH7.4的PBS，流動(dòng)速度1ml/min)，分別分析人G-CSF(filgrastim)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-。此外，根據(jù)相同的方式分析實(shí)施例14的聚合物膠束溶液。圖4、5和6是其液相色譜圖。從圖6可看出，G-CSF與mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-形成聚合物膠束型絡(luò)合物，因此，對(duì)應(yīng)于G-CSF的峰消失。實(shí)驗(yàn)2證明是否形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物通過尺寸排阻色譜(Pharmacia，SuperdexHR7510/30或Tosoha，TSK凝膠G3000SW)(人hGH的濃度為50μg/ml，注射量100微升，流動(dòng)相pH7.4的PBS，流動(dòng)速度1ml/min)，分別分析人生長(zhǎng)激素(hGH)和mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-。此外，根據(jù)相同的方式分析實(shí)施例15的聚合物膠束溶液。圖7、8和9是其液相色譜圖。從圖9可看出，hGH與mPEG-PLA-O-C(＝O)(CH2)2C(＝O)-O-CH2CH2N+(CH3)3·Cl-形成聚合物膠束型絡(luò)合物，因此，對(duì)應(yīng)于hGH的峰消失。實(shí)驗(yàn)3證明是否形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物將二氯苯胺苯乙酸溶解在D2O中，然后通過NMR譜分析。凍干實(shí)施例12獲得的水溶液，溶解在D2O中，然后通過NMR譜分析。圖10和11示出了NMR譜圖。如圖11所示，在實(shí)施例12獲得的膠束溶液的情況下，對(duì)應(yīng)于二氯苯胺苯乙酸的芳環(huán)上H的峰(在與7ppm處出現(xiàn))完全消失，和僅觀察到與聚乙二醇有關(guān)的峰。這表明，二氯苯胺苯乙酸摻入到了嵌段共聚物內(nèi)。相反，如圖12所示，在對(duì)比例1獲得的膠束溶液情況下觀察到了對(duì)應(yīng)于二氯苯胺苯乙酸和聚乙二醇的兩個(gè)峰，這表明二氯苯胺苯乙酸沒有摻入到不帶電的嵌段共聚物內(nèi)。實(shí)驗(yàn)4證明是否形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物將吲哚美辛溶解在D2O中，然后通過NMR譜分析。凍干實(shí)施例13獲得的水溶液，溶解在D2O中，然后通過NMR譜分析。圖13和14示出了NMR譜圖。如圖14所示，在實(shí)施例13獲得的膠束溶液的情況下，對(duì)應(yīng)于吲哚美辛鈉鹽的芳環(huán)上H的峰(在與7ppm處出現(xiàn))完全消失，和僅觀察到與聚乙二醇有關(guān)的峰。這表明，吲哚美辛摻入到了嵌段共聚物內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，上述實(shí)施方案僅是本發(fā)明原則應(yīng)用的例舉說明?？稍跊]有脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下衍生出許多改性和替代的實(shí)施方案，和所附的權(quán)利要求打算覆蓋這些改性和方案。因此，盡管在附圖中示出了本發(fā)明，和結(jié)合目前認(rèn)為是本發(fā)明最實(shí)際和優(yōu)選的實(shí)施方案，以上特定并詳細(xì)地全面描述了本發(fā)明，但對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯而易見的是，可在沒有脫離權(quán)利要求所列出的本發(fā)明的原則和概念的情況下，作出許多改性。權(quán)利要求1.下式的嵌段共聚物A-B-L-X-M(1)其中X表示陽離子基團(tuán)，M表示陰離子，A是可生物相容的親水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示選自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的連接基。2.權(quán)利要求1的嵌段共聚物，其中A和B的數(shù)均分子量各自在100-100000道爾頓范圍內(nèi)。3.權(quán)利要求1的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，其中R是甲基、乙基或2-羥乙基，和z表示0-6的整數(shù)。4.權(quán)利要求1的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。5.下式的嵌段共聚物A1-B-L-X·M(1b)其中，X表示陽離子基團(tuán)，M表示陰離子，A1是可生物相容的親水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，和L表示選自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的連接基，其中A1選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，和B是可生物降解的聚酯。6.權(quán)利要求5的嵌段共聚物，其中A1和B的數(shù)均分子量在100-100000道爾頓范圍內(nèi)。7.權(quán)利要求5的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，其中R是甲基、乙基或2-羥乙基，和z表示0-6的整數(shù)。8.權(quán)利要求5的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。9.下式嵌段共聚物A2-B1-L-X-M(1c)其中，X表示陽離子基團(tuán)，M表示OH-或陰離子，A2是可生物相容的親水聚合物，B1是可生物降解的疏水聚合物，和L表示選自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的連接基，其中A2選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇及其衍生物，和B1是由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε-己內(nèi)酯、ε-羥基己酸中的單體合成的可生物降解的聚酯及其共聚物。10.權(quán)利要求9的嵌段共聚物，其中A2和B1的數(shù)均分子量在100-100000道爾頓范圍內(nèi)。11.權(quán)利要求9的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，其中R是甲基、乙基或2-羥乙基，和z表示0-6的整數(shù)。12.權(quán)利要求9的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。13.下式嵌段共聚物A3-B-L-X-M(1d)其中，X表示陽離子基團(tuán)，M表示陰離子，A3是可生物相容的親水聚合物，B是可生物降解的疏水聚合物，L表示選自-O-，-NH-，-S-和-COO-中的連接基，其中A3是根據(jù)下述反應(yīng)流程制備的可降解衍生物nZ+(n-1)Y′→Z-(Y′-Z)n-2-Y′-Z其中Z表示分子量最多5000道爾頓的水溶性聚合物，Y′表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O，其中m表示0-10的整數(shù)，和n表示2-100的整數(shù)。14.權(quán)利要求13的嵌段共聚物，其中A3和B的數(shù)均分子量在100-100000道爾頓范圍內(nèi)。15.權(quán)利要求13的嵌段共聚物，其中X是-C(＝O)-(CH2)z-(C＝O)-O-CH2CH2-Y或-C(＝O)CHR1Y，其中R1是H、甲基、芐基、2-甲基丙基或1-甲基丙基，Y是-NH3+，-NRH2+，-NR2H+或-NR3+，其中R是甲基、乙基或2-羥乙基，和z表示0-6的整數(shù)。16.權(quán)利要求13的嵌段共聚物，其中M是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4-，HCO3-或NO3-。17.一種含權(quán)利要求1的嵌段共聚物和帶負(fù)電的藥物的組合物，其中該嵌段共聚物與帶負(fù)電的藥物通過靜電力結(jié)合并形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物。18.一種含權(quán)利要求5的嵌段共聚物和帶負(fù)電的藥物的組合物，其中該嵌段共聚物與帶負(fù)電的藥物通過靜電力結(jié)合并形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物。19.一種含權(quán)利要求9的嵌段共聚物和帶負(fù)電的藥物的組合物，其中該嵌段共聚物與帶負(fù)電的藥物通過靜電力結(jié)合，并形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物。20.一種含權(quán)利要求13的嵌段共聚物和帶負(fù)電的藥物的組合物，其中該嵌段共聚物與帶負(fù)電的藥物通過靜電力結(jié)合并形成藥物-嵌段共聚物絡(luò)合物。全文摘要本發(fā)明提供一種含陽離子基團(tuán)的兩親嵌段共聚物，它可生物相容和可生物降解，和當(dāng)用作陰離子藥物的藥物載體時(shí)，它提供數(shù)種有利的性能，如增加的血濃度和改進(jìn)的藥物穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K31/403GK1531566SQ02814165公開日2004年9月22日申請(qǐng)日期2002年7月13日優(yōu)先權(quán)日2001年7月14日發(fā)明者徐敏孝,崔仁子,曹永薰申請(qǐng)人:株式會(huì)社三養(yǎng)社