專利名稱：復方他汀類和保肝藥物制劑及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種復方藥物組合物，單位劑量的制劑中，特別是涉及含有1mg～150mg的他汀類藥物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有一種1mg～150mg的他汀類藥物60片和至少一種保肝藥物60片的組合。
背景技術(shù)：
他汀類藥物抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過與LDL受體結(jié)合代謝。降低LDL作用機制在于降低VLDL和VLDL殘基膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加，使體循環(huán)中的LDL、VLDL和VLDL殘基的清除增加，因此能顯著降低血清膽固醇，中度降低甘油三脂，并且升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。
但是，他汀類治療的患者少數(shù)可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(ALT/AST超過正常上限3倍)，停藥后能夠緩慢回落至用藥前的水平。因此，肝病活動期或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高是他汀類藥物的禁忌癥。酗酒和有肝病史的患者慎用該類藥物。目前從降低血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、治療冠心病、預防心血管事件等方面，尚無其它類別的藥物可以代替他汀類藥物。
因此，為了解決上述問題，我們開發(fā)了他汀類與促進肝臟解毒、能量代謝、蛋白質(zhì)合成等保肝藥物的復方制劑，以緩解他汀類藥物的肝功能損害，降低副作用，使其能夠更好為臨床服務。
該藥為多種有效成分羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑他汀類藥物(包括洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、羅素伐他汀、辛伐他汀)、保護肝功能藥物(包括聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、三磷酸腺苷二鈉、肌苷、肝泰樂、肝樂、多種維生素等)。既能降低膽固醇，又能夠緩解肝功能損害，降低肝臟的毒副作用，具有多種藥物功效，是一個良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種復方藥物組合物，含有他汀類藥物和保肝藥物。
本發(fā)明的組合物，是含有一種他汀類藥物和至少一種保肝藥物的藥物制劑，該組合物根據(jù)需要還可含有適量骨架材料或適量可藥用的輔料。
本發(fā)明的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀。其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、肝泰樂、肝樂、三磷酸腺苷二鈉、肌苷或多種維生素。
本發(fā)明的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，單位劑量的制劑中，含有他汀類藥物1～150mg，保肝藥物5～500mg。
優(yōu)選的含有他汀類藥物1～100mg和聯(lián)苯雙酯25～200mg或馬洛替酯200～500mg或肝泰樂100～400mg或肝樂20～80mg或三磷酸腺苷二鈉15～90mg或肌苷200～500mg或維生素B110～80mg、維生素C100～400mg、維生素E100～400mg或其中幾種保肝藥物的結(jié)合等。
所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等；本發(fā)明的藥物組合物，在制成制劑時，可加入藥物可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物，每日給藥一次用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
本發(fā)明藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物?？蛇x擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性內(nèi)烯酸樹脂I，II，III號等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學常規(guī)技術(shù)方法操作。
本發(fā)明還涉及一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含一種他汀類藥物和一種保肝藥物，他汀類藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，他汀類藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
本發(fā)明的包裝盒，其中他汀類藥物和保肝藥物優(yōu)選的是片劑或膠囊劑，一個包裝盒內(nèi)有5-60片或粒他汀類藥物和保肝藥物。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用本發(fā)明的藥物組合物，他汀類藥物加用了保肝藥物組成新的復方制劑。為了證明這兩類藥物是否具有協(xié)同作用，我們在一項1200人參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，以洛伐他汀和聯(lián)苯雙酯藥物組成的復方制劑為例，說明這兩類藥物的作用。所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測AST/ALT，血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常，隨機分為3組，I組為單純洛伐他汀組，分別給予洛伐他汀20mg、40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純聯(lián)苯雙酯100mg，1片/次，qd。III組為洛伐和聯(lián)苯雙酯復方制劑組，分別給予三種劑量20/100mg、40/100mg、80/100mg，1片/次，qd。
治療8周后，復方制劑組相對于單獨洛伐他汀組和安慰劑對照組比較在降低血清總膽固醇、血甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇方面比較，無顯著性差異(P＞0.05)。而復查AST/ALT后發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨洛伐他汀組為20mg/天組為0.3％，40mg/天組為0.9％，80mg/天組為1.5％，與劑量具有相關性。而復方洛伐聯(lián)苯制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為20mg/天組為0.1％，40mg/天組為0.1％，80mg/天組為0.4％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥能夠增加彼此臨床療效，具有協(xié)同作用，在明顯降低血脂同時降低轉(zhuǎn)氨酶，保護肝功能，降低洛伐他汀藥物的毒副作用，二者的復方制劑具有明顯的優(yōu)勢。
我們以辛伐他汀和三磷酸腺苷二鈉組成的復方制劑，組織了另一項1000人參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測AST/ALT。入選患者血清轉(zhuǎn)氨酶治療前均正常。分組方法同前，也隨機分為3組，I組為單純辛伐他汀組，分別給予辛伐他汀40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純?nèi)姿嵯佘斩c60mg，1片/次，qd。III組為洛伐和三磷酸腺苷二鈉復方制劑組，分別給予三種劑量40/60mg、80/60mg，1片/次，qd。
治療12周后，復方制劑組相對于單獨用藥組和安慰劑對照組比較在降低血脂方面，無明顯差異(P＞0.05)。而血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨辛伐他汀組為40mg/天組為1.9％，80mg/天組為2.1％，與劑量具有相關性。而復方制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為40mg/天組為0.2％，80mg/天組為0.3％，兩者相比具有明顯的統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血脂并且保護肝功能，降低血清轉(zhuǎn)氨酶等方面具有明顯的優(yōu)勢，能夠減少辛伐他汀藥物的毒副作用。
普伐他汀和馬洛替酯組成的復方制劑的900人參加的同樣的臨床試驗中，所有的入選患者均為高血脂癥，治療前后均檢測AST/ALT。隨機分為三組，I組為單純普伐他汀組，分別給予普伐他汀40mg、80mg，1片/次，qd。II組為單純馬洛替酯組400mg，1片/次，qd。III組為洛伐和馬洛替酯復方制劑組，分別給予三種劑量40/400mg、80/400mg，1片/次，qd。
所有入選患者的血清轉(zhuǎn)氨酶在治療前均正常。治療8周后，復方制劑組相對于單獨用藥組和安慰劑對照組比較在降低血脂方面，具有明顯的優(yōu)勢，血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例單獨普伐他汀組為40mg/天組為1.3％，80mg/天組為2.4％，與劑量具有相關性。而復方普伐馬洛制劑組血清轉(zhuǎn)氨酶升高的比例分別為40mg/天組為0.4％，80mg/天組為0.5％，兩組相比具有明顯的統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明二者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血脂同時降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護肝功能等方面具有明顯的優(yōu)勢，明顯降低普伐他汀的毒副作用。
以上三項臨床研究均表明他汀類藥物和能夠促進肝臟解毒，能量代謝，蛋白質(zhì)合成等保肝藥物組成的復方制劑不僅能降低血清甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇方面具有其它藥物不可替代的作用，而且能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，保護肝功能，減少他汀類藥物的毒副作用也具有明顯的優(yōu)勢，改變禁忌癥，增加他汀類藥物的適應癥，使其能夠更好的為臨床服務。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II方，如2周后未達到治療效果，可增加到III和IV。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。配方組成可以是
具體實施例實施例1制備洛伐他汀+聯(lián)苯雙酯普通片。
處方 1000片聯(lián)苯雙酯 100g洛伐他汀 10g乳糖 86g羥丙甲纖維素 12g羧甲基淀粉鈉 9g微粉硅膠 2g硬脂酸鎂 1g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取聯(lián)苯雙酯、洛伐他汀、乳糖、羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻，粉末直接壓片即得。
實施例2制備洛伐他汀+聯(lián)苯雙酯膠囊劑。
處方 1000粒聯(lián)苯雙酯 100g洛伐他汀 80g微晶纖維素 96g滑石粉 4g膠囊殼制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量聯(lián)苯雙酯、洛伐他汀、微晶纖維素、滑石粉混合均勻，粉末直接灌裝與膠囊殼即得。
實施例3制備辛伐他汀+三磷酸腺苷二鈉腸溶片。
處方 1000片辛伐他汀 10g三磷酸腺苷二鈉 60g微晶纖維素 114g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g硬脂酸鎂 1g制備方法將辛伐他汀、三磷酸腺苷二鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂分別過80目篩后，混合均勻，粉末直接壓片，制得素片。再用腸溶包衣液包衣。
腸溶包衣液的配制1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯 16.8g 包衣聚合物乙基纖維素 3.5g 薄膜包衣輔助劑乙醇 130ml 有機溶劑丙酮 130ml 有機溶劑采用包衣鍋進行包衣。
實施例4制備普伐他汀+馬洛替酯薄膜衣片。
處方 1000片普他他汀 40g馬洛替酯 400g微晶纖維素 53g聚維酮 6g交聯(lián)聚維酮 14g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g制備方法稱取處方量普伐他汀、馬洛替酯、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮(2/3)混合均勻，用10％的聚維酮75％乙醇溶液制備軟材，過18目篩，干燥，整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，直接壓片即得。制得的片劑包薄膜衣。
實施例5制備瑞舒伐他汀+肌苷緩釋片處方 1000片瑞舒伐他汀 80g肌苷 150g微晶纖維素 69g羥丙甲纖維素 90g聚維酮 6g微粉硅膠 3.5g硬脂酸鎂 1.5g制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量瑞舒伐他汀、肌苷、微晶纖維素混合均勻，用10％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過16目篩，60～70℃干燥，過篩整粒，加入羥丙甲纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物組合物，單位劑量制劑中，含有有效劑量的一種他汀類藥物，和至少一種保肝藥物。
2 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀。
3 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、肝泰樂、肝樂、三磷酸腺苷二鈉、肌苷或多種維生素。
4 權(quán)利要求1的藥物組合物，是以單位劑量形式存在的，是口服的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
5 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物的量為1～150mg。
6 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中保肝藥物的量，對于聯(lián)苯雙酯是12.5～300mg，馬洛替酯是50～500mg，肝泰樂是10～500mg，肝樂是10～100mg，三磷酸腺苷二鈉是7.5～100mg，肌苷是100～500mg，維生素B11是～100mg，維生素C是10～500mg，維生素E是10～500mg。
7 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物的量，對于洛伐他汀是1～100mg，普伐他汀是1～100mg，辛伐他汀是1～100mg，羅素伐他汀是1～100mg，瑞舒伐他汀是1～100mg，氟伐他汀是1～100mg。
8 權(quán)利要求6的藥物組合物，其中保肝藥物的量，對于聯(lián)苯雙酯是25～200mg，馬洛替酯是200～500mg，肝泰樂是100～400mg，肝樂是20～80mg，三磷酸腺苷二鈉是15～90mg，肌苷是200～500mg，維生素B1是10～80mg、維生素C是100～400mg，維生素E是100～400mg。
9 一種包裝盒，其特征在于，內(nèi)含一種他汀類藥物和一種保肝藥物，他汀類藥物和保肝藥物是分開包裝好的，放在所述包裝盒內(nèi)，他汀類藥物和保肝藥物是以單位劑量形式存在的，所述單位劑量形式選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片或滴丸。
10 權(quán)利要求9的包裝盒，其中他汀類藥物和保肝藥物是片劑或膠囊劑，一個包裝盒內(nèi)有5-60片或粒他汀類藥物和保肝藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方他汀類和保肝藥物制劑及其應用，單位劑量的制劑中，特別是涉及含有1mg～150mg的他汀類藥物、5～500mg保肝藥物、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑；本發(fā)明還涉及一種包裝盒，內(nèi)有一種1mg～150mg的他汀類藥物60片和至少一種保肝藥物60片的組合。
文檔編號A61K9/00GK1660432SQ200410104039
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司