專利名稱：一種復(fù)方氯化鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射液，具體涉及一種復(fù)方氯化鈉注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方氯化鈉注射液又名格林氏液，其主要成分為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣(CaCl2)，含量為氯化鈉0.85%、氯化鉀0.03%、氯化鈣0.033%?！吨袊幍洹分袕?fù)方氯化鈉注射液的處方為:氯化鈉8.5g、氯化鉀0.30g、氯化鈣0.33g、注射用水適量，制成IOOOml的注射液。采用藥典的處方制備的復(fù)方氯化鈉注射液，在存放過程中會產(chǎn)生小白點，致使成品合格率逐漸下降，經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)，究其產(chǎn)生的原因是原料氯化鈣，具體為:1、當(dāng)原料氯化鈣在生產(chǎn)時其烘干溫度局部超過200°C時，CaCI2:.2H20就會脫水，分解生成CaO和HCL，還可生成鹽基性鈣鹽，如:Ca(0H)2、CaCL2和少量的CaO和CaCl2。其化學(xué)反應(yīng)式:CaCl2.2H20 →CaO + 2HCL↑+ H2O2CaCl22H20 → Ca(OH)2.CaCI2 + 2HCL ↑+ 2Η202CaCl22H20 →Ca0.Ca0.CaCl2 + 2HCL ↑+ 3Η20這些反應(yīng)產(chǎn)物中的堿性物質(zhì)很易與CO2生成CaCO3沉淀，進(jìn)而使復(fù)方氯化鈉的水溶液產(chǎn)生小白點或渾濁。2、氯化鈣原料中所含的微量鋁鹽、鐵鹽、鎂鹽和磷酸鹽等雜質(zhì)亦可影響復(fù)方氯化鈉溶液的澄明度。 現(xiàn)有配方及制備方法還有:CN201110233844.7公開了一種醋酸鈉林格注射液，由醋酸鈉1600_2200g、氯化鈉2800-3200g、氯化鉀140-160g、氯化鈣80_120g、濕潤的針用活性炭0.8_2kg和注射用水500000ml組成；其制備方法為:在配制罐內(nèi)加入注射用水，將氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣投到濃配罐中，加40-55%針用活性炭，煮沸攪拌,藥液回流,過濾至稀配罐中；在配制罐內(nèi)再加入注射用水，將醋酸鈉投到濃配罐中，加余量針用活性炭，煮沸攪拌，藥液回流，過濾至稀配罐中；于稀配罐內(nèi)補(bǔ)加余量水,攪拌回流,調(diào)節(jié)PH6.0 7.5，取樣檢測，合格后，藥液過濾，灌封；水浴式滅菌柜熱壓滅菌；燈檢合格后，包裝入庫。配制時工藝合成溫度、二氧化碳等均對氯化鈣溶液的澄明度造成影響。根據(jù)找到的原因，通過不斷實驗，發(fā)明人最終確定了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方氯化鈉注射液。本發(fā)明提供的一種復(fù)方氯化鈉注射液，該注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和亞硫酸氫鈉。優(yōu)選地，所述注射液，含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5001-0.5401%。進(jìn)ー步優(yōu)選，所述注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5150-0.5250%。更進(jìn)ー步優(yōu)選，所述注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀
0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5204%。上述組合物中: 所述重量為g、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量単位，也可以是其倍數(shù)，如1/10、1/100、10 倍、100 倍等。本發(fā)明還提供了一種制備上述復(fù)方氯化鈉注射液的方法，該方法包括以下步驟:按照配比稱取各成分，然后將氯化鈣、亞硫酸氫鈉，用注射用水溶解，煮沸10分鐘，超濾，然后加入氯化鈉和氯化鉀，充分溶解，加入活性炭吸附，然后煮沸藥液并維持沸騰20分鐘，冷卻，滅菌，即得。優(yōu)選地，所述方法包括以下步驟:先將氯化鈣、亞硫酸氫鈉用注射用水溶解，然后煮沸10分鐘，0.22 Pm的超濾膜超濾，然后加入氯化鈉和氯化鉀，充分溶解，加入活性炭吸附10分鐘，然后煮沸藥液并維持沸騰20分鐘，冷卻藥液溫度至70-75°C，滅菌，溫度和時間分別為117°C、35分鐘，即得。本發(fā)明提供的復(fù)方氯化鈉注射液具有以下優(yōu)點:1、現(xiàn)有技術(shù)中的以下缺點:I)原料藥中的極微有機(jī)雜質(zhì)因熱分解成極細(xì)微粒，致使成品久置易產(chǎn)生白點；2)還有就是外源性的原因:如輸液、薄膜的處理不潔等因素而混入藥液中的玻屑、纖維或是瓶壁不光滑，也可以在溶液中起到晶核，在其表面迅速沉積逐漸增加而產(chǎn)生白點。根據(jù)上述原因，通過不斷實驗，在加入助溶劑等條件下，未改變儲存中易產(chǎn)生白點、澄明度、含量降低等問題，再深入進(jìn)行研究，在配制過程中通過加入亞硫酸氫鈉后，使儲存時產(chǎn)生白點問題得到較好的控制。在制備方法中:1)將氯化鈣進(jìn)行超濾處理，配成貯備液供用，并從2)取新鮮注射用水加氯化鈣煮沸10分鐘，其目的在于盡量除去CO2,以防止CaCL2 2H20的分解物CaO，同時CO2產(chǎn)生CaCO3。2、通過影響因素、加速、長期試驗至12個月的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)的分析，各項檢測指標(biāo)均在合格范圍內(nèi)，在-6 °C溫度下儲存3個月均無白點與結(jié)晶出現(xiàn)，說明本發(fā)明提供的復(fù)方氯化鈉溶液穩(wěn)定性好，優(yōu)于現(xiàn)有技木。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1:復(fù)方氯化鈉注射液1、原料:氯化鈉8.5kg、氯化鉀0.30kg、氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5204kg，用注射用水補(bǔ)足1000L。2、制備方法:I)濃配:先將原料氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5204kg用2000ml注射用水煮沸10分鐘溶解后，用超濾機(jī)超濾，打開注射用水閥向濃配罐，注入300L注射用水，開啟攪拌，將氯化鈉、氯化鉀和上面配的濾液投入濃配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02% (ff/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入濃配罐，煮沸藥液并維持沸騰10分鐘后，關(guān)閉蒸汽閥，冷卻藥液溫度至70°C ；2)稀配:向稀配罐加入約600L注射用水，開啟攪拌，將濃配的藥液經(jīng)鈦棒脫炭過濾后送至稀配罐，淋洗濃配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01% (W/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入稀配罐，停止攪拌，向稀配罐內(nèi)加入注射用水至配制量，開啟攪拌，藥液經(jīng)鈦棒過濾器脫炭、0.45 μ m過濾器回濾20分鐘，同時將藥液冷卻到40-60°C，然后取樣，檢測總氯量(即氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉中氯離子的含量)、pH值(正常為5.5-6.0)及可見異物檢查(若含量、pH值不在規(guī)定范圍內(nèi)要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整)，合格后待灌裝。3)洗灌封:打開 洗灌封聯(lián)動線電源和層流罩，打開負(fù)離子風(fēng)道，壓縮空氣洗瓶壓力:0.4-0.6MPa ;打開焊蓋機(jī)加熱板電源，預(yù)熱3分鐘使加熱溫度均勻，于料斗內(nèi)加入聚丙烯組合蓋。調(diào)試洗瓶壓縮空氣壓力符合要求后上瓶洗瓶。藥液經(jīng)0.22 μ m濾器過濾后灌裝，啟動灌裝機(jī)、焊蓋機(jī)，檢查藥液可見異物和裝量，合格后開始生產(chǎn)。4)滅菌:碼放后的產(chǎn)品進(jìn)柜后鎖定柜門，設(shè)定滅菌溫度117°C、35分鐘滅菌，滅菌結(jié)束后溫度冷卻至40°C出柜。實施例2:復(fù)方氯化鈉注射液1、原料:氯化鈉8.5kg、氯化鉀0.30kg、氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5150kg，用注射用水補(bǔ)足1000L。2、制備方法:I)濃配:先將原料氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5150kg用2000ml注射用水煮沸10分鐘溶解后，用超濾機(jī)超濾，打開注射用水閥向濃配罐，注入300L注射用水，開啟攪拌，將氯化鈉、氯化鉀和上面配的濾液投入濃配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02% (ff/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入濃配罐，煮沸藥液并維持沸騰10分鐘后，關(guān)閉蒸汽閥，冷卻藥液溫度至70°C ；2)稀配:向稀配罐加入約600L注射用水，開啟攪拌，將濃配的藥液經(jīng)鈦棒脫炭過濾后送至稀配罐，淋洗濃配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01% (W/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入稀配罐，停止攪拌，向稀配罐內(nèi)加入注射用水至配制量，開啟攪拌，藥液經(jīng)鈦棒過濾器脫炭、0.45 μ m過濾器回濾20分鐘，同時將藥液冷卻到40-60°C，然后取樣，檢測總氯量(即氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉中氯離子的含量)、pH值(正常為5.5-6.0)及可見異物檢查(若含量、pH值不在規(guī)定范圍內(nèi)要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整)，合格后待灌裝。3)洗灌封:打開洗灌封聯(lián)動線電源和層流罩，打開負(fù)離子風(fēng)道，壓縮空氣洗瓶壓力:0.4-0.6MPa ;打開焊蓋機(jī)加熱板電源，預(yù)熱3分鐘使加熱溫度均勻，于料斗內(nèi)加入聚丙烯組合蓋。調(diào)試洗瓶壓縮空氣壓力符合要求后上瓶洗瓶。藥液經(jīng)0.22 μ m濾器過濾后灌裝，啟動灌裝機(jī)、焊蓋機(jī)，檢查藥液可見異物和裝量，合格后開始生產(chǎn)。4)滅菌:碼放后的產(chǎn)品進(jìn)柜后鎖定柜門，設(shè)定滅菌溫度117°C、35分鐘滅菌，滅菌結(jié)束后溫度冷卻至40°C出柜。實施例3:復(fù)方氯化鈉注射液
1、原料:氯化鈉8.5kg、氯化鉀0.30kg、氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5250kg，用注射用水補(bǔ)足1000L。2、制備方法:I)濃配:先將原料氯化鈣0.33kg、亞硫酸氫鈉0.5250kg用2000ml注射用水煮沸10分鐘溶解后，用超濾機(jī)超濾，打開注射用水閥向濃配罐，注入300L注射用水，開啟攪拌，將氯化鈉、氯化鉀和上面配的濾液投入濃配罐，以便使其充分溶解，加入活性炭0.02% (ff/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入濃配罐，煮沸藥液并維持沸騰10分鐘后，關(guān)閉蒸汽閥，冷卻藥液溫度至75°C ；2)稀配:向稀配罐加入約600L注射用水，開啟攪拌，將濃配的藥液經(jīng)鈦棒脫炭過濾后送至稀配罐，淋洗濃配罐3次，淋洗液打入稀配罐，送完后加活性炭0.01% (W/V)，用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭潰，清洗水加入稀配罐，停止攪拌，向稀配罐內(nèi)加入注射用水至配制量，開啟攪拌，藥液經(jīng)鈦棒過濾器脫炭、0.45um過濾器回濾20分鐘，同時將藥液冷卻到40-60°C，然后取樣，檢測總氯量(即氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉中氯離子的含量)、pH值(正常為5.5-6.0)及可見異物檢查(若含量、pH值不在規(guī)定范圍內(nèi)要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整)，合格后待灌裝。3)洗灌封:打開洗灌封聯(lián)動線電源和層流罩，打開負(fù)離子風(fēng)道，壓縮空氣洗瓶壓力:0.4-0.6MPa ;打開焊蓋機(jī)加熱板電源，預(yù)熱3分鐘使加熱溫度均勻，于料斗內(nèi)加入聚丙烯組合蓋。調(diào)試洗瓶壓縮空氣 壓カ符合要求后上瓶洗瓶。藥液經(jīng)0.22 U m濾器過濾后灌裝，啟動灌裝機(jī)、焊蓋機(jī)，檢查藥液可見異物和裝量，合格后開始生產(chǎn)。4)滅菌:碼放后的產(chǎn)品進(jìn)柜后鎖定柜門，設(shè)定滅菌溫度117°C、35分鐘滅菌，滅菌結(jié)束后溫度冷卻至40°C出柜。對比例1:復(fù)方氯化鈉注射液以CN201110233844.7組方為基礎(chǔ)，其組方及其制備方法見該專利的實施例1，配方具體為:醋酸鈉19kg、氯化鈉30kg、氯化鉀1.5kg、氯化I丐Ikg,注射用水5000ml。實驗例:穩(wěn)定性考察采用實施例1-3的方法制備三批樣品，其中實施例1為080501-2.1，實施例2為080501-2.2，實施例3為080501-2.3為進(jìn)行穩(wěn)定性考察，具體考察方法如下:一、試驗內(nèi)容及方法(一)影響因素試驗分別在60°C和照度為45001x±5001x的條件下，試驗初始(0天)和第5、10天取
樣檢測。(ニ)加速試驗根據(jù)《中國藥典》對藥物穩(wěn)定性考察的技術(shù)要求，考察加速條件下(溫度在400C ±2°C，相対濕度在25%±5%)復(fù)方氯化鈉注射液的穩(wěn)定性。分別取復(fù)方氯化鈉注射液樣品置于溫度40°C ±2°C,相對濕度25%±5%的恒溫恒濕箱中，分別在試驗初始0月和1、2、3、6個月時取樣測定。長期試驗根據(jù)《中國藥典》對藥物穩(wěn)定性考察的技術(shù)要求，考察三批復(fù)方氯化鈉注射液長期留樣的穩(wěn)定性。分別取復(fù)方氯化鈉注射液樣品置于25°C ±2°C,相對濕度40%±5%的條件下,平放(使藥液與組合蓋充分接觸)，分別在試驗初始O月和3、6、9、12個月時取樣測定，擬繼續(xù)考察至18、24、36、48個月。(四)考察項目1、袋外觀:目視法；應(yīng)透明、光潔、無肉眼可見的異物。2、性狀:目視法；應(yīng)為無色或幾乎無色的澄明液體；味甜。3、pH值:酸度計測定；應(yīng)為3.2 6.5。4、可見異物:燈檢法；應(yīng)符合規(guī)定。5、重金屬:《中國藥典》附錄珊H第一法；不得過百萬分之三。6、不溶性微粒:光阻法；應(yīng)符合規(guī)定。7、細(xì)菌內(nèi)毒素:凝膠法；每Iml中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.50EU。(在加速試驗6個月以及長期試驗6、12、24、36、48個月考察)8、無菌:《中國藥典》附錄XI H無菌檢查法；應(yīng)符合規(guī)定。(在加速試驗6個月以及長期試驗6、12、24、36、48個月考察)9、含量:滴定法；含總氯量(Cl)應(yīng)為0.52%-0.58% (g/ml);含氯化鉀(KCl)應(yīng)為
0.028%-0.032%;含氯化鈣(CaCl2.2H20)應(yīng)為 0.031%_0.035% (g/ml)。10、失水率:重量法；不得過5%。二、結(jié)論加速試驗結(jié)果表明，在加速6個月內(nèi)，使用聚丙烯共混輸液袋裝的復(fù)方氯化鈉注射液含量略有增高，這與本包裝是半通透性容器，產(chǎn)品的失水率有關(guān)，其它各項檢測指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。長期試驗結(jié)果表明，聚丙烯共混輸液袋的復(fù)方氯化鈉注射液各項檢測指標(biāo)均符合規(guī)定且無明顯變化，因此可以作為上市藥品內(nèi)包裝。通過加速和長期穩(wěn)定性試驗，聚丙烯共混輸液袋包裝的復(fù)方氯化鈉注射液穩(wěn)定性情況無差異，且產(chǎn)品的失水率在合格的范圍內(nèi)，符合ICH穩(wěn)定性考察指導(dǎo)原則中關(guān)于半通透性容器失水率限度要求；另外，根據(jù)本品長期穩(wěn)定性考察結(jié)果并結(jié)合原塑瓶包裝產(chǎn)品的有效期，暫定本品有效期為36個月，密閉保存?？疾旖Y(jié)果見表1、2表1:復(fù)方氯化鈉注射液影響因素試驗考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.種復(fù)方氯化鈉注射液，該注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和亞硫酸氫鈉。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5001-0.5401%。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5150-0.5250%。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液含有以下重量百分比的成分:氯化鈉8.5%、氯化鉀0.30%、氯化鈣0.33%和亞硫酸氫鈉0.5204%。
5.種制備權(quán)利要求1-4任一項所述的注射液的方法,其特征在于,該方法包括以下步驟:按照配比稱取各成分，然后將氯化鈣、亞硫酸氫鈉，用注射用水溶解，煮沸10分鐘，超濾，然后加入氯化鈉和氯 化鉀，充分溶解，加入活性炭吸附，然后煮沸藥液并維持沸騰20分鐘，冷卻，滅菌，即得。
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 先將氯化鈣、亞硫酸氫鈉用注射用水溶解，然后煮沸10分鐘，0.22 um的超濾膜超濾，然后加入氯化鈉和氯化鉀，充分溶解，加入活性炭吸附10分鐘，然后煮沸藥液并維持沸騰20分鐘，冷卻藥液溫度至70-75°C，滅菌，溫度和時間分別為117で、35分鐘，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方氯化鈉注射液及其制備方法，該注射液含有以下重量百分比的成分氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和亞硫酸氫鈉。本發(fā)明提供的復(fù)方氯化鈉溶液穩(wěn)定性好，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
文檔編號A61K9/08GK103083355SQ20131001928
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月18日
發(fā)明者陳彬, 趙莉莉, 盧德浩 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司