專利名稱：含有鎮(zhèn)咳藥和芐達(dá)明的鎮(zhèn)咳組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳組合物。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種口服鎮(zhèn)咳組合物，其特征在于它含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和芐達(dá)明或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。
咳嗽是一種有助于從呼吸道消除異物和過量分泌物的生理動作。但有時咳嗽達(dá)不到有利的目的反而打攪病人或妨礙他或她休息或睡覺。這就導(dǎo)致需要服用減小咳嗽頻率和/或嚴(yán)重性的藥物。
在減咳的許多藥物中有些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這種鎮(zhèn)咳藥的實例有可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷、諾司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美芬、氯苯達(dá)諾、苯海拉明、海罌粟堿、苯佐那酯、氫可酮和二氫嗎啡酮。其中最常用的是可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷和諾司咳平。
右美沙芬是非麻醉中樞作用鎮(zhèn)咳藥的一個特別顯著的例子(TheMerck Index，9th ed.，1976，p 1289，No.8116)。右美沙芬氫溴酸鹽對成人的平均劑量是15-30mg，每日3-4次(Good man&Gilman-“Lebasi farmacologiche della terapia”-意大利文第8版，Zanichelli-Bologna)。有糖錠劑、片劑、糖漿和滴劑，單獨(dú)使用或與香脂-祛痰藥合用。
芐達(dá)明(The Merck Index，第9版，1976，p 147 No.1136)首次公開于US-3318905中，該專利涉及一組具有止痛、消炎和肌肉松馳作用的物質(zhì)。芐達(dá)明以鹽酸鹽形式已廣泛用于人體治療。對全身性途徑給藥而言它主要用作消炎止痛藥，但對表皮途徑而言主要用于涉及局部炎癥的那些病癥，如肌痛、腱炎、外陰陰道炎、齦炎、胃炎、頰面洞的粘膜炎癥等。
現(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)芐達(dá)明和其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽，與單用鎮(zhèn)咳藥相比，在特別的病理中能夠縮短中樞作用鎮(zhèn)咳藥對咳嗽外周刺激的起始作用時間。
這一意外效果已被人體臨床試驗所證實。
因此，本發(fā)明的第一個目的是提供一種口服鎮(zhèn)咳藥物組合物，其特征在于—它能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，—含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和芐達(dá)明或者藥學(xué)上可接受的酸如合鹽。
例如，右美沙芬單用時在20-30分鐘內(nèi)起作用(H.Matthys，B.Bleieher et al.，J.Int.Med.Res.，11，92-100，1983)。
但是當(dāng)右美沙芬在與芐達(dá)明或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽聯(lián)合、并以能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸的藥物劑型給藥時，它在很短的時間內(nèi)就能減小咳嗽癥狀，即在數(shù)分鐘內(nèi)。
能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸的合適的藥物劑型，其實例有錠劑、甜食、可嚼片劑和橡皮糖。
除芐達(dá)明或其酸加合鹽(如鹽酸鹽)和中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學(xué)上可接受的鹽以外，本發(fā)明組合物還含有固態(tài)或液態(tài)惰性賦形劑或載體，以及任選的其他適合藥用的添加劑，并按常規(guī)技術(shù)制備。
適合的添加劑例如是甜味劑、香料和染料。
本發(fā)明組合物中芐達(dá)明和中樞作用鎮(zhèn)咳藥的有效劑量取決于各種因素，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如所用鎮(zhèn)咳藥、個體反應(yīng)、病人的年齡和總體健康狀況。
但一般而言，本發(fā)明組合物含有0.5-2倍于標(biāo)準(zhǔn)劑量的中樞作用鎮(zhèn)咳藥或相當(dāng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。
“標(biāo)準(zhǔn)劑量”在本說明書中指每個個別中樞作用鎮(zhèn)咳藥通?？诜o藥時的有效劑量。
例如，右美沙芬的有效劑量范圍根據(jù)治療對象是兒童或成人，為每次給藥5-30mg(每日1-6次)。但有時單劑給予60mg(Goodmen&Gilman，意大利文第7版，p 486)。
對于芐達(dá)明，使用已證明能夠縮短中樞作用鎮(zhèn)咳藥對咳嗽外周刺激的起始作用時間的量，這根據(jù)具體鎮(zhèn)咳藥和藥物劑型而不同。
對芐達(dá)明而言典型情況是，本發(fā)明藥物組合物含有(a)中樞作用鎮(zhèn)咳藥重量1/200到2倍的量，或(b)相當(dāng)量的其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。
本發(fā)明第一種優(yōu)選組合物含有0.15-10mg芐達(dá)明和5-30mg右美沙芬或相當(dāng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。
最后，本發(fā)明藥物組合物還可以含有已知與中樞作用鎮(zhèn)咳藥合用的其他活性成分。
所述活性成分的典型實例是抗組胺藥和香脂藥劑。
下列實施例用于說明本發(fā)明但不限制其范圍。實施例1可嚼片劑每個1.37g片劑含鹽酸芐達(dá)明3.0mg水合右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mg甘露醇1121.5mg麥芽酚200.0mg三硅酸鎂 67.5mg硬脂酸鎂 15.5mg甘草酸銨 15.0mg阿司帕坦 15.0mg香脂香料 15.0mg甘油棕櫚酸硬脂酸酯 10.0mg按直接壓制法制備該片劑；將活性成分預(yù)混合以保證在最終產(chǎn)品中含量均一。
將麥芽酚和部分甘露醇置于一ZanchettaTM混合器中。
將吸附在10％三硅酸鎂上的鹽酸芐達(dá)明和單水右美沙芬氫溴酸鹽置于一較小的混合器中，然后加入香脂香料、阿司帕坦、甘草酸銨和其余的甘露醇。
將此混合物混合約15分鐘，然后轉(zhuǎn)移到含甘露醇和麥芽酚的混合器中。
然后加入硬脂酸鎂和甘油棕櫚酸硬脂酸酯，混合約30分鐘至均勻。
用裝有沖頭(20.5×11.5mm)的旋轉(zhuǎn)機(jī)壓制此混合物。實施例2甜食每5g甜食含有鹽酸芐達(dá)明3.0mg右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mgLycasin 80/554165.0mg阿拉伯膠 79.0mg甘露醇725.0mg天然香料 20.3mg天然染料 0.2mg實施例3甜食每5g甜食含有鹽酸芐達(dá)明3.0mg右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mg蔗糖 3052.5mg葡萄糖1920.0mg薄荷 12.0mg薄荷醇4.8mg天然染料 0.2mg
權(quán)利要求
1.一種口服鎮(zhèn)咳藥物組合物，其特征在于它—使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，—含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和芐達(dá)明或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它呈錠劑、甜食、可嚼片劑或橡皮糖形式。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于其含有0.5-2倍于標(biāo)準(zhǔn)劑量的、選自下組的中樞作用鎮(zhèn)咳藥可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷、諾司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美吩、氯苯達(dá)諾、苯海拉明、海罌粟堿、苯佐那酯、氫可酮和二氫嗎啡酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的組合物，其特征在于它含有1/200到2倍于中樞作用鎮(zhèn)咳藥重量的芐達(dá)明或相當(dāng)量的其藥學(xué)上可接受的加合鹽。
5.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有0.15-10mg芐達(dá)明和5-30mg右美沙芬或相當(dāng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于芐達(dá)明的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求5或6的組合物，其特征在于右美沙芬的藥學(xué)上可接受的鹽是氫溴酸鹽。
8.權(quán)利要求5或6的組合物，其特征在于右美沙芬的藥學(xué)上可接受的鹽是水合氫溴酸鹽。
全文摘要
一種鎮(zhèn)咳藥物組合物，它能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，并含有中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和芐達(dá)明或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。
文檔編號A61K31/245GK1143909SQ95191917
公開日1997年2月26日 申請日期1995年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月1日
發(fā)明者D·加里·安杰利 申請人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司