專利名稱：抗β－內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，具體講涉及替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
青霉素類抗菌藥物已廣泛地應(yīng)用于臨床，為人類的健康起到了積極作用。同時(shí)，由于臨床上長(zhǎng)期、廣泛的使用，細(xì)菌對(duì)青霉素類抗生素的耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重。細(xì)菌對(duì)青霉素類抗生素耐藥的主要機(jī)制為產(chǎn)生特異性的β-內(nèi)酰胺酶(β-lactmases)分解藥物，其中包括由染色體介導(dǎo)的I型頭孢菌素酶和由質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。
為了克服產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所造成的臨床耐藥性感染，研制青霉素類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑具有重要的臨床意義。
替卡西林(Cefuroxime，TIC)為半合成的抗假單胞菌青霉素，對(duì)于嚴(yán)重革蘭陰性菌感染特別有效。其常用制劑替卡西林二鈉，是一種注射用半合成青霉素注射劑。替卡西林是一種新的噻烯羧基青霉素，其抗菌譜和藥理學(xué)特性與羧芐西林類似。替卡西林是一種殺菌藥，通過(guò)干擾粘肽交叉聯(lián)結(jié)而影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁的缺陷或薄弱，細(xì)菌呈現(xiàn)畸形，繼以迅速溶解死亡，從而達(dá)抗菌作用。替卡西林抗菌譜與羧芐西林近似，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抑菌作用低于青霉素G；對(duì)革蘭陰性菌的抑菌作用較羧芐西林強(qiáng)數(shù)倍。近幾年，隨著替卡西林在臨床上使用的日益廣泛，試驗(yàn)研究顯示，部分本來(lái)敏感的菌株對(duì)替卡西林產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象，治愈率有所下降。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)目前一些菌株對(duì)替卡西林產(chǎn)生了耐藥性問(wèn)題，本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠抵制菌株的耐藥性發(fā)充分發(fā)揮替卡西林抗菌性的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑。
本發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期研究及大量試驗(yàn)，終于篩選出了能夠與替卡西林有良好的協(xié)同、加強(qiáng)作用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與替卡西林形成復(fù)方制劑。本發(fā)明提供了一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，由替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成，所述替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為1∶1至10∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中，所述替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比為2∶1至6∶1，所述替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比為1∶1至6∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中，所述替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的最佳重量比為2∶1，所述替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的最佳重量比為4∶1。
所述的替卡西林、舒巴坦、他唑巴坦的鹽均優(yōu)選堿金屬鹽。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑的制備方法按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作進(jìn)行即可制得粉針劑或凍干粉針劑。
采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，同單純采用替卡西林相比，由于采用了舒巴坦及他唑巴坦作為β-內(nèi)酰胺酶抵制劑，對(duì)抗和抑制了菌種產(chǎn)生的抗藥性，且與替卡西林具有良好的協(xié)同作用，能夠發(fā)揮替卡西林的抗菌性，注射用抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)。他唑巴坦為舒巴坦的衍生物，其抑酶作用強(qiáng)于克拉維酸及舒巴坦，與替卡西林形成的復(fù)方制劑，具有更好的抗菌作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1制備替卡西林和舒巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和1g舒巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例2制備替卡西林鈉和舒巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.5g舒巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例3制備替卡西林鉀和舒巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.25g舒巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例4制備替卡西林和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和0.2g舒巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例5制備替卡西林鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.1g舒巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例6制備替卡西林鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.25g舒巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例7制備替卡西林和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和0.25g舒巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例8制備替卡西林鈉和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.25g舒巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例9制備替卡西林鉀和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.25g舒巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例10制備替卡西林鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1.6g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.2g舒巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按現(xiàn)有的粉針劑或凍干粉針劑工藝制備成粉針劑或凍干粉針劑。
試驗(yàn)實(shí)施例1替卡西林和舒巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗(yàn)用無(wú)菌水或滅菌生理鹽水進(jìn)行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，替卡西林/舒巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。實(shí)驗(yàn)所采用的菌株均為臨床分離株，每株來(lái)源于不同的病人。
1.1最低抑菌濃度(MIC)的測(cè)定吸取適量稀釋好的不同濃度的藥物置于無(wú)菌平面皿中，加入恒溫于55℃左右的滅菌培養(yǎng)基，混勻冷卻制成藥物平板。將培養(yǎng)好的試驗(yàn)菌用無(wú)菌水稀釋至所需濃度(一般為107CFU/ml左右)，采用多點(diǎn)接種儀接至不同濃度的藥物平板，接種量約為104～105CFU/點(diǎn)。試驗(yàn)菌于37℃恒溫培養(yǎng)24小時(shí)觀察結(jié)果，并記錄MIC值。其結(jié)果見(jiàn)表1-1。
1.2最低殺菌濃度(MBC)的測(cè)定采用肉湯倍比稀釋活菌計(jì)數(shù)法，即在倍比稀釋的藥物溶液中加入一定濃度的菌液，混合后于37℃恒溫培養(yǎng)24小時(shí)，先測(cè)出MIC值，再依次將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)的澄清的各管培養(yǎng)物分別吸出0.1ml，進(jìn)行平板活菌計(jì)數(shù)，其中菌落數(shù)少于5個(gè)的平板所對(duì)應(yīng)的最低藥物濃度即為該藥物的MBC值。其結(jié)果見(jiàn)表1-2。
由表1-1可知，替卡西林和舒巴坦復(fù)方制劑中替卡西林與舒巴坦的重量比為1∶1至10∶1時(shí)，體外抗菌活性較好，替卡西林與舒巴坦的優(yōu)選重量比為2∶1至6∶1。替卡西林和舒巴坦復(fù)方制劑(TIC/SBT＝2∶1)對(duì)產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較替卡西林強(qiáng)，對(duì)非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與替卡西林相似，其中對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動(dòng)桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為16、8、4、8、8、8、2、1、2和32μg/ml，MIC90分別為64、32、16、64、64、32、8、8、8和256μg/ml，替卡西林對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動(dòng)桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、≥256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
由表1-2可知，替卡西林和舒巴坦復(fù)方制劑(TIC/SBT＝2∶1)對(duì)產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較替卡西林強(qiáng)，對(duì)非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與替卡西林相似，其中對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶，S.auresE)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶，E.coliE)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶，P.aeruginosaE)MBC/MIC值范圍分別為4-8、4、4-8；替卡西林對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和≥4。
表1-1替卡西林(TIC)與替卡西林/舒巴坦(TIC/SBT)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)





表1-2替卡西林(TIC)與替卡西林/舒巴坦(TIC/SBT＝2∶1)的最低殺菌濃度(MBC)

實(shí)施例11制備替卡西林和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和1g他唑巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例12制備替卡西林鈉和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.5g他唑巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例13制備替卡西林鉀和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.25g他唑巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例14制備替卡西林和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和0.2g他唑巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例15制備替卡西林鈉和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.1g他唑巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例16制備替卡西林鉀和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.5g他唑巴坦鈉無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例17制備替卡西林和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林無(wú)菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例18制備替卡西林鈉和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林鈉無(wú)菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例19制備替卡西林鉀和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實(shí)施例20制備替卡西林鉀和他唑巴坦復(fù)方制劑將0.8g替卡西林鉀無(wú)菌粉和0.1g他唑巴坦無(wú)菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
試驗(yàn)實(shí)施例2替卡西林和他唑巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗(yàn)用無(wú)菌水或滅菌生理鹽水進(jìn)行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，替卡西林/他唑巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。試驗(yàn)用菌株及試驗(yàn)方法同試驗(yàn)實(shí)施例1。
由表2-1可知，替卡西林和他唑巴坦復(fù)方制劑中替卡西林與他唑巴坦的重量比為1∶1至10∶1時(shí)，體外抗菌活性較好，替卡西林與他唑巴坦的優(yōu)選重量比為1∶1至6∶1。替卡西林和他唑巴坦復(fù)方制劑(TIC/TAZ＝4∶1)對(duì)產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較替卡西林強(qiáng)，對(duì)非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與替卡西林相似，其中對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動(dòng)桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為16、8、8、16、16、32、2、2、4和32μg/ml，MIC90分別為32、16、32、64、64、128、4、8、16和≥256μg/ml，替卡西林對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動(dòng)桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
由表2-2可知，替卡西林和他唑巴坦復(fù)方制劑(TIC/TAZ＝4∶1)對(duì)產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較替卡西林強(qiáng)，對(duì)非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與替卡西林相似，其中對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶，S.auresE)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶，E.coliE)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶，P.aeruginosaE)MBC/MIC值范圍均為4-8；替卡西林對(duì)金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和≥4。
表2-1替卡西林(TIC)與替卡西林/他唑巴坦(TIC/TAZ)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)




表2-2替卡西林(TIC)與替卡西林/他唑巴坦(TIC/TAZ＝4∶1)的最低殺菌濃度(MBC)

權(quán)利要求
1.一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于由替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成，所述替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為1∶1至10∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的重量比為2∶1至6∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的替卡西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的重量比為2∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為1∶1至6∶1。
5.如權(quán)利要求4所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的替卡西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為4∶1。
6.如權(quán)利要求1至5中之一所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的鹽為堿金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種抗β－內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，具體為替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑中替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為1∶1至10∶1；替卡西林及其鹽和舒巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為2∶1至6∶1，最佳重量比為2∶1，替卡西林及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為1∶1至6∶1，最佳重量比為4∶1。本發(fā)明較替卡西林抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1720915SQ200510085079
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者劉全勝, 夏中寧, 舒軍, 林學(xué)良 申請(qǐng)人:夏中寧