專利名稱：用作趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物、所述衍生物的制備方法、包含這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物作為活性治療藥物的用途。
藥物活性哌啶衍生物在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中已有公開。
趨化因子為可由多種細(xì)胞釋放的趨化細(xì)胞因子，以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞吸引到炎癥部位，也在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮重要作用。趨化因子在多種疾病和失調(diào)的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，該疾病包括哮喘和過(guò)敏性疾病，以及自體免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。這些小的分泌分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個(gè)半光氨酸結(jié)構(gòu)域。趨化因子超家族可分成兩類主要家族，分別顯示出特征性結(jié)構(gòu)基元Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。這兩類家族基于NH-近側(cè)半光氨酸殘基對(duì)之間的單個(gè)氨基酸插入和序列相似性進(jìn)行區(qū)分。
C-X-C趨化因子包括幾種強(qiáng)效趨化物和嗜中性粒細(xì)胞的激活劑，如白介素-8(IL-8)以及嗜中性粒細(xì)胞-激活蛋白2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞而不是嗜中性粒細(xì)胞的強(qiáng)效趨化物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(激活調(diào)節(jié)、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究已經(jīng)證實(shí)趨化因子的作用通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)，其中有指定為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4的受體。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調(diào)，因此這些受體為較好的藥物開發(fā)目標(biāo)。
組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由組氨酸脫羧酶作用從組氨酸形成。在身體的絕大多數(shù)組織中存在，但以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細(xì)胞水平的炎性細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中存儲(chǔ)大量的組胺。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是產(chǎn)生過(guò)敏過(guò)程臨床表現(xiàn)的基本機(jī)理。組胺通過(guò)影響特定的組胺G-蛋白偶聯(lián)受體而發(fā)揮其作用，所述受體有3種主要類型H1、H2和H3。組胺H1拮抗劑包括用于治療患過(guò)敏性疾病尤其是鼻炎和蕁麻疹病人的大多數(shù)藥物種類。H1拮抗劑可用于控制過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)例如阻滯組胺對(duì)后毛細(xì)管小靜脈平滑肌的作用，導(dǎo)致降低脈管滲透性、滲出和水腫。該拮抗劑也阻斷組胺對(duì)H1受體對(duì)c型痛覺(jué)神經(jīng)纖維的作用，使發(fā)癢和打噴嚏減輕。
公知病毒感染會(huì)引起肺炎。實(shí)驗(yàn)表明普通感冒會(huì)增加氣道中嗜酸細(xì)胞活化趨化因子粘膜分泌。嗜酸細(xì)胞活化趨化因子進(jìn)入鼻腔會(huì)產(chǎn)生類似于普通感冒的一些征兆和癥狀(參見(jiàn)，Greiff L et al Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]and Kawaguchi M et al Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S144[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus Ainfection].)本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中T為C(O)或S(O)2；W為C(O)或S(O)2；X為CH2、O或NH；Y為CR5或N；R1為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫或任選取代的C1-6烷基；R4為烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜環(huán)基；R5為氫或C1-6烷基；其中前述芳基和雜環(huán)基部分任選被下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基(優(yōu)選不形成縮醛)、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫代、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和雜芳基部分的任何一種被鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3任選取代；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20或N(C1-4烷基)2可獨(dú)立地，形成4-7員雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者任選在遠(yuǎn)端氮上被C1-4烷基取代；R25、R18和R24獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成上述對(duì)如R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
本發(fā)明化合物的某些化合物可存在不同的異構(gòu)體形式(如對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)。本發(fā)明覆蓋這些異構(gòu)體和其所有比例的混合物。
適合的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。鹽也包括金屬鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽)。
本發(fā)明化合物可以溶劑化物(如水合物)存在，本發(fā)明包含所有這些溶劑化物。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基團(tuán)及部分(包括烷氧基)為直鏈或支鏈，并為例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基或1，1-二甲基乙基。
鏈烯基為，例如，乙烯基或烯丙基。
炔基為，例如，炔丙基。
環(huán)烷基為單-、二或三環(huán)的并且為例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基或樟腦基。環(huán)烷基環(huán)任選與苯環(huán)稠合(例如形成二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或茚滿基環(huán)體系)。
鹵代烷基優(yōu)選地為CF3。鹵代烷氧基優(yōu)選地為OCF3。
芳基為優(yōu)選地苯基或萘基。
芳基烷基優(yōu)選地為芳基(C1-4烷基)例如芐基或2-苯乙-1-基。
雜環(huán)基為芳香的或非芳香的5或6員環(huán)，任選與一個(gè)或多個(gè)其他的環(huán)稠合，包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環(huán)基為例如呋喃基、噻吩基(也稱為苯硫基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氫-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基(也為benzfuryl)、苯并[b]噻吩基(也為benzthienyl或benzthiophenyl)、2，3-二氫苯并[b]噻吩基(例如在1，1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氫苯并噻唑基(例如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氫-1-benzopyryliumyl(例如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(例如在3，7-二氫-嘌啉-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、異喹啉基(例如在2H-異喹啉-1-酮-基中)、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基或在1H-[1，8]二氮雜萘-4-酮-基中)、苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(也為dibenzothienyl)；或其N-氧化物(如吡啶N-氧化物)，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物為例如1-氧化-[1，4’]聯(lián)哌啶-1’-基化合物。
一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物其中T為C(O)或S(O)2；W為C(O)或S(O)2；X為CH2，O或NH；Y為CR5或N；R1為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫或任選取代的C1-6烷基；R4為烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜環(huán)基；R5為氫或C1-6烷基；其中前述芳基和雜環(huán)基部分任選被下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述苯基和雜芳基部分的任何一種任選被鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23獨(dú)立地為，氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H，CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20可獨(dú)立地形成4-7員雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯(azepine)、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在遠(yuǎn)端氮上任選被C1-4烷基取代；R25、R18和R24獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或雜環(huán)基(自身任選被鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7)進(jìn)行描述的環(huán)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
另一方面，X為O。
另一方面，R1為被一或多個(gè)氟、氯、C1-4烷基(尤其甲基)或C1-4烷氧基(尤其甲氧基)取代的苯基。
另一方面，R1為苯基，任選被(例如被一、二或三個(gè))鹵素(尤其氟或氯)、C1-4烷基(尤其甲基)或C1-4烷氧基(尤其甲氧基)取代。另一方面，R1為苯基，被一、二或三個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、甲基或甲氧基。另一方面，R1為苯基，任選被鹵素(尤其氟或氯)、C1-4烷基(尤其甲基)取代；尤其任選(例如獨(dú)立地被一、二或三個(gè)的，尤其二或三個(gè)的)氟、氯或甲基取代。、另一方面，R1為3，4-二氯苯基，或，另外的2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基或3，4-二氯-2-甲基苯基。
另一方面，T和W之一為C(O)且另一個(gè)為S(O)2。
另一方面T為C(O)。
另一方面W為S(O)2。
本發(fā)明另一方面，當(dāng)Y為CR5的時(shí)候，式(I)化合物優(yōu)選地為反式的相對(duì)立體化學(xué)，即，哌啶環(huán)和T-N(R3)-W-R4基在環(huán)己烷上都為平伏式(equatorial)。
本發(fā)明另一方面Y為CH或N；尤其為N。
另一方面R2為氫或甲基；例如R2為氫。
另一方面R3為氫或甲基；例如氫。
另一方面R4為未取代的苯基、單取代的苯基、未取代的雜環(huán)基或單取代的雜環(huán)基，取代基選自上述描述的那些基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供了其中R4為芳基(例如苯基或萘基；尤其苯基)的式(I)化合物，該芳基任選被一或多個(gè)C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氯或氟)、CF3、CN、CO2(C1-4烷基)(例如CO2CH3)、OH、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或NR8R9(其中R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)取代；或雜環(huán)基(例如咪唑基、噻吩基、四氫噻吩基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基或二氫異喹啉基)任選被氧代、鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、NR8R9(其中R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)、哌啶基或嗎啉基取代。另一方面，R4為苯基任選被一或多個(gè)C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氯或氟)、CF3、CN、CO2(C1-4烷基)(例如CO2CH3)、OH、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或NR8R9(其中R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)取代。
另一方面本發(fā)明R4為取代的(尤其單取代的)苯基，其取代基選自上述描述的那些。
另一方面R4為苯基或雜環(huán)基，其任一種任選被下述基團(tuán)取代鹵代、羥基、硝基、氰基、氧代、氨基、C1-4烷基(自身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0、1或2(優(yōu)選地2)取代；且R26為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
另一方面R4為苯基或雜環(huán)基，任一種任選被下列基團(tuán)取代鹵代，羥基，硝基，氰基，氧代，NR8R9(其中R8和R9，獨(dú)立地為氫或C1-6烷基)、C1-4烷基(自身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0，1或2(優(yōu)選地2)；且R26為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
一方面，變量R4為任選被下述基團(tuán)取代的苯基鹵代、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(自身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0、1或2(優(yōu)選地2)；且R26為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))。
另一方面，變量R4為任選被下述基團(tuán)取代的苯基鹵代、羥基、硝基、氰基、NR8R9(其中R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-6烷基)、C1-4烷基(自身任選被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0、1或2(優(yōu)選地2)；且R26為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-4烷基)(如環(huán)丙基甲基)或苯基)、C1-4鹵代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))。
另一方面，變量R4為任選被下述取代的苯基鹵代、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(自身任選被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0、1或2；且R26為C1-4烷基或苯基)或C1-4鹵代烷硫基。
另一方面，變量R4為任選被下述取代的苯基鹵代、羥基、硝基、氰基、NR8R9(其中R8和R9，獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)、C1-4烷基(自身任選被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k為0、1或2；且R26為C1-4烷基或苯基)或C1-4鹵代烷硫基。
胺基NR8R9為，例如，單-(C1-4)烷基氨基(如NHCH3或NHCH2CH3)或二-(C1-4)烷基氨基(如N(CH3)2)。
本發(fā)明的另一方面，R4為被鹵素(例如氟或氯)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或NR8R9(其中R8和R9獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；且NR8R9尤其為NHCH3、NHCH2CH3或N(CH3)2)單取代的苯基。
另一方面，R4為被鹵素、烷基或烷氧基取代的苯基。
本發(fā)明的另一方面，R4為被鹵素(尤其氯)或C1-4烷基(尤其甲基)單取代的苯基。
另一方面R5為氫。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的可藥用鹽，例如式(I)化合物的金屬鹽{如堿金屬鹽(例如鈉鹽)}。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物為式(I)化合物的實(shí)例。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定義；或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ib)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定義；或其可藥用鹽。
另一方面本發(fā)明提供了a式化合物(Ic) 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定義；或其可藥用鹽。另一方面，式(Ic)化合物優(yōu)選地為反式的相對(duì)立體化學(xué)，即，哌啶環(huán)和C(O)N(R3)S(O)2R4基在環(huán)己烷環(huán)上都為平伏式。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Id)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定義；或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ie)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定義；或其可藥用鹽。
另一方面本發(fā)明提供了式(If)合物 其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如上定義；或其可藥用鹽。另一方面，式(If)化合物優(yōu)選地為反式的相對(duì)立體化學(xué)，即，哌啶環(huán)和S(O)2N(R3)C(O)R4基在環(huán)己烷環(huán)上都為平伏式。
另一方面本發(fā)明提供了式(Ig)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定義；或其可藥用鹽。另一方面，式(Ig)化合物優(yōu)選地為反式的相對(duì)立體化學(xué)，即，哌啶環(huán)和C(O)N(R3)C(O)R4基在環(huán)己烷環(huán)上都為平伏式。
另一方面本發(fā)明提供了式(Ih)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定義；或其可藥用鹽。另一方面，式(Ih)化合物優(yōu)選地為反式的相對(duì)立體化學(xué)，即，哌啶環(huán)和S(O)2N(R3)S(O)2R4基在環(huán)己烷環(huán)上都為平伏式。
式(Ia)化合物為，例如N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氰基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯甲磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-甲磺酰胺；N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺；N-[[4-[(3，4-二氯苯基)甲基][1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-[(3，4-二氯苯基)甲基][1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-[(3，4-二氯苯基)氨基][1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；3-氰基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-(3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-羥基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；4-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺酰基]-苯甲酸，甲基酯；2-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[5-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺?；鵠-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-萘磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，4-二甲基-5-噻唑磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-(1-哌啶基)-3-吡啶磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；5-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]四氫-3-噻吩磺酰胺；1，1-二氧化物4，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；4-正丁基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；
4-正丁氧基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；5-氨基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2-(4-嗎啉基)-3-吡啶磺酰胺；6-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-3-吡啶磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-(二甲基氨基)-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺?；鵠-苯甲酸甲酯；2-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2，6-二甲基-苯磺酰胺；或，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺。
式(Ib)化合物為，例如4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氟苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；
N-(4-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[3-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲?；?-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-氰基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲?；?-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；
4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲?；?-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲?；?-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-苯甲酰基-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-苯甲酰基-4-(2，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺?；?苯甲酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲?；?-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；
4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉基)羰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；N-(環(huán)己基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基-1-氧代丙基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-苯基乙酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；或，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺.
式(Ic)為化合物，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺；反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；反式3-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式4-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式3，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式3-氰基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-(3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-唑-1-基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-羥基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式2-[[[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]氨基]-磺?；鵠-苯甲酸，甲基酯；反式2-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[5-[[[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]氨基]磺?；鵠-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-萘磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，4-二甲基-5-噻唑磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-(1-哌啶基)-3-吡啶磺酰胺；反式5-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式5-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]四氫-3-噻吩磺酰胺，1，1-二氧化物；反式4，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；反式4-正丁基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式2，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；反式4-正丁氧基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；反式5-氨基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺；反式4-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-(4-嗎啉基)-3-吡啶磺酰胺；反式6-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-3-吡啶磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；反式5-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；反式3-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-2，6-二甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯磺酰胺；或，反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-4-(二甲基氨基)-苯磺酰胺。
式(Id)化合物為，例如4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氯苯甲酰基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-苯甲?；?[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺；或，4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺。
式(Ie)化合物為，例如[4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(苯基磺酰基)-1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺。
式(If)化合物為，例如反式N-苯甲酰基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷磺酰胺。
式(Ig)化合物為，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]羰基]-苯甲酰胺。
式(Ih)化合物為，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]磺?；鵠-苯磺酰胺。
式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)可用下述方法進(jìn)行制備。
其中R3和R5都為氫的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R5為烷基且R3為氫的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物，例如用2當(dāng)量的LDA去質(zhì)子化成二價(jià)陰離子然后與烷基化試劑，R5Hal(其中Hal為例如氯)進(jìn)行反應(yīng)。
其中R5為氫且R3不為氫的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物可轉(zhuǎn)化成其中R5為烷基且R3不為氫的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物，通過(guò)用例如1當(dāng)量的LDA進(jìn)行脫質(zhì)子化，然后與烷基化試劑R5Hal進(jìn)行反應(yīng)。
其中R3不為氫的式(I)化合物，可通過(guò)對(duì)其中R3為氫的式(I)化合物與合適的烷基化試劑(例如R3-L，其中L為離去基如三氟甲磺酸酯、鹵化物或重氮基)在合適的堿(如氫化鈉)存在下在合適的溶劑中進(jìn)行烷基化而制備。
其中R3為氫、T為C(O)且Y為N的式(I)化合物，可按下列方式制備，將式(II)化合物 與式R4WN＝C＝O異氰酸酯在合適的溶劑存在下在合適的溫度(如室溫)進(jìn)行反應(yīng)。式R4WN＝C＝O的異氰酸酯為市售的或可通過(guò)文獻(xiàn)中描述方法的可選擇性改進(jìn)的方法進(jìn)行制備。
其中T為C(O)、W為S(O)2且Y為N的式(I)化合物，將式(II)化合物與式(XXII)化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(XXII)化合物 可從磺酰胺R4SO2NHR3和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯在堿例如三乙胺和催化劑例如DMAP存在下，典型地在室溫進(jìn)行制備。
式(II)化合物可對(duì)式(III)化合物進(jìn)行脫保護(hù)而制備
例如使用三氟乙酸在合適的溶劑(如二氯甲烷)中或使用氯化氫在合適的溶劑中(如二氧六環(huán))中進(jìn)行。
其中R2為氫的式(III)化合物，可通過(guò)將式(IV)化合物 與式(V)化合物 在NaBH(OAc)3和乙酸存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
其中R2為C1-6烷基的式(III)化合物，可通過(guò)將式(XVII)化合物 與格林雅試劑式R2MgHal(其中Hal為氯、溴或碘)在合適的溶劑，如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)而制備。
式(XVII)化合物可按下列方式進(jìn)行制備將式(IV)化合物與式(V)化合物在鈦四異丙氧化物存在下，例如在二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)，然后向該溶液中加入氰化二乙基鋁，例如在甲苯中的溶液。
式(I)化合物，其中R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)且Y為N，可通過(guò)將式(IX)化合物 與式(II)化合物在合適的堿(如三乙胺)存在下在合適的溶劑(如四氫呋喃)中在合適的溫度(如低于-60C)進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(IX)化合物可通過(guò)將酸R4CO2H與CIS(O)2N＝C＝O，例如在低于80℃的條件下反應(yīng)而制備。
或者，式(I)化合物，其中R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)且Y為N，可通過(guò)將式(XVIII)化合物 與酰氯R4COHal在堿，，例如三乙胺存在下在合適的溶劑，例如二氯甲烷中，例如在室溫進(jìn)行反應(yīng)而制備。
式(XVIII)化合物可通過(guò)將式(II)化合物與磺胺，例如在二氧六環(huán)中在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
制備式(I)化合物其中R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)且Y為N的其他方法，是將式(XIX)化合物 與酰氯R4COHal在堿例如三乙胺存在下、在合適的溶劑例如二氯甲烷中，例如在室溫進(jìn)行反應(yīng)，然后例如用三氟乙酸的二氯甲烷溶液對(duì)所形成的氨基甲酸酯進(jìn)行脫保護(hù)進(jìn)行制備。
式(XIX)化合物可由式(II)化合物和式(XX)化合物 在合適的溶劑例如二氯甲烷中典型地在室溫下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
式(I)化合物，其中T和W都為S(O)2且Y為N，可通過(guò)將式(X)化合物 與磺酰胺R4S(O)2NHR3在堿(如氧化鈣)存在下，在合適的溶劑(如DMSO)中在溫度優(yōu)選地50-110℃下進(jìn)行反應(yīng)而制備。(例如參見(jiàn)DE1618439；DE1249259；Chemical Abstracts 1967，67，116716a)。式(X)化合物可通過(guò)將式(II)化合物與S(O)2Cl2在合適的堿(如三乙胺)存在下反應(yīng)而進(jìn)行制備。
或者，其中T和W都為S(O)2且Y為N的式(I)化合物，可通過(guò)將式(XVIII)化合物與磺酰氯R4SO2Cl在堿例如三乙胺存在下，優(yōu)選地用二甲基氨基吡啶作為催化劑在合適的溶劑例如二氯甲烷中，例如在室溫反應(yīng)而制備。
其中T為C(O)、W為S(O)2且Y為CR5的式(I)化合物，可按下列方法進(jìn)行制備，首先將式(XI)化合物進(jìn)行水解 其中酯優(yōu)選地為C1-6烷基，并將形成的產(chǎn)物與R4S(O)2NHR3在合適的偶聯(lián)劑存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDCI)，與4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羥基苯并三唑(HOBT))在合適的溶劑例如DMF中反應(yīng)而制備。
其中R2為氫的式化合物(XI)，可通過(guò)將式(XII)化合物 與式(XIII)化合物進(jìn)行還原性氨化而制備 其中R2為烷基的式(XI)化合物可按下列方式進(jìn)行制備在式(XII)和(XIII)化合物之間形成氨基腈，然后用格林雅試劑進(jìn)行置換腈。
其中T和W都為C(O)且Y是CH或N的式(I)化合物，可通過(guò)在R4C(OR’)2N(CH3)2或R4C(OR’)3存在下加熱式(XIV)化合物進(jìn)行制備 其中R’為甲基或乙基，或(OR’)3為(OCH2)3CCH3。其中Y為CR5的式(XIV)化合物可按下列方式進(jìn)行制備首先水解式(XI)化合物且然后將形成的產(chǎn)物與胺R3NH2在合適的偶聯(lián)劑存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺，與4-二甲基氨基吡啶或1-羥基苯并三唑)在合適的溶劑例如DMF中進(jìn)行偶聯(lián)。其中Y為N且R3為H的式(XIV)化合物可通過(guò)將式(II)化合物與氰化鈉在酸例如乙酸存在下反應(yīng)而進(jìn)行制備。其中Y為N且R3為烷基的式(XIV)化合物可通過(guò)將式(II)化合物與式(XXI)化合物R3-N＝C＝O，在惰性溶劑例如二氯甲烷中例如在室溫進(jìn)行反應(yīng)而制備。
其中T為S(O)2、W為C(O)且Y為CR5的式(I)化合物，可通過(guò)將式(XV)化合物 與酸R4CO2H在合適的偶聯(lián)劑存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺，4-二甲基氨基吡啶或HOBT)在合適的溶劑中偶聯(lián)而制備。
其中T和W都為S(O)2且Y為CH的式(I)化合物，可將式(XV)化合物與磺酰氯R4S(O)2Cl在堿和溶劑(如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)存在下偶聯(lián)而制備。
式(XV)化合物可通過(guò)式(XVI)化合物 與式(IV)化合物的還原性氨化得到其中R2為氫的化合物，或形成氨基腈，然后通過(guò)格林雅反應(yīng)得到其中R2為烷基的化合物。
式(XVI)化合物可按下列方式進(jìn)行制備，將 與CH2＝CR5-S(O)2NHR3在升高的溫度(如在回流的甲苯)中反應(yīng)然后水解甲硅烷基烯醇醚(如用乙酸)。
其中Y為CR5且R5不為氫的式(I)化合物，可從其中Y為CH的式(I)化合物進(jìn)行制備，將二價(jià)陰離子(R3為H)或一價(jià)陰離子(R3為烷基)(用合適的堿例如LDA形成)與烷基化試劑(例如R5-L，其中L為離去基團(tuán)如三氟甲磺酸酯或鹵化物)在合適的溶劑例如THF中例如在0°或更低的溫度下反應(yīng)。
此外，式(I)化合物可通過(guò)改進(jìn)上述路線、本領(lǐng)域描述的方法或下述描述的實(shí)施例進(jìn)行制備。上述確定的中間體為市售的或利用或改進(jìn)本領(lǐng)域描述的方法進(jìn)行制備。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)的方法。
這里定義的式(X)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVIII)和(XIX)中間體都是新的化合物，這些化合物以及其制備方法，構(gòu)成了本發(fā)明的其他特征。
本發(fā)明的化合物具有藥物的活性，尤其可作為趨化因子受體(尤其CCR3)活性調(diào)節(jié)劑，并且可用于治療自體免疫性疾病、炎癥、增生性或高度增生性疾病，或免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
一方面，這些疾病的實(shí)例為(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發(fā)性哮喘以及氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜曙紅細(xì)胞支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、格魯布性鼻炎或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；肉狀瘤病(sarcoidosis)；農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾?。槐窍⑷獠?；纖維化肺，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，鎮(zhèn)咳藥活性，氣道炎性疾病相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性關(guān)節(jié)炎，血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(seronegative spondyloarthropathies)(如強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，Sjogren氏綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎(病)、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多、葡萄膜炎、局部性脫發(fā)癥以及春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸疾病或具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過(guò)敏癥(，例如，如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植；或慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其他組織和全身性疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)，全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅血球增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風(fēng)病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病(Peridontal disease)、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期失調(diào)。
本發(fā)明的化合物也為H1拮抗劑并可用于治療過(guò)敏性疾病。
本發(fā)明的化合物可用來(lái)控制通常指為感冒的癥狀和/或征兆(例如普通感冒或流感或其他關(guān)聯(lián)的呼吸系統(tǒng)病毒感染的癥狀和/或征兆)。
本發(fā)明的另一特征，提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑化物，用于溫血?jiǎng)游?如人)的治療(包括預(yù)防)方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了一種調(diào)節(jié)需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人中趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)，或拮抗H1的方法，包括對(duì)所述的動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑化物，作為藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)、或其可藥用鹽或其溶劑化物在用于溫血?jiǎng)游锶缛说闹委?例如調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(尤其CCR3受體活性)，或拮抗H1的藥物的制備中的用途。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)、或其可藥用鹽在用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说南铝屑膊〉乃幬镏苽渲械挠猛?1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發(fā)性哮喘以及氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{如嗜曙紅細(xì)胞支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、格魯布性鼻炎或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；肉狀瘤病；農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾??；鼻息肉病；纖維化肺，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，鎮(zhèn)咳藥活性，氣道炎性疾病相關(guān)的慢性咳嗽或醫(yī)源性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性關(guān)節(jié)炎，血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(如強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，Sjogren氏綜合征以及全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平紅苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎(病)、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多、葡萄膜炎、局部性脫發(fā)癥以及春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸疾病或具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過(guò)敏癥(例如，如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其他組織和全身性疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅血球增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風(fēng)病(如瘤型麻風(fēng))、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經(jīng)周期失調(diào)。
另一方面，式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽，可用于治療哮喘{如支氣管、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘哮喘(如遲發(fā)性哮喘以及氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性、過(guò)敏性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎鼻炎包括纖維蛋白性鼻炎、格魯布性鼻炎或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)或血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎}。
另一方面，式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽可用于治療哮喘。
本發(fā)明也提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽在用于制備用于治療哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了一種治療溫血?jiǎng)游锶缛酥汹吇蜃咏閷?dǎo)疾病狀態(tài)(尤其CCR3介導(dǎo)疾病狀態(tài)，尤其哮喘)的方法，其包括對(duì)需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑化物。
為了將本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽或其溶劑化物，用于治療溫血?jiǎng)游?，如人，尤其用于調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR3受體)活性或拮抗H1，所述成分通常按照標(biāo)準(zhǔn)制藥規(guī)范配制成藥物組合物。
因此，另一方面本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑化物(活性成分)，以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備所述組合物的方法，包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，更優(yōu)選地0.10～70％w，且優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發(fā)明藥物組合物可按標(biāo)準(zhǔn)方式對(duì)需要治療的疾病進(jìn)行給藥，例如通過(guò)局部(如到肺和/或氣道或到皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了達(dá)到這種目的，本發(fā)明化合物可按照本技術(shù)領(lǐng)域公知的方式制備成，例如，氣溶膠、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿劑、散劑、顆粒、水性或油性溶液或混懸劑、(脂質(zhì)體)乳劑、可分散粉末、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑以及滅菌可注射水性或油性溶液或混懸液。
本發(fā)明合適的藥物組合物為適合口服的單位劑型形式，例如片劑或膠囊，包含0.1mg～1g的活性成分。
另一方面，本發(fā)明藥物組合物為適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的形式。
每位患者可以在例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)接受劑量為0.01mgkg-1～100mgkg-1，優(yōu)選地為0.1mgkg-1～20mgkg-1的本發(fā)明化合物，該組合物每天給藥1～4次。靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量可通過(guò)一次注射給藥?；蛘?，靜脈內(nèi)劑量可在一段時(shí)間內(nèi)通過(guò)連續(xù)輸注進(jìn)行給藥。或者，每位病人接受的日口服劑量與日腸胃外劑量大約相等，該組合物可每天給藥1～4次。
下面舉例說(shuō)明了用于人體治療或預(yù)防用途的代表性藥物劑型，所述劑型包含式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)或其可藥用鹽(后文指化合物X)(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
緩沖劑、可藥用助溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或復(fù)合劑如羥基-丙基β-環(huán)糊精可用來(lái)輔助制劑。
上述制劑可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法得到。片劑(a)-(c)可用常規(guī)方式進(jìn)行腸溶包衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。
本發(fā)明將通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明，其中，除非另有說(shuō)明(i)當(dāng)給定的時(shí)候，引用1HNMR，并且其為主要診斷性質(zhì)子的δ值形式，相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基甲硅烷(TMS)以百萬(wàn)分之一(ppm)給出，除非另有說(shuō)明，利用過(guò)氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)、甲醇-D4(CD3OD)或CDCl3作為溶劑，在300MHz或400MHz測(cè)定；(ii)質(zhì)譜(MS)用70電子伏特的電子能量以化學(xué)離子化(CI)方式用直接暴露探針進(jìn)行測(cè)量；其中標(biāo)明的離子化受電子撞擊(EI)或快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESI)的影響；當(dāng)給定m/z值的時(shí)候，通常只報(bào)告表明母體質(zhì)量的離子，除非另有說(shuō)明，提供的質(zhì)量離子為帶正電質(zhì)量離子-(M+H)+；(iii)實(shí)施例和方法中的標(biāo)題化合物和小標(biāo)題化合物利用AdvancedChemistry Development，Inc公司的ACD/Index命名程序版本4.55進(jìn)行命名；(iv)除非另有說(shuō)明，反相HPLC利用Symmetry、NovaPak或Xterra反相硅酸柱進(jìn)行；以及(v)使用了下述縮寫
實(shí)施例1AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺(式(Ia)化合物的實(shí)例)
向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(方法C；0.197g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加入4-氟苯磺?；惽杷狨?0.121g)，并將反應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，并且將得到的產(chǎn)物經(jīng)RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，用10分鐘從75∶25 0.2％氨水/乙氰到5∶95)純化得到標(biāo)題化合物(60mg；MS[M+H]+(APCI+)530/532)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.50-1.61(m，2H)，2.01-2.24(m，6H)，2.64-2.73(m，2H，3.25-3.43(m，5H)，4.42-4.50(m，2H)，4.64-4.71(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.21-7.22(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.90-7.95(m，2H).
實(shí)施例1B-1AV為式(Ia)化合物的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例1A的方法進(jìn)行制備。幾個(gè)實(shí)施例中，層析后進(jìn)行重結(jié)晶。
實(shí)施例2AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-苯甲磺酰胺(式(Ia)化合物的實(shí)例)向攪拌的對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(0.141g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入二甲基氨基吡啶(0.086g)。2分鐘后，加入苯甲磺酰胺(0.120g)，然后加入三乙胺(0.078g)。30分鐘后，加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(方法C；0.230g)，并將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑，并且得到的產(chǎn)物經(jīng)RPHPLC(WatersXterra柱)，(梯度，用6分鐘從90∶10 0.2％氨水/乙氰～5∶95)純化，得到標(biāo)題化合物(202mg)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)1.30-1.43(m，2H)，1.73-1.84(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.44-2.55(m，3H)，2.59-2.66(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，4.36-4.42(m，3H)，4.41(s，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.36-7.39(m，3H)；加1滴of 30％NaOD in D2O.
ES+526/528實(shí)施例2B-2X為式(Ia)化合物的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例2A的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例3AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺(其中R3不為氫的式(Ia)化合物的實(shí)例)向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例1B，0.3g)的甲醇/二氯甲烷(1∶1，40ml)溶液中，滴加入(三甲基甲硅基)重氮甲烷(2M的己烷溶液)(5ml)。將反應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，并且得到的產(chǎn)物經(jīng)RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，用6分鐘從75∶250.2％氨水/乙氰到5∶95)純化，得到標(biāo)題化合物(83mg)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.42-1.53(m，2H)，1.63-1.71(m，2H)，1.82-1.96(m，4H，2.31(s，3H)，2.39-2.47(m，2H)，2.48-2.57(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，3.69(s，3H)，4.20-4.26(m，2H)，4.27-4.34(m，1H)，6.77-6.81(m，1H)，7.00(d，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)ES+540/542；m.pt.151-153℃.
實(shí)施例4AN-苯甲酰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例)將苯甲?；被酋Ｂ?DE931225，(1955)Chemical Abstracts 1956，50，7861a；248mg)溶解在THF(5ml)中，并冷卻到-78℃。用160秒滴加入三乙胺(170μl)，并將溶液攪拌25分鐘。用35分鐘滴加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(方法C；329mg)的THF(5ml)溶液。加入水，然后蒸發(fā)混合物。殘留物用RPHPLC(Waters Xterra柱，洗脫液0.1％aq乙酸銨∶乙氰75-5∶25-95)純化，得到標(biāo)題化合物(37mg；MS[M+H]+(APCI+)512/514)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.59(qd，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.96(d，2H)，2.06(d，2H)，2.76(t，2H)，2.86-3.03(m，3H)，3.08-3.17(m，2H)，3.71(d，2H)，4.57-4.64(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.37(t，2H)，7.45(t，1H)，7.53(d，1H)，7.92(d，2H).
實(shí)施例5AN-苯甲?；?4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例)將4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(參見(jiàn)方法C；240mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(107μl)，然后加入苯甲?；被酋Ｂ?154mg)。將溶液攪拌12小時(shí)，然后濃縮。殘留物用RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，90∶10 0.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分鐘)純化，得到標(biāo)題化合物(70mg，MS[M+H]+(APCI+)526/528；m.pt.223℃)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ8.00-8.03(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.52(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38-2.44(m，1H)，1.91-2.03(m，4H)，1.80-1.89(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)；加1滴30％NaOD的D2O溶液。
實(shí)施例5B-5E為式(Ia)化合物的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例5A的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例6A反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]環(huán)己基]-羰基]-苯磺酰胺(式(Ic)化合物的實(shí)例)將4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸鈉(方法F，111mg)、EDCI(99mg)、HOBT(97mg)、DMAP(32mg)以及對(duì)氯苯磺酰胺(98mg)在DMF(3ml)中混合，并攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物用RPHPLC(WatersXterra柱，洗脫液0.1％乙酸銨的水溶液∶乙氰75-25∶25-75)純化得到標(biāo)題化合物(18mg；MS[M+H]+(APCI+)545/547/549)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.23(q，2H)，1.35(q，2H)，1.74-1.97(m，7H)，2.02-2.11(m，2H)，2.88-3.07(m，4H)，3.09-3.21(m，2H)，4.56-4.67(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.46(d，2H)，7.53(d，1H)，7.73(d，2H).
實(shí)施例7AN-苯甲?；?4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺(式(Id)化合物的實(shí)例)將4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺(方法H，200mg)以及原苯甲酸三乙酯(3ml)在150℃加熱16小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度。加入2MHCl(2ml)，并將得到的溶液攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)性成分，殘留物用層析(24∶1二氯甲烷∶甲醇)純化，然后用RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，75∶250.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分鐘)純化得到標(biāo)題化合物(m.pt.65-80℃；MS[M+H]+(ES+)476/478)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.42(2H，d)，1.58(2H，d)，1.76(2H，d)，1.92(2H，d)，2.39(2H，t)，2.72-2.78(2H，m)，2.81-2.94(3H，m)，3.79-4.22(2H，m)，4.42(1H，t)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.44-7.52(3H，m)，7.56-7.68(1H，m)，7.83-7.92(2H，m).
實(shí)施例8AN-(3，4-二氯苯甲?；?-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例).
將4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(方法G，200mg)、3，4二氯苯甲酰氯(102mg)以及三乙胺(0.07ml)一起在二氯甲烷(10ml)在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并且將得到的產(chǎn)物經(jīng)RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，75∶25 0.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分鐘)純化，得到標(biāo)題化合物(22mg；m.pt.166-167℃；MS APCI 580/582/584(M+H))。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.57-1.79(m，4H)，1.89-2.17(m，5H)，2.60-2.76(m，2H)，3.06-3.25(m，2H)，3.36-3.60(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，4.54-4.87(m，1H)，6.93-7.11(m，1H)，6.93-7.11(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.49-7.66(m，2H)，7.85(d，1H)，8.12(s，1H).
實(shí)施例8B-8F為式(Ib)化合物的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例8A的方法進(jìn)行制備，幾個(gè)實(shí)施例中層析后進(jìn)行重結(jié)晶。
實(shí)施例9A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例).
將1，1-二甲基乙基[4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶1′-基]磺?；被姿狨?方法L；400mg)以及三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，在環(huán)境溫度用4-甲基苯甲酰氯(163mg).處理。將混合物攪拌過(guò)夜，將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶解在DMSO(1ml)中，并用HPLC(Waters XTerra柱)(乙氰/氨水梯度)純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體(70mg)。
MS[M+H]+(APCI+)526/528(M+H)1H NMRδ(DMSO)1.51-1.61(2H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.33(3H，s)，2.71-2.92(5H，m)，2.98-3.09(2H，m)，3.72(2H，d)，4.52-4.61(1H，m)，7.01(1H，dd)，7.20(2H，d)，7.30(1H，d)，7.52(1H，d)，7.82(2H，d).
實(shí)施例9B和9C為式化合物(Ib)的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例9A的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例10AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺，鈉鹽(式(Ia)化合物的實(shí)例)向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(0.05g)中，加入0.1M氫氧化鈉(0.949ml)和甲醇(5ml)。將溶液攪拌，直到所有的起始原料溶解。減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
Mpt 201℃MS[M+H]+(APCI+)526/5281H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m).
實(shí)施例10B-10D為式(Ia)化合物的實(shí)例，并用類似于實(shí)施例10A的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例11A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉基)羰基]-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例).
向1，1-二甲基乙基[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]磺酰基]-氨基甲酸酯(方法L；0.305g)的二氯甲烷溶液中，加入1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉酰氯(0.147g，將相應(yīng)的酸用亞硫酰氯進(jìn)行回流處理得到)，然后加入三乙胺(0.097ml)，并將反應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，將得到的產(chǎn)物溶解在溶解在DMSO中，并用HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，75％水溶液(0.2％氨水)/乙氰降低到5％，用10分鐘)純化，得到1，1-二甲基乙基[[4-(3，4二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]磺?；鵠[(1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉基)羰基]-氨基甲酸酯(MS[M+H]+(ES+)679/681)。
將1，1-二甲基乙基[[4-(3，4二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]磺?；鵠[(1，2-二氫-1-氧代-4-異喹啉基)羰基]-氨基甲酸酯溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后加入三氟乙酸(3ml)，并在在氮?dú)庀聰嚢?2小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘留物溶解在DMSO中，并經(jīng)HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分鐘降低到5％)純化得到標(biāo)題化合物(0.028g)。
m.pt.200℃MS[M+H]+(ES+)579/5811H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.58-1.69(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，1.92-2.05(4H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.76-2.90(4H，m)，3.84-3.90(2H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.86-6.90(1H，m)，7.08(1H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.37(1H，d)，7.49-7.54(1H，m)，8.27-8.31(1H，m)，8.44(1H，s)，8.75(1H，d)實(shí)施例12AN-(環(huán)己基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例).
向1，1-二甲基乙基[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]磺?；鵠-氨基甲酸酯(方法L；0.305g)的氯仿溶液中，加入環(huán)己烷酰氯(0.094ml)÷三乙胺(0.097ml)以及二甲基氨基吡啶(0.086g)。將反應(yīng)混合物在CEM Discovermicrowave中在300W加熱5秒，使溫度達(dá)到50℃；有壓力形成。減壓除去溶劑并將殘留物溶解在DMSO中，并用HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分鐘降低到5％)純化，得到標(biāo)題化合物(0.176g)，為泡沫狀。
MS[M+H]+(ES+)518/5201H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD)1.10-1.38(5H，m)，1.44-1.62(3H，m)，1.65-1.76(6H，m)，1.82-1.89(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.41-2.57(3H，m)，2.72-2.86(4H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.02(1H，d)，7.28(1H，d)
實(shí)施例13A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基-1-氧代丙基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例)向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(方法G；0.408g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入2-甲基-丙酰氯(0.126ml)、三乙胺(0.167ml)以及二甲基氨基吡啶(0.147g)。將反應(yīng)在CEM Discover microwave中用50W的功率在50℃加熱10分鐘。減壓除去溶劑，并將殘留物溶解在DMSO中，并經(jīng)HPLC純化(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.1％乙酸銨水溶液)/乙氰用10分鐘降低到5％)得到標(biāo)題化合物(0.152g)，為泡沫狀。
MS[M+H]+(ES+)478/4801H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD)1.30(6H，d)，1.75-1.91(2H，m)，1.97-2.11(2H，m)，2.13-2.32(4H，m)，2.65(1H，septet)，2.77-2.99(3H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.12-3.25(2H，m)，4.04-4.15(2H，m)，4.62-4.72(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.57(1H，d)實(shí)施例14A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-苯基乙?；?-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的實(shí)例).
向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(方法G；0.100g)的THF(2ml)溶液中，加入叔丁醇鉀(0.083g)，1小時(shí)后，加入苯基乙酰氯(0.097ml)。12小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)，并將得到的產(chǎn)物溶解在甲醇中，并負(fù)載到IsoluteSCX筒上，用甲醇洗滌，并用10％氨水的甲醇液洗脫。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物溶解在DMSO中，并用HPLC純化(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分鐘降低到75％)，得到標(biāo)題化合物(0.01g)。
MS[M+H]+(ES+)526/5281H NMR(299.945MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.45-1.59(2H，m)，1.70-1.89(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.43-2.63(4H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.45(2H，s)，3.66-3.75(2H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.14-7.30(3H，m)，7.33-7.42(3H，m)實(shí)施例15AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺(式(Ia)化合物的實(shí)例).
向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺(方法H；0.372g)的THF(5ml)溶液中，加入叔丁醇鉀(0.337g)，1小時(shí)后，加入2-丙磺酰氯(0.337ml)。2小時(shí)后加入氯化銨水溶液，蒸發(fā)THF得到沉淀，進(jìn)行收集。沉淀用HPLC純化(Waters XTerra柱)，(梯度，95％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分鐘降低到50％)，得到標(biāo)題化合物(0.061g)。
MS[M+H]+(ES+)478/4801H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.19(6H，d)，1.23-1.37(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.34-2.47(3H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.72-2.80(2H，m)，3.38-3.46(1H，m)，4.27-4.37(3H，m)，6.79(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.28(1H，d)實(shí)施例16A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺鈉鹽(式(Ie)化合物的實(shí)例)將4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺(方法L；582mg)、甲苯磺酰氯(380mg)以及DMAP(180mg)混合，并溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.3ml)，35分鐘后加入第二部分三乙胺(0.3ml)。將溶液攪拌21小時(shí)，然后濃縮。將殘留物用研磨甲醇，然后用THF研磨得到固體(0.65g)。將部分產(chǎn)物(0.34g)溶解在溫DMSO(30ml)中。向該溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1M，6ml)，然后加入水(200ml)。將該溶液冷卻過(guò)夜，并收集標(biāo)題化合物(175mg)。
m.pt.242-243℃MS[M+H]+(ES+)562/5641H NMR(399.98MHz)δ(DMSO)1.27(2H，qd)，1.51-1.60(2H，m)，1.65(2H，d)，1.88-1.94(2H，m)，2.23(1H，tt)，2.31(3H，s)，2.32-2.43(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，4.37-4.43(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.18(2H，d)，7.25(1H，d)，7.48(1H，d)，7.60(2H，d)實(shí)施例16B(式化合物(Ie)的實(shí)例)用類似于實(shí)施例16A的方法進(jìn)行制備，并在層析后進(jìn)行重結(jié)晶。

下面提供了中間體的制備方法。
方法A[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-醇將4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(20g)和4-羥基哌啶(6.7g)在二氯乙烷(200ml)中與乙酸(4ml)一起在RT攪拌30分鐘。然后加入三乙?；饸浠c(23g)，并將混合物RT攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)至干，將殘留物溶解在水中，用乙醚萃取(3×200ml)，水相堿化至pH9-10，用二氯甲烷萃取(3××200ml)。將二氯甲烷萃取物合并，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀物(19g)。將油狀物溶解在甲醇(300ml)中，并用濃鹽酸(5ml)處理。將混合物攪拌過(guò)夜，并然后至干，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽(15g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.6-2.4(m，9H)，2.8-3.5(m，8H)，3.62(m，1H)，3.95(s，1H)，9.29和9.059(bs，2H)，10.9 and 11.09(bs，1H).
方法B4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶步驟a叔丁基4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶羧酸酯在0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(41.0ml)加到三苯基瞵(62.9g)的四氫呋喃(800ml)溶液中。15分鐘后，加入3，4-二氯苯酚(39.1g)，15分鐘后，用30分鐘滴加入4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯(48.3g)的四氫呋喃(400ml)溶液。將該溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并濃縮到小體積。經(jīng)層析(乙酸乙酯∶異-己烷95∶5)純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物(61.3g)。
MSAPCI(+ve)246/248(M-BOC+2H)步驟b4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶將步驟a的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(600ml)中，并加入三氟乙酸(300ml)。室溫24小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)，將得到的膠狀物用醚研磨，得到為固體的小標(biāo)題化合物(36.6g)。加入NaOH水溶液(2M)釋放出游離堿，并用乙酸乙酯萃取，然后蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(25g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.77(1 H，br s)，2.05-2.26(4H，m)，3.20-3.49(4H，m)，4.61(1H，s)，6.69-7.52(3H，m).
方法C4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′]聯(lián)哌啶步驟a4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-羧酸叔丁酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.5g)溶解在1，2-二氯乙烷(21ml)中。加入1-Boc-4-哌啶酮(1.21g)，然后加入NaBH(OAc)3(1.81g)和乙酸(0.37g)。在室溫1 8小時(shí)后，加入NaOH水溶液(1M)以及乙醚。將產(chǎn)物用乙醚萃取，合并有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥并濃縮。經(jīng)層析(二氯甲烷∶甲醇92∶8)純化，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(1.97g；MSAPCI(+ve)429/431(M+H))。
步驟b4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4′]聯(lián)哌啶將步驟a的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并加入三氟乙酸(15ml)。在室溫4小時(shí)后，蒸發(fā)溶液，并將得到的膠狀物用醚研磨，得到小標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽，為固體(1.15g)。加入NaOH(2M)水溶液釋放出游離堿，并用乙酸乙酯萃取，然后蒸發(fā)溶劑得到此標(biāo)題化合物，為固體(0.68g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38-1.51(2H，m)，1.74-2.02(6H，m)，2.38-2.50(3H，m)，2.56-2.61(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.14-3.18(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，6.73-7.32(3H，m).
下述中間體按照類似于方法C的方式進(jìn)行制備
1起始物質(zhì)，參見(jiàn)DE198373862起始物質(zhì)，參見(jiàn)WO 00/1247831H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.44(2H，qd)，1.74-1.86(5H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.38-2.42(1H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.60(2H，td)，2.82-2.87(2H，m)，3.15(2H，d)，4.98(1H，7重峰)，6.66(1H，d)，7.50(1H，dd)，8.06(1H，d).
方法D4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶在RT下將DEAD(0.43ml)加入到三苯基瞵(0.72g)、3-氯-4-氟苯酚(0.403g)以及4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.5g)的THF溶液中。將得到的混合物攪拌過(guò)夜，加入HCl的溶液(2m1，4M)，并將混合物在RT攪拌過(guò)夜。然后蒸發(fā)混合物至干并加入三乙胺(5ml)。蒸發(fā)混合物，并將殘留物溶解在甲醇(10ml)中，加載到SCX筒(Varian，10g，SCX筒，從International Sorbent TechnologyIsoluteFlash SCX-2得到)上并首先用甲醇然后用10％NH3甲醇進(jìn)行洗脫。合并基本級(jí)分并蒸發(fā)得到油狀物產(chǎn)物(0.6g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.34-1.46(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.22-3.39(1H，m)，4.39(1H，septet)，6.92-6.98(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.30(1H，t).
下述中間體用與方法D類似的方式進(jìn)行制備
方法E4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-14′-聯(lián)哌啶二鹽酸鹽a)1，1-二甲基乙基4′-氰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′羧酸酯將4-(3，4-二氯苯氧基哌啶)(方法B步驟b；500mg)與1-Boc-4-哌啶酮(446mg)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入四異丙氧化鈦(0.85ml)并將混合物攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，并依次加入甲苯(5ml)和氰化二乙基鋁(3ml，1M的甲苯溶液)。將混合物攪拌3小時(shí)，然后依次加入乙酸乙酯(5ml)和水(0.5ml)，并將混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物濾過(guò)GF濾紙，并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(912mg；MS[M+H]+(APCI+)454/456)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.36(s，9H)，1.57-1.77(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，3.82(dt，2H)，4.31-4.40(m，1H)，6.81(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.29(d，1H).
b)1，1-二甲基乙基4-(3，4--二氯苯氧基)-4′-甲基-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酸酯將1，1-二甲基乙基4′-氰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酸酯(100mg)溶解在THF(6ml)中。加入溴化甲基鎂(3M的醚溶液，220μl)并將混合物在RT攪拌2小時(shí)。繼續(xù)加入溴化甲基鎂(220μl)并將溶液繼續(xù)攪拌60小時(shí)。加入碳酸鉀溶液(飽和水溶液)并將混合物用DCM萃取。將有機(jī)相干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(100mg；MS[M+H]+(APCI+)443/445)。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)1.01(s，3H)，1.47(s，9H)，1.69-1.84(m，4H)，1.97-2.08(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，3.62-3.89(m，2H)，4.32-4.41(m，1H)，6.89(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.38(d，1H).
c)4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶二鹽酸鹽將1，1-二甲基乙基4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酸酯(100mg)溶解在乙醇(5ml)中。加入氯化氫(2ml，4M的二氧六環(huán)溶液)并將溶液攪拌過(guò)夜。繼續(xù)加入氯化氫(2ml)并將混合物另外攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(95mg；MS[M+H]+(APCI+)343/345)。
方法F反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸鈉a)4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸乙酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(方法B，1.44g)、4-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(1.0g)和乙酸(0.34ml)在THF10ml中混合，并將溶液在冰上冷卻。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.45g)，并將混合物攪拌過(guò)夜，并恢復(fù)到環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物傾入到已經(jīng)攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘留物在SCX筒(InternationalSorbent Technology IsoluteFlash SCX-2)上純化，用甲醇洗滌并且然后產(chǎn)物用0.7M氨水的甲醇溶液洗脫。進(jìn)一步用層析(硅酸，90∶9∶1DCM∶甲醇∶三乙胺)純化得到標(biāo)題化合物(1.59g；MS[M+H]+(APCI+)400/402)，為順式/反式異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.23(t)，1.25(t)，1.28-1.59(m)，1.70-1.81(m)，1.96-2.07(m)，2.17-2.27(m)，2.32-2.40(m)，2.45-2.56(m)，2.58-2.61(m)，2.80-2.89(m)，3.30(五重峰)，4.10(q)，4.14(q)，4.34-4.40(m)，6.88(dd)，6.88(dd)，7.09(d)，7.09(d)，7.37(d)，7.37(d).
b)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸鈉將4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸乙酯(0.97g)加入到乙醇鈉的乙醇溶液(由鈉(1.28g)和乙醇(100ml)制備)中。將溶液加熱回流過(guò)夜。加入乙酸并蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯、水和氫氧化鈉加入到殘留物中，并過(guò)濾收集形成的不溶性固體，并真空干燥得到含乙酸鈉的小標(biāo)題化合物(469mg；MS[M-Na]-(APCI-)370/372)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.27-1.38(m，2H)，1.46(q，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.95-2.09(m，7H)，2.40(t，1H)，2.55(td，2H)，2.84-2.91(m，2H)，4.39(septet，1H)，6.89(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.37(d，1H).
方法G4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-磺酰胺將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g，0.0152mol)和硫酰胺(1.45g，0.0152mol)一起在二氧六環(huán)(150ml)中回流攪拌24小時(shí)。將得到的混合物冷卻到環(huán)境溫度，蒸發(fā)至干并將殘留物用醚研磨得到為棕褐色固體的標(biāo)題化合物(5g；MS APCI 409/411(M+H))。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.38-2.03(m，6H)，2.25-2.45(m，6H)，2.66-2.84(m，3H)，3.41-3.53(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，6.31-6.45(m，2H)，6.91-7.03(m，1H)，7.18-7.31(m，1H)，7.43-7.55(m，1H).
方法H4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-羧酰胺4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(2.0g)溶解在冰乙酸(0.608ml)中，將溶液用水(6ml)稀釋，并邊攪拌邊將其加入到氰酸鈉(0.395g)向的溫水(3ml)溶液中。將反應(yīng)放置30分鐘。加入2M氫氧化鈉溶液直至溶液成堿性。收集產(chǎn)生的沉淀，然后用水、二氯甲烷洗滌，然后干燥得到小標(biāo)題化合物(1.3g；ES+372/374)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.20-1.31(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.32-2.44(m，3H)，2.55-2.64(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.37-4.44(m，1H)，5.86(s，2H)，6.95-6.99(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.49(d，1H).
方法I2，4-二氯-3-氟苯酚a)N，N-二乙基-4-氯-3-氟苯基氨基甲酸酯將4-氯-3-氟苯酚(26.9g)和二乙基氨基甲酰氯(25g)的吡啶(100ml)溶液100℃加熱12小時(shí)，然后冷卻。加入水(100ml)冰將產(chǎn)物用乙醚/戊烷(1∶1)萃取(50m1×2)。合并有機(jī)萃取物，用HCl(2M，70ml)、NaOH(2M，75ml)洗滌并干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀的小標(biāo)題化合物(37.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.18-1.26(6H，m)，3.35-3.44(4H，m)，6.90(1H，ddd)，6.99-7.02(1H，m)，7.35(1H，t)b)N，N-二乙基-2，4-二氯-3-氟苯基氨基甲酸酯在-90℃，向N，N-二乙基-4-氯-3-氟苯基氨基甲酸酯(15g)的THF(100ml)和TMEDA(9.7ml)溶液中，加入仲丁基鋰(1.3M，49.5ml)，同時(shí)保持穩(wěn)的在-80℃～90℃。將混合物在-80℃攪拌2小時(shí)。加入1，1，1，2，2，2-六氯乙烷(17.39g)的THF(50ml)溶液。在這期間，將反應(yīng)溫?zé)岬?℃。加入水(50ml)并將產(chǎn)物用戊烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑并用HPLC純化(Waters XTerra柱)(梯度(25％MeCN/NH3(aq)(0.1％)to 95％MeCN//NH3(aq)(0.1％))得到油狀的標(biāo)題化合物(9.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.19-1.32(6h，m)，3.36-3.51(4H，m)，7.03(1H，dq)，7.26-7.33(1H，m)2，4-二氯-3-氟苯酚將N，N-二乙基-2，4-二氯-3-氟苯基氨基甲酸酯(8.14g)溶解在THF(17ml)中。滴加入氫化鋁鋰溶液(33ml，1M的THF溶液)，并將得到的溶液攪拌過(guò)夜。加入乙醇，然后加入鹽酸(2M，17ml)。過(guò)濾得到的懸浮液并將固體用醚洗滌。分離兩相，水相用醚萃取3次，并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(3.4g)。
1H NMRδ(CD3OD)6.65(1H，dd)，7.11(1H，t)
方法J2，6-二甲基-苯磺酰胺向2，6-二甲基-苯硫醇(2ml)的水(20ml)溶液中，通入氯氣15分鐘，產(chǎn)生橙色固體沉淀。將反應(yīng)在塞住的燒瓶中攪拌60分鐘。加入過(guò)量的氨水溶液(0.88sg)，并將混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)除氨然后過(guò)濾。將固體用水、異己烷洗滌得到標(biāo)題化合物。
MS[M-H]-(ES-)1841H NMRδ(DMSO)2.59(6H，s)，7.18(2H，d)，7.27(2H，s)，7.30(1H，t)方法K反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸a)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸乙酯將4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸乙酯(方法F，步驟a，0.97g)加入由鈉(1.28g)和乙醇(100ml)制備的乙醇鈉溶液中。將得到的溶液加熱回流18小時(shí)。加入乙酸(0.1ml)并蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯、水和氫氧化鈉加入到殘留物中并分離。將水相用乙酸乙酯-甲醇混合物萃取2次，并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀的小標(biāo)題化合物。
MS[M+H]+(APCI+)400/402主要異構(gòu)體(約3.5∶1比率)的1H NMRδ(丙酮)1.20(3H，t)，1.27-1.46(4H，m)，1.57-1.71(3H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.95-2.02(4H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.46(2H，ddd)，4.06(2H，q)，4.40(1H，七重峰)，6.95(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.43(1H，d)b)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸在38℃，將反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-環(huán)己烷羧酸乙酯(0.8g)溶解在叔丁醇(180ml)中。向該溶液中，加入Candia玫瑰脂肪酶粉(3g)。將其攪拌30分鐘然后用4小時(shí)加入水(20ml)。然后將混合物攪拌48小時(shí)并過(guò)濾。將酶用9∶1叔丁醇-水(2×20ml)洗滌，并將濾液蒸發(fā)。將乙酸乙酯加入到殘留物中，然后傾析出來(lái)。將得到的固體溶解在甲醇/DMSO中，并用HPLC純化(Waters XTerra柱，帶有在柱樣品稀釋)(梯度(5％MeCN/NH3(aq)(0.2％)～40％MeCN//NH3(aq)(0.2％))得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.44g)。
m.pt.167-168℃MS[M+H]+(ES+)372/374
1H NMRδ(DMSO)1.19-1.36(4H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.78(2H，d)，1.87-1.96(4H，m)，2.09(1H，td)，2.24-2.32(1H，m)，2.38(2H，td)，2.72(2H，dt)，4.39(1H，七重峰)，6.97(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.49(1H，d)方法L1，1-二甲基乙基[4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶1 ′-基]磺?；被姿狨ピ凇妫瑢⑹宥〈?0.48ml)的二氯甲烷(2ml)溶液加入到攪拌的氯磺?；惽杷狨?0.43ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。然后在0℃將得到的溶液加入到4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(1.6g)和三乙胺(0.77ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在0℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用0.1M鹽酸(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物用乙醚(20ml)研磨得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.9g)。
1H NMRδ(DMSO)1.44(9H，s)，1.64-1.77(2H，m)，1.94-2.08(2H，m)，2.15-2.27(4H，m)，2.86(2H，t)，3.03-3.18(2H，m)，3.28-3.53(3H，m)，3.76(2H，d)，4.59-4.81(1H，m)，6.99-7.11(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)實(shí)施例17藥理分析鈣流[Ca2+]i分析人嗜酸性粒細(xì)胞按照前述方法(Hansel et al.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜酸性粒細(xì)胞。將細(xì)胞(5×106ml-1)再懸浮于低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)中，并用5μMFLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)在室溫負(fù)荷1小時(shí)。負(fù)荷后，將細(xì)胞在200g離心5分鐘并以2.5×106ml-1的密度再懸浮于LKS中。然后以25μl/孔將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔FLIPr板(聚賴氨酸板，Becton Dickinson，用5μM纖維結(jié)合蛋白預(yù)孵育2小時(shí))中。將板在200g離心5分鐘，將細(xì)胞用LKS(200μl；室溫)洗滌2次。
實(shí)施例化合物預(yù)先溶解在DMSO中，并加至0.1％(v/v)DMSO的終濃度。加入A50濃度的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)啟動(dòng)分析，并用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)監(jiān)測(cè)fluo-3熒光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬時(shí)增加。
如果嗜酸細(xì)胞活性趨化因子(選擇性CCR3激動(dòng)劑)介導(dǎo)的熒光增加在濃度依賴性方法中受到抑制，則這些實(shí)施例的化合物是拮抗劑。熒光抑制50％所需要的拮抗劑濃度可被用來(lái)確定該拮抗劑在CCR3受體上的IC50。
人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性按照前述方法(Hansel et al.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜酸性粒細(xì)胞。在室溫下將細(xì)胞以10×106ml-1的密度再懸浮于RPMI中，后者包含200IU/ml青霉素、200μg/ml鏈霉素硫酸鹽并補(bǔ)充了10％HIFCS。
將嗜酸性粒細(xì)胞(700μl)與7μl溶媒或化合物(100×需要的終濃度，溶在10％DMSO中)在37℃預(yù)孵育15分鐘。通過(guò)向趨化性板的低孔中加入28μl濃度(0.1～100nM)的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子，后者包含實(shí)施例化合物或溶劑，加載趨化性板(ChemoTx，3μm微孔，Neuroprobe)。然后將濾器放置在孔上，并在濾器上部加入25μl嗜酸性粒細(xì)胞懸浮液。將板在濕度培養(yǎng)箱中用95％空氣/5％CO2在37°培養(yǎng)1小時(shí)使之趨化。
小心地將含沒(méi)有遷移細(xì)胞的培養(yǎng)基從濾器上方吸出并棄去。將濾器用含5mM EDTA的磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌1次以洗脫任何吸附細(xì)胞。離心(300×g室溫進(jìn)行5分鐘)沉淀遷移通過(guò)濾器的細(xì)胞，除去濾器，并將上清轉(zhuǎn)移到96-孔板(Costar)的各孔中。將沉淀細(xì)胞銨下列方法進(jìn)行裂解加入28μl含0.5％Triton×100的PBS，然后進(jìn)行兩次凍融。將細(xì)胞裂解液然后加入到上清中。按照方法Strath et al.，J.Immunol.Methods，1985，83，209通過(guò)測(cè)量上清液中嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化酶活性，定量遷移的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目。
如果響應(yīng)于嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度移動(dòng)到對(duì)照曲線的右側(cè)，就發(fā)現(xiàn)實(shí)施例化合物為介導(dǎo)人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的拮抗劑。在有或無(wú)化合物存在的條件下，測(cè)量產(chǎn)生50％趨化性需要的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度，就能夠計(jì)算化合物對(duì)CCR3的表觀親和力。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中T為C(O)或S(O)2；W為C(O)或S(O)2；X為CH2、O或NH；Y為CR5或N；R1為任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫或任選取代的C1-6烷基；R4為烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜環(huán)基；R5為氫或C1-6烷基；其中前述芳基和雜環(huán)基部分任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基(自身任選被C1-4烷基或氧代取代)、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫代、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的任何苯基和雜芳基部分任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22以及R23獨(dú)立地為氫、C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(自身任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20或N(C1-4烷基)2可獨(dú)立地形成4-7員雜環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚三烯、1，4-嗎啉或1，4-哌嗪，后者在遠(yuǎn)端氮原子上任選被C1-4烷基取代；R25、R18和R24獨(dú)立地為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基或C3-10環(huán)烷基取代)、CH2(C2-6鏈烯基)、苯基(自身任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或雜環(huán)基(自身任選被下列基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基基團(tuán)可連接形成如上述對(duì)R6和R7進(jìn)行描述的環(huán))、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或其N-氧化物；或其可藥用鹽；或其溶劑化物。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中X為O。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的化合物，其中R1為被一或多個(gè)氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1、2或3中所述的化合物，其中T及W之一為C(O)，并且另一個(gè)為S(O)2。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4中所述的化合物，其中T為C(O)。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5中所述的化合物，其中W為S(O)2。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中所述的化合物，其中Y為N。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所述的化合物，其中R2為氫或甲基。
9.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8中所述的化合物，其中R3為氫。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所述的化合物，其中R4為取代的苯基，所述取代基選自權(quán)利要求1中提供的那些取代基。
11.一種制備如權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物的方法，包括a.當(dāng)R3為氫，T為C(O)并且Y為N的時(shí)候，式(II)化合物 與式R4WN＝C＝O的異氰酸酯在合適的溶劑中在合適的溫度進(jìn)行反應(yīng)；b.當(dāng)T為C(O)，W為S(O)2并且Y為N的時(shí)候，式(II)化合物與式(XXII)化合物進(jìn)行反應(yīng) c.當(dāng)R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)并且Y為N的時(shí)候，式(IX)化合物 與式(II)化合物在合適的堿存在下、在合適的溶劑中并在合適的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；d.當(dāng)R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)并且Y為N的時(shí)候，式(XVIII)化合物 與酰鹵R4COHal在堿存在的條件下、在合適的溶劑中在室溫進(jìn)行反應(yīng)；e.當(dāng)R3為氫，T為S(O)2，W為C(O)并且Y為N的時(shí)候，式(XIX)化合物 與酰鹵R4COHal在堿存在下、在合適的溶劑中，例如在室溫進(jìn)行反應(yīng)；然后脫去所形成的氨基甲酸酯；f.當(dāng)T和W都為S(O)2并且Y為N的時(shí)候，式(X)化合物 與磺酰胺R4S(O)2NHR3在堿存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；g.當(dāng)T和W都為S(O)2并且Y為N的時(shí)候，式(XVIII)化合物與磺酰氯R4SO2Cl在堿存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；h.當(dāng)T為C(O)，W為S(O)2并且Y為CR5的時(shí)候，可首先通過(guò)對(duì)式(XI)化合物進(jìn)行水解進(jìn)行制備 其中所述酯優(yōu)選地為C1-6烷基基團(tuán)，并將形成的產(chǎn)物與R4S(O)2NHR3在合適的偶聯(lián)劑存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；i.當(dāng)T和W都為C(O)并且Y為CR5或N的時(shí)候，可通過(guò)對(duì)式(XIV)化合物 在R4C(OR’)2N(CH3)2或R4C(OR’)3存在下進(jìn)行加熱，其中R’為甲基或乙基，或(OR’)3為(OCH2)3CCH3；j.當(dāng)T為S(O)2，W為C(O)并且Y為CR5的時(shí)候，式(XV)化合物 與酸R4CO2H在合適的偶聯(lián)劑存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)；k.當(dāng)T和W都為S(O)2并且Y為CH的時(shí)候，式(XV)化合物 與磺酰氯R4S(O)2Cl在堿和溶劑存在下進(jìn)行偶聯(lián)；l.其中R3不為氫的情況下，可通過(guò)對(duì)式(I)化合物其中R3為氫，與合適的烷基化試劑在合適的堿存在下、在合適的溶劑中進(jìn)行烷基化而制備；或，m.Y為CR5并且R5不為氫，可從Y為CH的式(I)化合物通過(guò)二價(jià)陰離子(R3為H)或一價(jià)陰離子(R3為烷基)(與合適的堿形成)與烷基化試劑在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而制備。
12.一種藥物組合物，包含式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物、以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
13.如權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物用于治療。
14.如權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
15.一種治療哺乳動(dòng)物中趨化因子介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，所述哺乳動(dòng)物患所述疾病或處于所述疾病的危險(xiǎn)中，所述方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中T為C(O)或S(O)
文檔編號(hào)A61P31/04GK1545509SQ02816271
公開日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2002年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月2日
發(fā)明者理查德·埃文斯, 馬修·佩里, 布賴恩·斯普林索普, 斯普林索普, 佩里, 理查德 埃文斯 申請(qǐng)人:阿斯特拉澤尼卡公司