專利名稱：溶液型炎琥寧注射劑及其制備方法
1.技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種炎琥寧注射液，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
2.背景技術(shù) 炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的有效成分穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)改造，經(jīng)人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯(NAS)制成鉀鈉鹽，具有高度生物活性。炎琥寧對腺病毒III型、流感病毒甲I型及甲III型、呼吸道合胞病毒等均有滅活作用，可抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，進(jìn)而抑制病毒RNA/DNA的合成。體外抑菌試驗顯示其對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等均有抑制作用(宮德鴻.炎琥寧治療小兒支氣管肺炎療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2004，13(6)767)。在國家藥典委員會編，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第一冊2002記載了炎琥寧化學(xué)名稱14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物。
其結(jié)構(gòu)式 目前炎琥寧的藥物制劑有凍干粉針。但凍干粉針的制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)時對環(huán)境要求也比較苛刻，而且制備設(shè)備比較昂貴。凍干粉針在臨用前，要加滅菌注射用水溶解，臨床應(yīng)用極不方便。而且，在靜脈注射時，還要用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液進(jìn)行稀釋后滴注，在稀釋過程中容易使藥物造成二次污染，不僅給使用帶來安全隱患，還極容易造成稀釋后的液體的滲透壓與人體血液系統(tǒng)內(nèi)的滲透壓不一致的情況，妨礙治療效果。
3.
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種生產(chǎn)工藝簡單，臨床應(yīng)用時不用溶解直接注射的溶液型炎琥寧注射劑，本發(fā)明同時提供了不用稀釋即可能夠直接靜脈注射使用的炎琥寧輸液劑，同時，本發(fā)明還提供了這種溶液型炎琥寧注射劑的制備方法。本發(fā)明溶液型炎琥寧注射劑不但臨床應(yīng)用起來方便，而且，經(jīng)試驗證明，本發(fā)明穩(wěn)定性特別好，療效穩(wěn)定。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)還在于提供了一種簡單的炎琥寧制劑制備工藝。
本發(fā)明溶液型炎琥寧注射劑由下述工藝制備而成。
按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份 水1000～2000份上述份數(shù)為重量份。
按上述配比取適量水和炎琥寧，將炎琥寧加入到水中，充氮?dú)?0～20分鐘，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5～7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，充氮?dú)?0～20分鐘，灌封于安瓿中，105℃滅菌15～30分鐘，即得。
上述制備方法中炎琥寧和水的最佳配比為炎琥寧30份 水1500份上述制備方法中滴加氫氧化鈉后溶液的PH值最佳值為6.5。
上述制備方法中用于調(diào)節(jié)PH值的氫氧化鈉溶液也可以用氫氧化鉀溶液。
上述制備方法中滅菌時間最佳值為20分鐘。
為了便于靜脈注射使用，在溶液型炎琥寧注射劑中添加適當(dāng)?shù)牡葷B劑，制備成炎琥寧輸液劑。
本發(fā)明炎琥寧輸液劑可由下述工藝制得。
按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份 氯化鈉 適量上述份數(shù)為重量份。
(1)按上述配比取適量炎琥寧和水；(2)取上述量的水，充氮?dú)?0～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；(3)將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5～7.5；(4)加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；(5)向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至工藝步驟(1)所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾；(6)將濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得。
在本發(fā)明溶液型炎琥寧注射劑中，14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物是有效藥物成份，水是注射劑的溶媒。根據(jù)需要，本發(fā)明注射劑的溶媒可以是藥劑學(xué)上所說的水溶性溶媒，植物油及其他非水性溶媒。
在本發(fā)明炎琥寧輸液劑中，氯化鈉為等滲劑，可以起到調(diào)節(jié)人體內(nèi)部的滲透壓和pK值，適當(dāng)加入等滲劑，有利于人體對藥物的吸收。在本發(fā)明中用作藥用載體的等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
本發(fā)明在制備成制劑后，可以裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學(xué)上所述說的其它任何一種包裝材料。本發(fā)明溶液型炎琥寧注射劑可以由安瓿，玻璃輸液瓶，塑料輸液瓶，塑料輸液袋包裝。
本發(fā)明不僅提供了一種簡便的炎琥寧藥物制劑的生產(chǎn)工藝，特別適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，節(jié)約了能源。而且，試驗證明，本發(fā)明溶液型炎琥寧注射劑及其輸液劑質(zhì)量穩(wěn)定，長期放置穩(wěn)定性良好。
取炎琥寧300g，取水15000g；向所備的水中充氮?dú)?0～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得炎琥寧輸液劑①。
將炎琥寧輸液劑①，室溫放置12個月，分別于放置0天，放置3個月、6個月、9個月及12個月時，按中國藥典2000年版附錄中規(guī)定檢測外觀色澤、澄明度、pH值及含量，結(jié)果如下表1。含量測定采用高效液相色譜儀，色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(150×4.6mm)，以甲醇-0.05％磷酸二氫鉀溶液(pH值為2.5)(70∶30)為流動相，在波長251nm下檢測所得。
表1 炎琥寧輸液劑①室溫放置考察結(jié)果
從表1可以看出，本發(fā)明炎琥寧輸液劑經(jīng)室溫放置12月，樣品的外觀色澤、pH值、含量均無明顯變化。顯示本發(fā)明穩(wěn)定性良好。
4.具體實施方式
為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于實施例實施例1取炎琥寧400g，取水10000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，105℃滅菌15分鐘，即得。
實施例2取炎琥寧200g，取水20000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌封安瓿中，105℃滅菌30分鐘，即得。
實施例3取炎琥寧300g，取水15000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌封安瓿中，105℃滅菌20分鐘，即得。
實施例4取炎琥寧400g，取水10000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，向所備的水中加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，濾液灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15分鐘，即得。
實施例5取炎琥寧200g，取水20000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，向所備的水中加入適量的葡萄糖，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，濾液灌裝于用塑料袋中、封口，105℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
實施例6取炎琥寧300g，取水15000g；向水中充氮?dú)?0～20分鐘，向所備的水中加入適量的葡萄糖，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5；加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至第一步驟所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，濾液灌裝于用塑料袋中、封口，105℃熱壓滅菌20分鐘，即得。
權(quán)利要求
1.一種溶液型炎琥寧注射劑，其中藥物有效成份僅含14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物。
2.一種溶液型炎琥寧注射劑，其由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物和溶媒組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2.溶液型炎琥寧注射劑，其中所述溶液型炎琥寧注射劑的溶媒為水溶性溶媒，植物油或其他非水性溶媒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2.溶液型炎琥寧注射劑，其中所述溶液型炎琥寧注射劑的溶媒為水。
5.一種炎琥寧輸液劑，其由14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽-水物、溶媒和適量的等滲劑組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的炎琥寧輸液劑，其中等滲劑為氯化鈉或葡萄糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的炎琥寧輸液劑，其中等滲劑為氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
8.一種溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其特征在于按下述方法制備按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份上述份數(shù)為重量份。按上述配比取適量水和炎琥寧，向水中充氮?dú)?0～20分鐘，將炎琥寧加入到水中，攪拌至炎琥寧完全溶解，滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為5.5～7.5，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾，向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌封于安瓿中，105℃滅菌15～30分鐘，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中炎琥寧與水的配比為炎琥寧30份，水1500份。
10.根據(jù)權(quán)利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，氫氧化鈉溶液為氫氧化鉀溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求6.所述的溶液型炎琥寧注射劑的制備方法，其中滅菌時間優(yōu)選20分鐘。
13.一種炎琥寧輸液劑的制備方法，其特征在于按下述方法制備按下述配比取適量的水和炎琥寧炎琥寧20～40份水1000～2000份氯化鈉 適量上述份數(shù)為重量份。(1)按上述配比取適量炎琥寧和水；(2)取上述量的水，充氮?dú)?0～20分鐘，加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，加入溶液體積0.1％(g/ml)針用活性碳，煮沸20分鐘，過濾；(3)將剩余的水加入到上述氯化鈉水溶液，加入炎琥寧，攪拌至全溶，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5～7.5；(4)加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾；(5)向濾液中補(bǔ)充水至溶液體積至工藝步驟(1)所取水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾；(6)濾液充氮?dú)?0～20分鐘，灌裝于用玻璃瓶中、軋蓋、封口，105℃熱壓滅菌15～30分鐘，即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求11.所述炎琥寧輸液劑的制備方法，其中滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為6.5。
15.根據(jù)權(quán)利要求11.所述的炎琥寧輸液劑的制備方法，其中，玻璃瓶為塑料瓶，塑料袋，及藥劑學(xué)上所述說的其它任何一種包裝材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種炎琥寧注射液，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。本發(fā)明提供了溶液型炎琥寧注射劑，同時提供了不用稀釋即可能夠直接靜脈注射使用的炎琥寧輸液劑，同時，本發(fā)明還提供了這種溶液型炎琥寧注射劑和輸液劑的制備方法。
文檔編號A61P31/00GK1813713SQ20051000517
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 邢晉華, 賈濤, 孫峰京, 劉同欣, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司