專利名稱：噻唑類衍生物在制備可用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性阻塞性肺病的藥物。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征是氣流限制的漸進性的發(fā)展(氣道阻塞)(Pauwell R.A.，et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001(163)，1256-1276)。
COPD是全世界慢性病的發(fā)病率和死亡率的一個主要原因，并且在亞太地區(qū)，也可以預(yù)見由于吸煙者和老齡人口的增長，COPD患者會從自現(xiàn)在起的二十年內(nèi)迅速地增長。
具有這些臨床癥狀和病癥的吸煙者應(yīng)該考慮可能診斷為COPD，例如漸進性的發(fā)展中的不正常呼吸短促，伴有氣流阻塞。出于此原因，世界上的每一個國家都極為關(guān)注COPD的診斷和治療。
目前，COPD治療的藥物療法方面，某些具有支氣管擴張作用的藥物(例如β2-興奮劑，抗膽堿能藥物等)被實驗性地用來預(yù)防或抑制癥狀。然而，這些具有支氣管擴張作用的藥物不能長期顯示出對肺功能惡化的改善作用，這是COPD的特性和最重要的臨床指數(shù)。
類固醇對于細胞因子類的生產(chǎn)具有有效的抑制作用，它作為一種吸入劑在多個臨床研究中已經(jīng)大規(guī)模地評估過。然而，它們中的大部分也顯示類固醇不能長期地改善肺功能的惡化(Pauwels R.A.，Lodahl C.G.，Laitinen L.A.，Schouten J.P.，Postma D.S.，Pride N.B.，et alN.Engl.J.Med.，1999(340)，1948-1953；Vestbo J.，SorensenT.，Lange P.，Brix A.，Torre P.，Viskum K.Lancet，1999(353)，1819-1823；Burge P.S.，Calverley P.M.，Jones P.W.，Spencer S.，Anderson J.A.，MaslenI.K.BMJ，2000(320)，1297-1303)。
至于對活性氧的生產(chǎn)有抑制作用的藥物，還沒有進行過任何可靠的臨床研究。
N-乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，它與對活性氧的生產(chǎn)有抑制作用的藥物具有相似的作用。臨床研究顯示N-乙酰半胱氨酸會降低COPD的急性惡化速率(C.Stey，J.Steure，S.Bachmann，T.C.Medici，M.R.Tramer；Eur.Respir.J.，2000，(16)，253-262)。然而，根本沒有報導(dǎo)說過N-乙酰半胱氨酸顯示能長期地改善COPD病人的肺功能的惡化。
進一步，正在進行臨床研究來試驗抑制磷酸二酯酶IV活性的藥物是否能夠治療COPD.然而，已有報導(dǎo)說這些藥物也有不利的副作用，例如，惡心，嘔吐和增加胃酸分泌(Peter J.BarnesN.Engl.J.Med.，2000(343)No.4，269-280)。
如上所說明的，還沒有對COPD的肺功能惡化有改善作用的藥物，也沒有具有足夠的能力來治療COPD的藥物，這些藥物還沒有開發(fā)出來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種有效的和高安全性的治療COPD的藥物。
本發(fā)明人已經(jīng)制作了一種具有與COPD在臨床上非常接近的病理特征的動物模型，并且利用此動物模型已經(jīng)進行了廣泛的研究工作。結(jié)果發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了如下事實，即一些已知作為生產(chǎn)活性氧，生產(chǎn)細胞因子和細胞附著的抑制劑的噻唑衍生物(它們在JP-A-5-51318，JP-A-10-152437，EP 513387 Al和WO98/14191中公開)具有改善肺功能惡化(例如氣流阻塞)的作用，因此，這些噻唑衍生物對于治療COPD顯示出極高的效果和較低的副作用(如惡心，嘔吐和胃酸分泌)，并具有高安全性。最后，在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
1)本發(fā)明涉及一種可用于治療COPD的藥物，其特征在于包括選自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其鹽組成之組的至少一種化合物作為有效成分， 其中R1是苯基，可在苯環(huán)上有1到3個低級烷氧基；R2是吡啶基，可在吡啶環(huán)上有1-3個羧基。
(2)本發(fā)明涉及如上面1)中提及的治療COPD的藥物，其中的噻唑衍生物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的如通式(1)所示的噻唑衍生物是已知的化合物，可以以JP-A-5-51318中公開的方法為例來制備。
在上面提及的通式(1)中的每一個基團在下面逐一地說明。
至于在苯環(huán)上可能有1到3個低級烷氧基作為取代基的苯基，可以是例如可能有1到3個直鏈或支鏈烷氧基(有1-6個碳原子)作為苯環(huán)上的取代基的苯基，例如苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-異丙氧基苯基，4-戊氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基，4-己氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二乙氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3-丙氧基-4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二戊氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-甲氧基-4-乙氧基苯基等。
至于可能在吡啶環(huán)上有1到3個羧基作為取代基的吡啶基，可以是例如可能在吡啶環(huán)上有1到3個羧基作為取代基的吡啶基，例如吡啶基，2-羧基吡啶基，3-羧基吡啶基，4-羧基吡啶基，2，3-二羧基吡啶基，3，4-二羧基吡啶基，2，4-二羧基吡啶基，3，5-二羧基吡啶基，3，6-二羧基吡啶基，2，6-二羧基吡啶基，2，4，6-三羧基吡啶基等。
在本發(fā)明的通式(1)所示的噻唑衍生物中，具有堿性基團的化合物可以和藥學(xué)上可接受的酸形成其鹽。至于這種酸，可以是例如無機酸，如硫酸，硝酸，鹽酸，磷酸，氫溴酸或類似物；和有機酸，如醋酸，對甲苯磺酸，乙烷磺酸，草酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，苯甲酸等。
在本發(fā)明的如通式(1)所示的噻唑衍生物中，具有酸性基團的化合物可以和藥學(xué)上可接受的堿性化合物形成其鹽。至于這種堿性化合物，可以是例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸氫鉀等。
本發(fā)明的噻唑衍生物包括它們的光學(xué)異構(gòu)體。
通常，如通式(1)所示的化合物以普通藥物制劑的形式使用。
藥物制劑用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑來制備，例如填充劑，稀釋劑，粘合劑，潤濕劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等。
至于藥物制劑，希望的單位劑型可以根據(jù)治療目的來選擇。典型的單位劑型包括片劑，丸劑，粉劑，液體制劑，混懸劑，乳劑，顆粒劑，膠囊，栓劑，注射劑(液體，混懸液，等)，吸入劑等。
為了制成片劑形式的制劑，本領(lǐng)域廣泛使用的任何載體都可以使用。載體的例子包括賦形劑，例如乳糖，白糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣，高嶺土，微晶纖維素和硅酸；粘合劑，例如水，乙醇，丙醇，單糖漿(simple syrup)，葡萄糖，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素，紫膠，甲基纖維素，磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如干淀粉，藻酸鈉，瓊脂-瓊脂粉，海帶多糖粉(laminaran)，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯，月桂基硫酸鈉，硬脂酸單甘油酯，淀粉和乳糖；崩解抑制劑，例如白糖，硬脂酸甘油酯，可可油和氫化油；吸收促進劑，例如季氨堿和月桂基硫酸鈉；潤濕劑，例如甘油和淀粉；吸收劑例如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤土和膠體硅酸；潤滑劑，例如精制的滑石粉，硬脂酸鹽，硼酸粉末和聚乙二醇。如果必要的話，片劑可以進一步用常用的包衣材料來包衣使它們成為糖衣片，明膠薄膜衣片，腸溶衣包衣片，薄膜包衣片，雙層片和多層片。
為了形成丸劑形式的藥物組合物，任何本領(lǐng)域已知的和廣泛使用的賦形劑都能被使用，舉例來說，載體例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可油，硬化的植物油，高嶺土，滑石等；粘合劑例如阿拉伯膠粉末，粉末狀的西黃蓍膠，明膠，乙醇等；崩解劑，例如昆布(laminaria)，瓊脂-瓊脂等。
為了形成栓劑形式的藥物組合物，任何本領(lǐng)域已知的和廣泛使用的賦形劑都能被使用，例如聚乙二醇，可可油，高級醇類，高級醇類的酯，明膠，半合成的甘油酯等。
為了形成膠囊形式的藥物組合物，依照常規(guī)的方法通過混合有效成分和上述提及的各種載體，然后將其填充入硬明膠膠囊殼或軟明膠膠囊殼來制備。
為了形成注射劑劑型的藥物組合物，可以將溶液、乳劑和混懸液滅菌，并優(yōu)選地制成與血液等滲。在制造注射劑過程中，本領(lǐng)域通常使用的任何稀釋劑都可以使用，例如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧基化異硬脂醇，多氧基化(polyoxylated)異硬脂醇，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。在這些情況中，可將適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油加入到想要的注射劑中來使它們與血液等滲。更進一步，常用的溶解輔料，緩沖劑，止痛劑也可以被加入其中。更進一步，如果必需的話，也可將著色劑，防腐劑，香料，調(diào)味劑，甜味劑和其它藥物加入到想要的藥物制劑中。
吸入劑組合物可用常規(guī)的方法來制備。就是說，將有效成分制成粉末或液體形式，并與吸入推進劑和/或載體混合，然后填充入合適的吸入容器中。更進一步，當有效成分是粉末形式時，可以應(yīng)用常規(guī)使用的機械性粉末吸入器；當有效成分是液體形式時，可以使用像霧化器一樣的吸入器。至于吸入推進劑，任何本領(lǐng)域已知的都可以使用，例如碳氟類型的化合物，如flon-11，flon-12，flon-21，flon-22，flon-113，flon-114，flon-123，flon-142c，flon-134a，flon-227，flon-C318，1，1，1，2-四氟乙烷等；烴類例如丙烷，異丁烷，正丁烷等；醚，例如二醚等；壓縮氣體，例如氮氣，二氧化碳等。
如果必需的話，本發(fā)明的吸入劑可以相應(yīng)的加入表面活性劑，油，調(diào)味劑，環(huán)糊精或其衍生物等來制備。至于表面活性劑，可以是例如油酸，卵磷脂，二油酸二甘醇酯，油酸四氫化糠酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，三油酸甘油酯，月桂酸甘油酯，單油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，glyceryl monoricinoate，鯨蠟醇，硬脂醇，聚乙二醇400，鯨蠟基吡啶氯化物，山梨聚糖三油酸酯(商標名Span 85)，山梨聚糖單油酸酯(商標名Span 80)，山梨聚糖單月桂酸酯(商標名Span20)，聚氧乙烯化硬化蓖麻油(商標名HCO-60)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸酯(商標名吐溫20)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(商標名吐溫80)，從天然來源衍生的卵磷脂(商標名Epikuron)，油基聚氧乙烯(2)醚(商標名Brij 92)，硬脂基聚氧乙烯(2)醚(商標名Brij 72)，月桂基聚氧乙烯(4)醚(商標名Brij30)，油基聚氧乙烯(2)醚(商標名Genapol 0-020)，氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物(商標名Synperonic)等。至于油類，可以舉例的有玉米油，橄欖油，棉籽油，蓖麻油等。
在將本發(fā)明的有效成分制成液體形式制劑的情況下，所述的有效成分可以被溶解在液體形式的載體中。至于液體形式的載體，可以舉例的有水，氯化鈉水溶液，有機溶劑等。在這些載體中，水是優(yōu)選的。更進一步，在溶解的情況下，例如具有200-5000分子量的聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯等的表面活性劑；羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等也可以被加入其中。
在將本發(fā)明有效成分制成粉劑的情況下，該成分可以根據(jù)常用的方法來研磨成粉，例如，該成分被研磨成精細的粉，通過與乳糖、淀粉等混合來制成均一的混合物。
包含在本發(fā)明治療藥物中的活性成分的量沒有特別的限制?？梢詮囊粋€寬的范圍里選擇，通常它會占目的藥物組合物重量的約1到70％。
本發(fā)明治療性藥物的給藥方式?jīng)]有特別的限制。本發(fā)明的治療藥物可以依據(jù)使用方法，病人的年齡，性別，其他狀況，癥狀的情況等來選擇施用。例如，片劑，丸劑，液體制劑，混懸劑，乳劑，顆粒劑和膠囊通過口服施用。注射劑被單獨地或與注射輸液(例如葡萄糖溶液，氨基酸溶液等)混合地靜脈內(nèi)注射；如果需要的話，注射劑可單獨地肌肉內(nèi)注射，皮內(nèi)注射，皮下注射或腹膜內(nèi)注射。栓劑在直腸內(nèi)施用。吸入劑在口腔施用。
本發(fā)明的治療藥物的劑量依據(jù)使用方法，病人的年齡，性別，其他狀況，癥狀的情況等來選擇，每天施用的有效成分通常約為0.2-200mg/kg體重。
本發(fā)明用于治療COPD的藥物具有極好的改善肺功能惡化(例如氣流阻塞)的作用，并顯示出極高的治愈COPD的效果。
本發(fā)明用于治療COPD的藥物是一種有高安全性的藥物，其副作用(例如惡心，嘔吐，胃酸分泌)很低。
實施例本發(fā)明通過下述的藥物制備實施例和藥理學(xué)試驗實施例來詳細地解釋。然而，本發(fā)明不限于這些實施例。
在下述實施例中，“化合物A”指6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
藥物制備實施例1化合物A150gAvicel(商標名，由Asahi化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2g羥丙基甲基纖維素 10g
聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g將化合物A，Avicel，玉米淀粉和硬脂酸鎂一起混合并研磨成粉。將得到的混合物用具有10mm直徑?jīng)_頭的壓片機來壓片。薄膜包衣片用包含羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇6000，蓖麻油和乙醇的薄膜包衣劑來包衣制得。
藥物制備實施例2化合物A150g檸檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二鈣 70.0gPluronic F-68 30.0g月桂基硫酸鈉 15.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500)4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000)45.0g玉米淀粉 30.0g干硬脂酸鈉 3.0g干硬脂酸鎂 3.0g乙醇 q.s.
將化合物A，檸檬酸，乳糖，磷酸二鈣，Pluronic F-68和月桂基硫酸鈉混合。將得到的混合物過60號篩，然后利用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1500和6000的醇溶液來濕法制粒。如果需要的話，在混合物中加入乙醇使糊劑形式的混合物能夠結(jié)塊。然后向其中加入玉米淀粉并繼續(xù)混合操作直到獲得均一的顆粒。將得到的混合物過10號篩，然后將過了篩的混合物放在托盤中并在100℃的烘箱中烘12-14小時。將得到的顆粒過16號篩，并在攪拌下加入干硬脂酸鈉和硬脂酸鎂。利用壓片機將產(chǎn)物壓片來形成想要的形狀。
所得藥片的片芯部分用清漆(varnish)來處理，將滑石粉涂在藥片的表面以防止它吸潮。將內(nèi)衣層包裹在片芯周圍。將清漆包被進行足夠的時間，以使片劑能夠口服。為了使藥片形成有光滑表面的完全球形，可進行進一步的包衣操作來包內(nèi)衣層和光滑表面衣層。進行著色包衣直到得到的藥片具有想要的表層顏色。在干燥后，將包衣后的藥片拋光使其具有均一的光澤。
藥物組合物實施例3化合物A5.0g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯 0.4g偏亞硫酸氫鈉 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.18g對羥基苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸餾水 10.0ml在80℃及攪拌條件下，將上面提及的對羥基苯甲酸酯，偏亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶解在一半體積的蒸餾水中。將得到的溶液冷卻至40℃，然后將化合物A、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯溶解在上述的溶液中。
將剩余量的注射用蒸餾水加入到獲得的溶液中以便調(diào)整到最終的容積，并利用一種合適的濾紙來過濾并除菌，由此制備目的注射劑。
藥理學(xué)試驗實施例接下來的藥理學(xué)試驗依照Jun-ichi Fuchikami，et al.(JapaneseJournal of Pharmacology，2000，(82)，p.247)的方法來進行。
使Hartley品系豚鼠(5星期大，體重300到379.5g)通過利用一流過型僅經(jīng)鼻的吸入室(由Muenster Co.生產(chǎn))暴露在香煙煙霧中(商標名Hi-Light，由日本煙草有限公司制造)每天1小時，每星期5天，共四星期。對照組作為正常組被暴露在空氣中而不是香煙煙霧。
將化合物A混懸在0.5％的西黃蓍膠水溶液中，并將這一混懸液強迫地口服施用給豚鼠(化合物A給藥組)，給藥量為每天一次10mg/kg，給藥時間是在暴露于煙霧中的那天在暴露于煙霧之前的一小時進行，并且在不暴露的那天早上給藥。
向載體給藥組的豚鼠口服給予不含化合物A的0.5％西黃蓍膠水溶液，而不是化合物A的混懸液。
而對照組的豚鼠既不給0.5％的西黃蓍膠水溶液也不給化合物A的混懸液。
在暴露于香煙煙霧之前和在暴露于香煙煙霧的四周期間，每星期在豚鼠有意識的情況下利用使用呼吸功能測量儀器(Pulmos-I，M.I.P.S.Co.制造)的雙室體積描記法非侵入性地測量它的呼吸功能(特定氣道阻力和峰值呼氣通量)。
呼吸功能(也就是特定氣道阻力值和峰值呼氣通量值)以功能的100次測量值的平均值表示，并且顯示為暴露在香煙煙霧之前測量的呼吸功能相應(yīng)值的變化百分率。
結(jié)果列在下面的表1和表2中。
表1.特定氣道阻力值變化實驗組 暴露后暴露后暴露后 暴露后1星期(％) 2星期(％) 3星期(％) 4星期(％)對照組 -3.23±16.20 -10.60±17.94 -4.35±17.82 7.61±21.57載體給藥組 202.35±65.10*188.64±58.07*231.34±67.33**216.57±55.91**化合物A 12.75±7.45# 41.82±26.91# 61.08±29.27# 51.26±24.28#給藥組*P＜0.05，**P＜0.01與對照組有顯著性差異(Student’s檢驗)#P＜0.05與載體給藥組有顯著性差異(Student’s檢驗)表2.峰值呼氣通量變化實驗組 暴露后暴露后 暴露后暴露后1星期(％) 2星期(％)3星期(％)4星期(％)對照組 10.31±5.63 8.26±10.15 17.33±12.99 53.57±21.32載體給藥組 -22.57±4.83**-10.44±6.90 -2.09±4.48 26.26±5.54化合物A9.67±8.48## 15.67±14.98#14.08±8.48 37.06±11.33給藥組**P＜0.01與對照組有顯著性差異(Student’s檢驗)##P＜0.01與載體給藥組有顯著性差異(Student’s檢驗)上面提及的表1和2已經(jīng)清楚地說明了，化合物A在特定氣道阻力和峰值呼氣通量參數(shù)方面都顯示出極好的改善效果(與載體給藥組獲得的那些參數(shù)相比)。因此，很明顯化合物A對肺功能惡化有改善作用。
權(quán)利要求
1.一種化合物在制備治療慢性阻塞性肺病的藥物中的應(yīng)用，此藥物包括至少一種選自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其鹽的化合物作為有效成分， 其中R1是可在苯環(huán)上有1到3個低級烷氧基作為取代基的苯基；R2是可在吡啶環(huán)上有1-3個羧基作為取代基的吡啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述噻唑衍生物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種有效的和高安全性的治療慢性阻塞性肺病的藥物，其包括至少一種選自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其鹽的化合物作為有效成分，其中R
文檔編號A61P11/00GK1633295SQ0280738
公開日2005年6月29日 申請日期2002年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月24日
發(fā)明者關(guān)口和生, 池園勝美, 太田和秀, 前田高志, 長本尚 申請人:大塚制藥株式會社