專利名稱：涉及異黃酮及其類似物的組合物和治療方法
本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，母案申請(qǐng)日為2000年9月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?0812500.7(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/AU00/01056)，發(fā)明名稱為“涉及異黃酮及其類似物的組合物和治療方法”。
本發(fā)明有關(guān)涉及、含有、包含、包括和/或用于制備某些異黃酮化合物及其類似物的化合物、制劑、飲料、食品、方法和治療用途。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了通式I的異黃酮化合物及其類似物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，Z是氫，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或
或者W、A和B與它們所締合的基團(tuán)一起構(gòu)成 或者W和A與它們所締合的基團(tuán)一起構(gòu)成 且B是 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，
或者R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、C(O)R11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個(gè)R13獨(dú)立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，其條件是若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，W是氫，則Y不是4-羥基苯基或4-烷基苯基；
若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，則W不是氫；若R1是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R2不是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的；若R2是氫、羥基、ORB或OC(O)RA，其中RB是氨基酸，RA是如前文所定義的，Y是4-羥基苯基或4-烷基苯基，W是氫，則R1不是羥基或OC(O)RA，其中RA是烷基或氨基酸。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了通式II的異黃酮化合物及其類似物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，
ZA是OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代，W是R1，A是氫、羥基、NR3R4或硫代，B選自 或者，W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 或者，W、A和B與它們所締合的基團(tuán)一起構(gòu)成 或者W和A與它們所締合的基團(tuán)一起構(gòu)成
且B是 其中R3是氫、烷基、芳基、芳烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，R12是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基，R4是氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫代、NR3R4、COR11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個(gè)R13獨(dú)立地是氫、烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或烷基，R9是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是
其中R14、R15和R16獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵代。
本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，通式I和II化合物 其中R1、R2、W、A、B、Z和ZA是如上所定義的，在下列疾病的治療、預(yù)防、改善、防衛(wèi)和/或防止中具有特有的實(shí)用性和有效性絕經(jīng)期綜合征，包括熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征，包括液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏病；冠狀動(dòng)脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；各種形式的癌癥，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏??；炎性疾病，包括炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏?。伙L(fēng)濕性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；痤瘡；禿發(fā)，包括男性禿發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬；與氧化劑應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病，包括癌癥；心肌梗塞；中風(fēng)；關(guān)節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了用于下列疾病的治療、預(yù)防、改善、防衛(wèi)和/或防止的方法絕經(jīng)期綜合征，包括熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征，包括液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏??；冠狀動(dòng)脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；各種形式的癌癥，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏??；炎性疾病，包括炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏?。伙L(fēng)濕性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；痤瘡；禿發(fā)，包括男性禿發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬；與氧化劑應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病，包括癌癥；心肌梗塞；中風(fēng)；關(guān)節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障(為方便起見(jiàn)，以下稱為“治療適應(yīng)征”)，該方法包括對(duì)受治療者給以治療學(xué)上有效量的一種或多種如上所定義的式I與II化合物。
本發(fā)明的另一方面是式I與II化合物的用途，用于制備治療、改善、防衛(wèi)、預(yù)防和/或防止一種或多種治療適應(yīng)征的藥物。
本發(fā)明的另一方面是一種或多種式I與II化合物的用途，用于治療、改善、防衛(wèi)、預(yù)防和/或防止一種或多種治療適應(yīng)征。
本發(fā)明的另一方面包含治療、預(yù)防、改善、防衛(wèi)和/或防止治療適應(yīng)征的試劑，它包含單獨(dú)的一種或多種式I與II化合物，或者所述化合物與一種或多種載體或賦形劑組合。
本發(fā)明的進(jìn)一步方面是治療組合物，它包含一種或多種式I與II化合物以及一種或多種藥物載體和/或賦形劑。
本發(fā)明的更進(jìn)一步方面是飲料或食品，它含有一種或多種式I與II化合物。
本發(fā)明的另外一方面是含有一種或多種微生物菌株的微生物培養(yǎng)物或食品，該微生物產(chǎn)生一種或多種式I與II化合物。
本發(fā)明還有另外一方面涉及一種或多種微生物，該微生物產(chǎn)生一種或多種式I與II化合物。優(yōu)選地，該微生物是純凈的培養(yǎng)物，它可以與一種或多種其他產(chǎn)生式I與II化合物的培養(yǎng)物一起混合和/或給藥。
本說(shuō)明書和下列權(quán)利要求書全文中，除非另有需要，措辭“包含”及其變例將被理解為意味著包括所述一個(gè)整體或步驟或者一組整體或步驟，但是不排除任何其他整體或步驟或者一組整體或步驟。
術(shù)語(yǔ)“烷基”用來(lái)表示直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。烷基具有1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基。烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”用來(lái)包括苯基和萘基，可以可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基羰基氧基或鹵代取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”用來(lái)包括氟代、氯代、溴代和碘代，優(yōu)選為氟代和氯代，更優(yōu)選為氟代。例如關(guān)于“鹵代烷基”，將包括單鹵代的、二鹵代的、乃至全鹵代的烷基。優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基和五氟乙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自

本發(fā)明的化合物在與下列效應(yīng)有關(guān)或由下列效應(yīng)導(dǎo)致的疾病的治療中具有特有的實(shí)用性雌激素效應(yīng)、雄激素效應(yīng)、血管舒張與痙攣效應(yīng)、炎性效應(yīng)和氧化效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的治療對(duì)一種或多種式I與II化合物的需要量將取決于多種因素，包括具體應(yīng)用、所用特定化合物的性質(zhì)、所治療的疾病、給藥的方式和患者的條件。式I與II化合物可以按常規(guī)方式和常規(guī)量給藥。例如參見(jiàn)Goodman和Gilman《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》1299(第7版，1985)。所用具體劑量將取決于所治療的疾病、受治療者的狀態(tài)、給藥的途徑和上述其他熟知因素。一般地，每名患者的每日劑量可以在0.1mg至2g的范圍內(nèi)；通常從0.5mg至1g；優(yōu)選從50mg至200mg。
本文所述用于治療適應(yīng)征治療的藥物組合物通常是這樣制備的，將本發(fā)明的化合物(為方便起見(jiàn)，以下稱為“活性化合物”)與一種或多種藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的載體和/或賦形劑混合，這些是本領(lǐng)域所熟知的。
當(dāng)然，載體在與制劑中的任何其他成分可相容的意義上必須是可接受的，并且必須對(duì)受治療者無(wú)害。載體或賦形劑可以是固體或液體，或二者皆可，優(yōu)選地與化合物配制成單位劑量，例如片劑，可以含有0.05至59重量％的活性化合物，或高達(dá)100重量％的活性化合物。可以在本發(fā)明的制劑中結(jié)合一種或多種活性化合物，制劑可以按照任何熟知的藥學(xué)工藝加以制備，主要包括混合各組分，可選地包括一種或多種助劑。
本發(fā)明的制劑包括適合于口服、直腸、局部、經(jīng)頰(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))和透皮給藥的那些，不過(guò)在任意給定的情況下，最適合的途徑將取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和所用特定活性化合物的性質(zhì)。
適合于口服給藥的制劑可以是不連續(xù)的單位，例如是膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；例如是粉劑或顆粒劑；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。這類制劑可以按照任意適合的藥學(xué)方法加以制備，包括使活性化合物與適合的載體(如上所述它可以含有一種或多種助劑)締合的步驟。一般地，本發(fā)明的制劑是這樣制備的，將活性化合物與液體或微細(xì)粉碎的固體載體(或二者)均勻一致地混合，然后如果必要的話，使所得混合物成型，例如形成單位劑型。例如，片劑可以是這樣制備的，壓制或模制含有活性化合物、可選地與一種或多種助劑的粉末或顆粒。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中壓制自由流動(dòng)的化合物，例如粉末或顆粒，化合物可選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合。模制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中模制已用惰性液體粘合劑濕潤(rùn)過(guò)的粉狀化合物。
適合于經(jīng)頰(舌下)給藥的制劑包括錠劑，在經(jīng)過(guò)矯味的基質(zhì)中包含活性化合物，例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；和軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含化合物，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的本發(fā)明組合物適宜包含活性化合物的無(wú)菌水性制劑，該制劑優(yōu)選地與預(yù)期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選地是靜脈內(nèi)給藥的，不過(guò)給藥也可以借助皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射的方式進(jìn)行。這類制劑可以適宜這樣制備，將化合物與水或甘氨酸緩沖液混合，賦予所得溶液以無(wú)菌性和與血液等滲性。根據(jù)本發(fā)明的可注射制劑一般含有0.1至60％w/v的活性化合物，按0.1ml/分鐘/kg的速率給藥。
適合于直腸給藥的制劑優(yōu)選地是單位劑量的栓劑形式。它們可以這樣制備，將活性化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
適合于對(duì)皮膚局部給藥的制劑或組合物優(yōu)選地采取軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類和其兩種或多種的組合?；钚曰衔锏臐舛纫话闶菑?.1至0.5％w/w，例如從0.5至2％w/w。這類組合物的實(shí)例包括化妝品用皮膚霜?jiǎng)?br> 適合于透皮給藥的制劑可以是不連續(xù)貼劑的形式，貼劑適合于長(zhǎng)期與受者表皮緊密接觸。這類貼劑適合含有活性化合物的可選被緩沖的水溶液，例如所述活性化合物的濃度為0.1M至0.2M。
適合于透皮給藥的制劑還可以按照離子電滲療法加以釋放(例如參見(jiàn)《藥學(xué)研究》3(6)318(1986))，通常采取活性化合物的可選被緩沖的水溶液形式。適合的制劑包含檸檬酸鹽或bis/tris緩沖液(pH 6)或乙醇/水，含有0.1M至0.2M活性成分。
還可以提供活性化合物的食品形式，例如加入、混合、包裹或結(jié)合(或添入)在食品中。術(shù)語(yǔ)食品使用其最廣泛的含義，包括液體制劑，例如飲料，包括乳制品，和其他食品，例如保健條(health bar)、甜點(diǎn)等。按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐能夠容易地制備含有本發(fā)明化合物的食品制劑。
本發(fā)明化合物具有強(qiáng)抗氧化活性，因而在下列領(lǐng)域中具有廣泛的實(shí)用性藥物與獸醫(yī)，化妝品、例如防止皮膚衰老的皮膚霜?jiǎng)?，防曬劑，食品，保健飲料，香波等?br> 已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，式I或II化合物與維生素E協(xié)同作用，防止脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和其他生物分子氧化。
因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供組合物，包含一種或多種式I或II化合物、維生素E，和可選的在藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或化妝品學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
治療方法、用途和組合物可以施用于人或動(dòng)物，例如寵物(例如狗和貓)、鳥(例如雞、火雞、鴨)、牲畜(例如牛、綿羊、豬和山羊)等。
式I與II化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法加以制備。適合的方法例如可以參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/08503，全文引用在此作為參考文獻(xiàn)?；瘜W(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員可以用來(lái)構(gòu)建式I與II所述母環(huán)結(jié)構(gòu)的方法描繪在下列流程1-8中。在本發(fā)明化合物的合成中可以酌情使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)、去保護(hù)、合成子和其他工藝。在下列流程所描繪的結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R6、R8、R14、R15、R16、W和X是如上所定義的。T部分是如上式I或II所定義的Z或ZA。異黃酮衍生物的還原可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的操作進(jìn)行，包括硼氫化鈉還原，和金屬催化劑的氫化，例如Pd/C、Pd/CaCO3和氧化鉑(IV)(亞當(dāng)氏催化劑)，反應(yīng)在質(zhì)子或質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行。終產(chǎn)物和異構(gòu)體比例可以因所選擇的催化劑/溶劑系統(tǒng)而異。下述流程不被視為對(duì)本文所述發(fā)明范圍的限制。
流程1 流程2
流程3 流程4
流程5 流程6
流程7
流程8
實(shí)施例1取代的異黃酮的通用合成6-氯-4’，7-二羥基異黃酮是這樣合成的，4-氯雷瑣酚與4-羥基苯乙酸縮合，得到5-氯-2，4，4’-三羥基脫氧苯偶姻。在三氟化硼醚合物的存在下用二甲基甲酰胺和甲磺酰氯處理，完成中間體脫氧苯偶姻的環(huán)化。
通過(guò)改變雷瑣酚或苯乙酸上的取代模式，按相似方式還可以合成大量其他取代的異黃酮。例如從5-甲基雷瑣酚開(kāi)始得到4’，7-二羥基-5-甲基異黃酮，在通用合成方法中使用3-羥基苯乙酸得到3’-羥基異黃酮衍生物。
異黃烷-4-酮實(shí)施例26-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮的合成將6-氯-4’，7-二羥基異黃酮(1.25g，4.3mmol)、乙酸酐(7.5ml)與吡啶(1.4ml)的混合物在105-110℃油浴中加熱1小時(shí)。冷卻混合物至室溫后，進(jìn)一步攪拌30分鐘，在此期間二乙酸酯從溶液中結(jié)晶出來(lái)。將產(chǎn)物過(guò)濾，用含水甲醇(50％)充分洗滌，干燥，得到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮(1.2g，75％)，為無(wú)色棱晶。
1H NMR(CDCl3)δ 2.32(s，3H，OCOCH3)，2.41(s，3H，OCOCH3)，7.16(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，7.36(s，1H，H8)，7.57(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，8.00(s，1H，H5)，8.37(s，1H，H2).
實(shí)施例36-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮的合成將亞當(dāng)氏催化劑(0.045g)加入到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃酮(0.25g，0.7mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中，將混合物在室溫氫氣氛下攪拌24小時(shí)。通過(guò)C鹽過(guò)濾除去催化劑，在真空中蒸發(fā)所得濾液。殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮(0.15g，60％)，為無(wú)色板狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H，OCOCH3)，2.37(s，3H，OCOCH3)，3.98(dd，1H，J 6.0Hz，7.5Hz，H3)，4.68(m，2H，H2)，6.87(s，1H，H8)，7.07(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，7.27(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，8.01(s，1H，H5)。
實(shí)施例46-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮的合成將咪唑(0.60g)加入到6-氯-4’，7-二乙酰氧基異黃烷-4-酮(0.24g，0.06mmol)的無(wú)水乙醇(5.0ml)懸液中，將混合物在氬下回流45分鐘。在減壓下濃縮溶液，向殘余物中加入蒸餾水(10ml)。將混合物在冰箱內(nèi)放置過(guò)夜，將所得沉淀過(guò)濾，用水洗滌，得到6-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮(0.14g，75％)，為白色粉末。
1H MR(d6-丙酮 )δ3.87(t，1H，J 7.2Hz，H3)，4.64(d，2H，J 6.2Hz，H2)，6.59(s，1H，H8)，6.78(d，2H，J 8.7Hz，ArH)，7.10(d，2H，J 8.7Hz，ArH)，7.70(bs，1H，OH)，7.77(s，1H，H5)。
實(shí)施例54’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮的合成將4’，7-二羥基-5-甲基異黃酮(1.51g，5.6mmol)、乙酸酐(9ml)與吡啶(1.7ml)的混合物在105-110℃油浴中加熱1小時(shí)。冷卻混合物至室溫后，進(jìn)一步攪拌30分鐘，在此期間二乙酸酯從溶液中結(jié)晶出來(lái)。將產(chǎn)物過(guò)濾，用水充分洗滌，從甲醇中重結(jié)晶，得到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(1.8g，91％)，為無(wú)色棱晶。
m.p.195-97℃，1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H，OCOCH3)，2.35(s，3H，OCOCH3)，2.87(s，3H，Me)，6.92(bs，1H，H8)，7.12(bs，1H，H5)，7.16(d，2H，J 8.7Hz，ArH)，7.55(d，2H，J 8.7Hz，ArH)，7.89(s，1H，H2)。
實(shí)施例64’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮的合成將披鈀硫酸鋇(5％，0.06g)加入到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(0.30g，0.8mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中，將混合物在室溫氫氣氛下攪拌24小時(shí)。通過(guò)C鹽過(guò)濾除去催化劑，在真空中蒸發(fā)所得濾液。殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.20g，67％)，為無(wú)色板狀物。
m.p.143-45℃，1H NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H，OCOCH3)，2.30(s，3H，OCOCH3)，2.62(s，3H，Me)，3.95(t，1H，J 7.2Hz，H3)，4.62(d，2H，J 6.8Hz，H2)，6.59(d，1H，J 2.2Hz，H8)，6.66(d，1H，J 2.2Hz，H5)，7.07(d，2H，J 8.3Hz，ArH)，7.28(d，2H，J 8.3Hz，ArH)。
實(shí)施例74’，7-二羥基-5-甲基異黃烷-4-酮的合成將咪唑(0.63g)加入到4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.50g，1.4mmol)的無(wú)水乙醇(20.0ml)懸液中，將混合物在氬下回流45分鐘。在減壓下濃縮溶液，向殘余物中加入蒸餾水(10ml)。將混合物在冰箱內(nèi)放置過(guò)夜，將所得沉淀過(guò)濾，用水洗滌，得到4’，7-二羥基-5-甲基異黃烷-4-酮(0.25g，66％)，為白色粉末。
1H NMR(d6-丙酮)δ2.51(s，3H，Me)，3.76(t，1H，J 5.7Hz，H3)，4.57(d，2H，J 7.1Hz，H2)，6.26(d，1H，J 2.2Hz，H8)，6.35(d，1H，J 2.2Hz，H5)，6.78(d，2H，J 8.7Hz，ArH)，7.11(d，2H，J 8.7Hz，ArH)。
異黃烷-4-醇和異黃-3-烯實(shí)施例84’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇的合成4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇是這樣制備的，在氫氣氛下，在乙酸乙酯(30ml)中，用亞當(dāng)氏催化劑進(jìn)行4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃酮(0.25g)的還原達(dá)72小時(shí)。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾溶液，主要得到順式-4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇。
1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H，OCOCH3)，2.30(s，3H，OCOCH3)，2.62(s，3H，Me)，3.24(dt，1H，J 3.4Hz，J 11.8Hz，H3)，4.31(ddd，1H，J 1.4Hz，3.6Hz，10.5Hz，H2)；4.57(dd，1H，J 10.5Hz，11.8Hz，H2)，4.82(bs，1H，H4)，6.51(d，1H，J 2.1Hz，H8)，6.59(d，1H，J 2.1Hz，H6)，7.06(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，7.29(d，2H，J 8.6Hz ArH)。
實(shí)施例94’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯是這樣制備的，在無(wú)水二氯甲烷(20ml)中，用五氧化磷(2.0g)進(jìn)行順式-與反式-4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃烷-4-醇(0.2g)的脫水。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H，OCOCH3)，2.31(s，3H，OCOCH3)，2.36(s，3H，Me)，5.08(s，2H，H2)，6.49(d，1H，J 2.0Hz，H8)，6.52(d，1H，J2.2Hz，H5)，6.89(s，1H，H4)，7.14(d，2H，J 8.6Hz，ArH)，7.44(d，2H，J 8.6Hz，ArH)。
實(shí)施例104’，7-二羥基-5-甲基異黃-3-烯在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)水解作用除去乙酰氧基，從4’，7-二乙酰氧基-5-甲基異黃-3-烯制備4’，7-二羥基-5-甲基異黃-3-烯。
實(shí)施例113’，5，7-三羥基異黃鎓氯(Trihydroxyisoflavyliumchloride)將磷酰氨(1.75ml)加入到單醛(0.95g)與藤黃酚二水合物(1.6g)在乙腈(10ml)中的混合物中。將混合物在30℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾橙色沉淀，用乙酸洗滌，得到異黃鎓鹽。
實(shí)施例12異黃-3-烯-3’，5，7-三醇的合成異黃-3-烯-3’，5，7-三醇是這樣制備的，在乙酸乙酯(11ml)與乙酸(3ml)中用氰基硼氫化鈉(0.33g)進(jìn)行3’，5，7-三羥基異黃鎓氯(0.5g)的還原，用色譜法分離所得異黃-3-烯與異黃-2-烯的混合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ4.99(s，2H，H2)，5.92(d，1H，J 2.0Hz，ArH)，6.04(d，1H，J 2.2Hz，ArH)，6.78-7.18(m，5H，ArH)。
異黃烷實(shí)施例13異黃烷-5，7-二醇的合成異黃烷-5，7-二醇是這樣制備的，在氫氣氛下，在含有乙酸乙酯(2.5ml)的乙酸(15ml)中，用披鈀碳(5％，0.1g)進(jìn)行5，7-二羥基異黃鎓氯(0.5g)懸液的還原。粗產(chǎn)物從1，2-二氯甲烷中重結(jié)晶，得到異黃烷，為無(wú)色針晶，m.p.76-78℃(文獻(xiàn)m.p.77-79℃)實(shí)施例144’，5，7-三乙酰氧基異黃烷的合成4’，5，7-三乙酰氧基異黃烷是這樣制備的，在氫氣氛下，在乙酸酐(2.0ml)與乙酸乙酯(10ml)的混合物中，用氧化鉑(0.04g)進(jìn)行4’，5，7-三羥基異黃鎓氯(0.31g)懸液的還原。除去催化劑后，將粗產(chǎn)物用吡啶(0.5ml)回流，蒸發(fā)溶劑，結(jié)晶殘余物，分離所得三乙酸鹽。m.p.126-28℃實(shí)施例15異黃烷-4’，5，7-三醇的合成通過(guò)水解作用除去三乙酰基，從4’，5，7-三乙酰氧基異黃烷制備異黃烷-4’，5，7-三醇。m.p.206-8℃實(shí)施例16利用由Panvera Corporation供應(yīng)的“雌激素受體α或β競(jìng)爭(zhēng)體測(cè)定法核心HTS試劑盒”(產(chǎn)品編號(hào)P2614/2615)測(cè)定各種本發(fā)明化合物對(duì)兩種亞型雌激素受體的結(jié)合親合性。6-氯-4’，7-二羥基異黃烷-4-酮對(duì)雌激素受體顯示良好的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，結(jié)果如下ERα受體＝37.82μMERβ受體＝32.14μM結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物在與下列效應(yīng)有關(guān)或由下列效應(yīng)導(dǎo)致的疾病的治療中具有特有的實(shí)用性雌激素效應(yīng)、雄激素效應(yīng)、血管舒張與痙攣效應(yīng)、炎性效應(yīng)和氧化效應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本文所述發(fā)明容易變換和修改為除具體描述以外的其他方式。不言而喻的是，本發(fā)明包括所有這類變換和修改。本發(fā)明還單獨(dú)或共同包括在說(shuō)明書中涉及或指出的所有步驟、特征、組合物和化合物，以及任意兩種或多種所述步驟或特征的任意與所有組合。
權(quán)利要求
1.通式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、硫代、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、硝基或鹵代，ZA是OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、硫代、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、硝基或鹵代，W是R1，A和B與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成六元環(huán)，所述六元環(huán)選自 其中R3是氫、C1-6烷基、氨基酸、C(O)R11或CO2R12，其中R11是氫、C1-6烷基或氨基酸，R12是氫、C1-6烷基或鹵代C1-6烷基，R4是氫或C1-6烷基，R5是氫、C(O)R11或CO2R12，其中R11和R12是如前文所定義的，R6是氫、羥基、C1-6烷基、氨基、硫代、NR3R4、COR11、CO2R12或CONR3R4，其中R11和R12是如前文所定義的，R7是氫、C(O)R11、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、芳基、芳烷基或Si(R13)3，其中R11是如前文所定義的，每個(gè)R13獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或芳基，R8是氫、羥基、烷氧基或C1-6烷基，R9是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C(O)R11或Si(R13)3，其中R11和R13是如前文所定義的，R10是氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基、氨基酸、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，圖 代表單鍵或雙鍵，X是O、NR4或S，Y是 其中R14、R15和R16獨(dú)立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、硫代、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、硝基或鹵代，前提是不包括下列化合物 R1＝OH，OMeR1＝OH，OMeR14＝OH，OMe R14＝OH，OMe R1＝OH，OEt，OCH(CH3)CH3或OCH2CH(CH3)CH3ZA＝正己基或Cl。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽，選自
3.權(quán)利要求1或2的一種或多種化合物或其藥物可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療、預(yù)防、改善、防衛(wèi)和/或防止下列疾病絕經(jīng)期綜合征；骨質(zhì)疏松；經(jīng)前期綜合征；雷諾氏綜合征；雷諾氏現(xiàn)象；伯格氏??；冠狀動(dòng)脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；癌癥；動(dòng)脈粥樣硬化；阿爾茨海默氏??；炎性疾?。伙L(fēng)濕性疾??；痤瘡；男性禿發(fā)；牛皮癬；與氧化劑應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾?。恍募」Ｈ?；中風(fēng)；關(guān)節(jié)炎；日光誘發(fā)的皮膚損傷或白內(nèi)障，前提是明確排除下式化合物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中的用途
4.治療組合物，它包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物以及一種或多種藥物載體和/或賦形劑。
5.飲料或食品，它含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述絕經(jīng)期綜合征選自熱潮紅、焦慮、抑郁、情緒搖擺、盜汗、頭痛和尿失禁。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述經(jīng)前期綜合征選自液潴留、周期性乳腺痛和痛經(jīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。
全文摘要
描述了異黃酮化合物，推薦其作為治療劑。例證與優(yōu)選的化合物是(a)。預(yù)示這些化合物對(duì)雌激素受體具有良好的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合性。這是例證性的。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1680358SQ20051005588
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2000年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月6日
發(fā)明者A·希頓, N·庫(kù)瑪, G·E·凱利, A·哈斯班德 申請(qǐng)人:諾沃根研究有限公司