專利名稱：嘧啶核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶核苷衍生物、其制備方法及含這些核苷的藥物制劑。
本發(fā)明提供的嘧啶核苷衍生物是通式如下的化合物及其藥用酸加成鹽
其中R1表示芳基，R2表示低級基，R3表示衍生自氨基酸的基，R4表示氫原子或氟原子，星號表示其所指的碳原子構(gòu)型是(S)或(R)。
EP-A-257378描述了相應(yīng)于式I的化合物，但其含有的R3本身是衍生自脂族、環(huán)脂族、芳脂族或芳基羧酸的?；皇莵碜园被岬孽；八鼈冏鳛榭共《驹噭┑挠猛?。
式I的化合物及其藥用酸加成鹽具有有價(jià)值的藥物性質(zhì)。具體地講，它們抑制病毒胸苷激酶并因此用于治療或預(yù)防病毒感染，特別是由單純性疤疹病毒(HSV)引起的病毒感染。此外，它們在水基質(zhì)中也具有優(yōu)異的溶解性。
在本文中，術(shù)語“芳基”表示無取代的苯基或被取代的苯基，取代基為一個(gè)或多個(gè)鹵原子，例如氟、氯、溴或碘原子，和/或低級烷基、低級烷氧基、芳基、三氟甲基或硝基，例如4-氯苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氯-5-甲氧基苯基等。術(shù)語“低級烷基”指含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等。術(shù)語“低級烷氧基”指上述限定的低級烷基通過氧原子連接，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。
產(chǎn)生式I中R代表的?；陌被醿?yōu)選為α-氨基酸，它不但可以是天然的，也可以是合成的。例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、苯丙胺酸、酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、3-或4-羥基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、肌氨酸等。但是，產(chǎn)生R的其它氨基酸也包括β-氨基酸如β-丙氨酸。
優(yōu)選式I的化合物以光學(xué)純非對映異構(gòu)體的形式或這樣的非對映異構(gòu)體的混合物的形式存在，因而本發(fā)明范圍內(nèi)不但包括個(gè)別的非對映異構(gòu)體，也包括它們的混合物。
式I優(yōu)選的化合物中，R1表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基可相同或不同，優(yōu)選為鹵原子及低級烷氧基，特別是2，4-二氯-5-甲氧基苯基。R2優(yōu)選表示甲基。R3優(yōu)選表示來自天然α-氨基酸的?；貏e是L-異戊氨?；?。優(yōu)選R4表示氟原子。此外，星號指示的碳原子構(gòu)型優(yōu)選是(S)。
1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶是本文中式I所特別優(yōu)選的化合物。
在式I范圍內(nèi)的其它化合物的例子為1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-D-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶及
1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶按照本發(fā)明提供的方法，式I的化合物及其藥用酸加成鹽是通過通式如下的化合物與N-保護(hù)的氨基酸反應(yīng)。N-保護(hù)基隨后被裂解掉，如果需要，將所得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽
其中R1、R2和R4及星號與前面所給定義相同。
式II化合物與N-保護(hù)的氨基酸的反應(yīng)是酰化反應(yīng)，其中使用的試劑、溶劑及保護(hù)基和脫保護(hù)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。在一優(yōu)選的實(shí)施例中，在乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基氨基吡啶的存在下，式II的化合物與被叔丁氧羰基(Boc)N-保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，隨后用氯化氫處理進(jìn)行脫保護(hù)。
用適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或無機(jī)酸按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，式I化合物被轉(zhuǎn)變成藥用酸加成鹽。這種酸的例子為氫鹵酸如氫氯酸和氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲酸，乙酸，枸櫞酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等。
本文中式II的起始物質(zhì)是已知化合物或已知化合物的類似物，后者可以按照與已知化合物相似的方法或后文中給出的詳細(xì)的實(shí)施例制備。
如上所述，式I化合物及其藥用酸加成鹽可用作抗病毒劑。
式I化合物的活性可以基于抑制HSV-2胸苷激酶的下述試驗(yàn)方法證明在此試驗(yàn)方法中，試驗(yàn)混合物含50mmol TrisHCl pH8，5mmol氯化鎂，5mmol ATP，0.3μmol3H-胸苷(50Ci/mmol)，適當(dāng)稀釋的酶制劑及不同濃度的試驗(yàn)化合物，總量為100μl。試驗(yàn)在37℃孵育30分鐘，將其浸入沸水浴中2分鐘終止反應(yīng)。然后，將每個(gè)試驗(yàn)中的每份85μl在DEAE-纖維素紙片上干燥，用4mmol甲酸銨洗滌除去未磷酸化的3H-胸苷。然后用閃式分光光譜檢測結(jié)合在紙上的放射性。減掉表示含熱滅活的酶的反應(yīng)結(jié)合在紙片上的放射性即檢測的空白值后，用相對于對照反應(yīng)(100％)的百分?jǐn)?shù)表示被試化合物每個(gè)濃度的抑制程度。然后計(jì)算IC50值，即抑制50％酶活性的被試化合物的濃度。
在上述試驗(yàn)中1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶對HSV-2胸苷激酶的IC50為1.1nmol而對HSV-1胸苷激酶的IC50為18nmol。
式I的化合物及其藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服，例如以片劑、包衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑。但是，也可以直腸給藥，例如以栓劑的形式；或非腸道給藥，例如以注射液的形式。
式I的化合物及其藥用酸加成鹽可以與藥用惰性的、有機(jī)或無機(jī)載體一起處理來制備藥物制劑?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊的載體。根據(jù)活性成分而不是軟明膠膠囊通常所需載體的性質(zhì)，軟明膠膠囊的適宜的載體為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。制備溶液劑和糖漿劑的適宜的載體為，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。栓劑的適宜載體為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
藥物制劑中也可含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可含有其它有藥用價(jià)值的物質(zhì)。
含式I化合物或其藥用酸加成鹽及藥用惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的之一。制備這種藥物的方法包括將式I的一個(gè)或多個(gè)化合物或其藥用酸加成鹽以及一個(gè)或多個(gè)其它有藥用價(jià)值的物質(zhì)(如需要)與合適的藥用載體一起制成蓋倫試劑。
如上所述，式I化合物及其藥用酸加成鹽可以在本發(fā)明中用作有治療活性的物質(zhì)，特別是抗病毒劑。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然應(yīng)符合每個(gè)特定病例的個(gè)別要求?？傊o成人使用每日劑量約lmg至1000mg，優(yōu)選約5mg至500mg是合適的。每日劑量可以以單劑量或均分劑量的形式給藥。
最后，式I化合物及其藥用酸加成鹽制備藥物特別是抗病毒藥物的用途，也是本發(fā)明的目的之一。
下列實(shí)施例是用來舉例詳細(xì)說明本發(fā)明，但不是以任何方式對本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1(A)將30.0g(0.058mol)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶、25.0g(0.115mol)N-Boc-L-纈氨酸及1升無水二甲基甲酰胺置于3升的四頸燒瓶中。在氮?dú)夥障聰嚢璐巳芤翰⒃诒≈欣鋮s至10℃。加入7.04g(0.058mol)4-二甲基氨基吡啶和22.1g(0.115mol)乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽，并將此混合物放置溫?zé)嶂潦覝?。再攪?8小時(shí)后蒸出溶劑。將殘余物溶于1.3升二氯甲烷中并用400ml飽和碳酸氫鈉溶液將此溶液洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在室溫真空下干燥粗產(chǎn)物得到65.46g淡棕色泡沫。將其溫?zé)嵯氯芙庠?0ml乙酸乙酯和10ml己烷的混合物中，并將此溶液在硅膠柱上進(jìn)行閃式色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫并收集250ml餾份。合并含產(chǎn)品餾份并蒸發(fā)得到白色泡沫。在乙酸乙酯和60-80石油醚中重結(jié)晶后得到40.22g(96.7％)1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色晶體，m.p.117-122℃。
(B)將40.22g(0.056mol)1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶溶解于400ml干燥的乙酸乙酯中。將此溶液冷卻至0℃并加入在800ml乙酸乙酯中的冷飽和氯化氫溶液。將此溶液放置溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)。室溫真空下干燥此殘余物得到37.0g米色泡沫。將其溶解于120ml蒸餾水中并將此溶液凍干。將殘余物在60℃真空干燥得到35.471g(96.8％)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶鹽酸鹽，為白色固體。用熱異丙醇將一個(gè)樣品結(jié)晶得到白色晶體，m.p.132-157℃(分解)。
1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶作為起始物制備如下；(i)將29.6g(0.125mol)(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯、24.16(0.125mol)2，4-二氯-5-甲基苯酚和17.52g(0.127mol)碳酸鉀在400ml乙腈中的混合物在氮?dú)夥障聰嚢璨⒓訜嶂?0℃1小時(shí)。將此混合物放置冷卻至室溫并過濾。將濾液蒸發(fā)并用400ml乙酸乙酯和400ml水萃取此殘余物。分離的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到34.4g(98.4％)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯，為淡黃色油狀物，將其放置結(jié)晶。
(ii)將125ml(0.125mol)1M氫氧化鈉溶液加到34.9g(0.125mol)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯在200ml乙醇中的溶液中。將此溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用2M鹽酸將pH調(diào)至1。將大部分溶劑蒸出，并用400ml乙酸乙酯和400ml水萃取殘余物。分離的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到32.4g(97.7％)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸，為白色固體，m.p.114-115℃。
(iii)將24.2g(0.091mol)(S)-2-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)丙酸懸浮于150ml甲苯和0.5ml二甲基甲酰胺中，并在氮?dú)夥障聰嚢璐藨腋∫?。加?5.0ml(0.17mol)草酰氯，劇烈產(chǎn)生氣體。將此混合物攪拌1小時(shí)得到均一的溶液。蒸出溶劑，用100ml乙醚回收殘余物，并將此溶液加到24.6g(0.090mol)1-(5-氨基-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶在290ml 0.31M氫氧化鈉中的溶液。劇烈搖動(dòng)不均一的混合物10分鐘得到白色沉淀，濾出沉淀并先用水然后用乙醚洗滌。用熱甲醇將粗品重結(jié)晶得到33.1g(69.7％)1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色晶狀固體，m.p.195-196℃。
實(shí)施例2(A)按照與實(shí)施例1(A)相似的方法將1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶與N-Boc-D-纈氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-D-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.101℃(分解)。
(B)按照實(shí)施例1(B)相似的方式從1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-D-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脫掉保護(hù)基得到1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-D-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶鹽酸鹽，為白色固體，m.p.140℃(分解)。
實(shí)施例3(A)按照與實(shí)施例1(A)相似的方法將1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶與N-Boc-L-纈氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.147-149℃。
(B)按照實(shí)施例1(B)相似的方式從1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脫掉保護(hù)基得到1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶鹽酸鹽，為白色固體，m.p.150-160℃。
起始物1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制備如下按照與實(shí)施例1(i)-(iii)描述的類似方法，通過(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯與2，4，6-三氯-3-甲氧基苯酚反應(yīng)，將得到的(S)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，將(S)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸轉(zhuǎn)化為酰氯并將后者與1-(5-氨基-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4，6-三氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.210-211℃。
實(shí)施例4(A)按照與實(shí)施例1(A)相似的方法將1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶與N-Boc-L-纈氨酸偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨酰基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.101-111℃。
(B)按照實(shí)施例1(B)相似的方式從1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脫掉保護(hù)基得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶鹽酸鹽，為白色固體，m.p.148℃(分解)。
起始物1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制備如下按照與實(shí)施例1(i)-(iii)描述的類似方法，通過(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯與2，4-二溴-3-甲氧基苯酚反應(yīng)，將得到的(S)-2-(2，4-二溴-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，將(S)-2-(2，4-二溴-3-甲氧基苯氧基)丙酸轉(zhuǎn)化為酰氯并將后者與1-(5-氨基-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(S)-(2，4-二溴-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.223-224℃。
實(shí)施例5(A)按照與實(shí)施例1(A)相似的方法將1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶與N-Boc-L-纈氨酸偶合得到1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為白色固體，m.p.110℃(分解)。
(B)按照實(shí)施例1(B)相似的方式從1-[3-O-[N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨?；鵠-5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶中脫掉保護(hù)基得到1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶鹽酸鹽，為白色固體，m.p.153-160℃。
起始物1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶制備如下按照與實(shí)施例1(i)-(iii)描述的類似方法，通過(S)-2-三氟甲磺酰氧丙酸甲酯與2，4-二氯-3-甲氧基苯酚反應(yīng)，將得到的(R)-2-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸甲酯水解，將得到的(R)-2-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氧基)丙酸轉(zhuǎn)化為酰氯并將后者與1-(5-氨基-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶偶合得到1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶，為米色固體，m.p.151-156℃。
下面的實(shí)施例說明了含式I化合物的藥物制劑。
實(shí)施例A含下列成分的片劑可以按照常規(guī)方法制備成分 每片式I化100mg乳糖 70mg玉米淀粉 70mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg硬脂酸鎂 5mg總重 250mg
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥用酸加成鹽
其中R1表示芳基，R2表示低級烷基，R3表示衍生自氨基酸的?；?，R4表示氫原子或氟原子，星號表示其所指的碳原子構(gòu)型是(S)或(R)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中星號表示的碳原子構(gòu)型是(S)。
3.權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中R1表示取代的苯基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中取代的苯基是2，4-二氯-5-甲氧基苯基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示來自天然α-氨基酸的?；?。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3是L-纈氨?；?。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4表示氟。
9. 1-[5-[2(S)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶。
10. 1-[5-[2(R)-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氧基)-丙酰氨基]-2，5-二脫氧-2-氟-3-O-L-纈氨?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基]-5-乙基尿嘧啶。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物用作治療活性物質(zhì)。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物用作抗病毒劑。
13.制備權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其中包括通過通式如下的化合物與N-保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，N-保護(hù)基隨后裂解掉，如果需要，將所得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽
其中R1、R2和R4及星號與權(quán)利要求1所給定義相同。
14.含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物及適宜的藥用載體的藥物。
15.含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物及適宜的藥用載體的抗病毒劑。
16.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗病毒藥物中的用途。
17.本文中限定的本發(fā)明。
全文摘要
式Ⅰ的化合物及其藥用酸加成鹽為抗病毒劑,其中R
文檔編號A61P31/12GK1190972SQ96195500
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月13日
發(fā)明者J·A·馬丁, G·J·索馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司