專利名稱：：注射用磷酸川芎嗪粉針的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及注射用粉針制劑的制備領(lǐng)域，具體涉及一種注射用磷酸川芍溱粉針的制備方法。
背景技術(shù)：
：川芎嗪為川芎的有效成分，是我國研制開發(fā)的心腦血管藥物。磷酸川芍嗪，英文名tetramethylpyrazinephosphate,化學名2，3,5，6-四甲基吡溱磷酸鹽一水合物，分子式C18H12N3H3P04H20，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微臭，味苦，是一種鈣拮抗劑，具有抗血小板聚集的作用，對已聚集的血小板有解聚作用，尚能擴張小動脈，改善^f殷循環(huán)和增加腦血流量，具有抗血栓形成和溶血栓的活血化癡作用。目前，磷酸川芎溱制劑多為滴丸、緩釋片、膠嚢等口服固體制劑，如申請?zhí)枮?00410073664.7的中國專利申請中公開了一種磷酸川芎喚軟膠嚢，是以明膠、甘油和水為嚢殼物料，以磷酸川芎。秦為有效成分，以植物油、蜂蠟或氬化大豆油和蜂蠟的混合物為敷料制成的軟膠嚢劑。申請?zhí)枮?00610096573.4的中國專利公開了一種磷酸川,溱緩釋微丸及其制備方法。該磷酸川芎溱的緩釋微丸制劑由兩種不同釋藥行為的緩釋微丸組成，使藥物能迅速釋放達到一定的血藥濃度，并且釋藥一直維持在一個水平上，使血藥濃度平穩(wěn)，達到較理想的治療效果。申請?zhí)枮?3118436.7的中國專利申請公開了一種磷酸川芎溱緩釋片，含有磷酸川芎。秦25~75%、羥丙基甲基纖維素12.5~37.5%、乙基纖維素5~25%、磷酸氫釣0~30%。同時還公開了磷酸川芍溱緩釋片的制備方法，將磷酸川芎溱、輕丙基曱基纖維素、乙基纖維素、磷酸氫鉀過4080目篩，充分混合均勻，以重量百分濃度為60~95%的乙醇為潤濕劑，采用12~20目篩制軟材，干燥、壓片即得所需磷酸川芍。秦緩釋片。該緩釋片以療效確切的老藥磷酸川穹。秦為主藥，用羥丙基曱基纖維素HPMC為骨架材料，并用乙基纖維素EC為阻滯劑，乙醇為潤濕劑，以先進的緩釋技術(shù)將其制備成新制劑磷酸川芎嗪緩釋片，可達到延長作用時間，減少給藥頻率，提高病人順應性，減小血濃峰谷波動等目的。由于口服固體制劑與注射劑相比較存在以下缺點(1)生物利用度較低，所有口服藥物的吸收須透過胃腸壁，然后進入門靜脈，有些藥物幾乎無代謝作用發(fā)生，有些則在胃腸壁或肝臟內(nèi)被廣泛代謝、消除，發(fā)生首過作用。首過作用使代謝增強，吸收減少，治療效應下降；(2)加重肝臟負擔，肝腎毒性大；(3)藥物顯效慢。因此開發(fā)注射用磷酸川芎嗪制劑，具有廣闊的市場前景。而注射用粉針由于不含有水針中的有機溶劑，且具有穩(wěn)定性4交好、不需高溫滅菌的特點，更具有開發(fā)的意義?，F(xiàn)有注射用粉針劑的制備方法一般為冷凍干燥法，其是將藥品的無菌溶液快速凍結(jié)到零下40。C度左右，再在真空條件下慢慢加熱，使溶液的水分升華，同時保持凍結(jié)狀態(tài)，減少藥品的降解。凍干后產(chǎn)品多空疏松，降解物比較多，為無定形晶體，穩(wěn)定性差。采用冷凍干燥法來制備注射用磷酸川芎溱粉針，需要加入成型劑，如甘露醇等，等于增加了藥物的雜質(zhì)，且生產(chǎn)周期長，浪費能源，成本高，成品率#0因此，需開發(fā)具有工業(yè)化前景的注射用磷酸川蕁嗪粉針的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種操作簡便、成本低、收率高且適于工業(yè)化生產(chǎn)的注射用磷酸川芎嗪粉針的制備方法。一種注射用磷酸川芍。秦粉針的制備方法，包括如下步驟將磷酸川,溱溶解于乙醇中，加入藥用炭吸附，經(jīng)過濾脫炭得濾液，將濾液用微孔濾膜過濾后在0~35'C析晶，邊攪拌邊析晶，析出晶體在0~80。C干燥后經(jīng)分裝即制得注射用磷酸川芎溱粉針。所述的藥用炭的用量并沒有特別的要求，為了節(jié)約成本減少不必要的浪費，優(yōu)選每毫升磷酸川芍嗪乙醇溶液中加入0.0010.03g藥用炭，吸附的時間為20~120分鐘，以便于完全吸附磷酸川芎。秦原料藥中的熱原、雜質(zhì)等，用以提高產(chǎn)品的純度。其中，磷酸川芎嗪乙醇溶液可以為磷酸川芎溱的飽和溶液也可以為磷酸川芎嗪的不飽和溶液，對于吸附的效果不會有影響。所述的微孔濾膜的孔徑為0.8-0.22jam,用于截留濾液中殘存的雜質(zhì)如藥用炭等，以及^f敖量的細菌。所述的析晶的時間為5~48小時，以保證磷酸川芎。秦能夠完全析出。所述的干燥的時間為4~12小時，以保證溶劑乙醇充分揮發(fā)，且使產(chǎn)品中的水分含量達到標準要求。所述的攪拌速度》60轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選60-2000轉(zhuǎn)/分鐘，不進行攪拌或攪拌速度過慢，析出晶體的顆粒較大，且不均勻，藥粉流動性較差，在制劑分裝過程中會造成很大的裝量差異。本發(fā)明采用溶媒重結(jié)晶法對磷酸川芎嗪進行精制，結(jié)晶溶媒及干燥工藝篩選結(jié)果見表l:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*表明在此條件下全部升華。由以上試驗數(shù)據(jù)可知方法3收率較好，超過80%。故結(jié)晶溶媒選擇乙醇，干燥優(yōu)選采用50。C常壓干燥。本發(fā)明采用注射用藥用炭來吸附原料藥磷酸川芎溱中的熱原、雜質(zhì)等，用以提高產(chǎn)品的純度和成品率。選用每毫升磷酸川芍。秦乙醇溶液中分別加入0.001g、0.002g、0.003g藥用炭對磷酸川芎。秦進行吸附，以不加藥用炭的原液作為對比，以磷酸川芎。秦乙醇溶液中磷酸川芎嗪的含量、澄清度為考察指標，篩選藥用炭的用量，結(jié)果見表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果三種濃度藥用炭都可使藥液澄清度和細菌內(nèi)毒素檢查均合格，從節(jié)約成本的角度考慮，藥用炭用量更優(yōu)選每毫升磷酸川考嗪乙醇溶液中分別加入0.001g藥用炭。本發(fā)明磷酸川芎嗓粉針的規(guī)格為O.lg/支或0.2g/支，以滿足目前本品的臨床常用劑量，臨床使用時選用常用的溶劑(如注射用水、質(zhì)量百分濃度為0.9%的氯化鈉水溶液等)配制成注射液即可。本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明采用溶媒結(jié)晶法將在磷酸川芎嗪原料藥在無菌溶液條件下析出結(jié)晶，結(jié)晶過程也是一種純化過程，再將結(jié)晶分離出來，經(jīng)真空干燥千燥即可，不需要添加成型劑等物質(zhì)，產(chǎn)品的降解物少、性質(zhì)穩(wěn)定、不易降解，結(jié)晶體較小，一般顆粒度在30目以下，溶化性好；晶形為小顆粒狀，流動性較好，適合生產(chǎn)分裝。本發(fā)明制備方法簡單，成品率高，可達95%以上；且生產(chǎn)周期短、無需特殊的設備，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式實施例1將100g磷酸川穹溱溶于乙醇中，于60。C水浴加熱助溶，制得1000mL磷酸川穹"秦乙醇溶液，加入lg藥用炭吸附20分鐘后，經(jīng)過濾脫炭得濾液，將濾液用孔徑(})0.22jim的孩i孔濾膜除菌過濾后在0。C析晶5小時，以1200轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率邊攪拌邊析晶，過濾后將析出晶體在5(TC干燥4小時，即制得98克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的標示量分裝、加塞、軋蓋，制得980支注射用磷酸川芎噪粉針。實施例2將100g磷酸川芎。秦溶于乙醇中，于60。C水浴加熱助溶，制得1000mL磷酸川穹溱乙醇溶液，加入5g藥用炭吸附50分鐘后，經(jīng)過濾脫炭得濾液，將濾液用孔徑(])0.8jim的《鼓孔濾膜除菌過濾后在35。C析晶12小時，以60轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率邊攪拌邊析晶，過濾后將析出晶體在ox:干燥12小時，即制得96.2克注射用磷酸川芎嗪，按0.1g/支的標示量分裝、加塞、軋蓋，制得962支注射用磷酸川芍溱粉針。實施例3將100g磷酸川芎嗪溶于乙醇中，于6(TC水浴加熱助溶，制得1000mL磷酸川芍。秦乙醇溶液，加入30g藥用炭吸附120分鐘后，經(jīng)過濾脫炭得濾液，將濾液用孔徑(J)0.45|Lim的微孔濾膜除菌過濾后在2(TC析晶48小時，以2000轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率邊攪拌邊析晶，過濾后將析出晶體在80'C干燥8小時，即制得95.2克注射用磷酸川芎。秦，按O.lg/支的標示量分裝、加塞、軋蓋，制得952支注射用磷酸川芍嗪粉針。對比例1將100g磷酸川芎。秦、200g甘露醇溶于60。C的注射用水中，攪拌2小時至溶解，制得lOOOmL磷酸川芎溱溶液，加注射用水至3000mL，加入3g藥用炭吸附120分鐘后，經(jīng)過濾脫炭得濾液，0.22jum微孔濾膜除菌過濾處理后，用lmol/L氬氧化鈉溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值6.5，檢測含量，所得濾液即為半成品原液。將半成品原液除菌過濾(精濾)后在液體灌裝間(為萬級無菌區(qū)的局部百級區(qū))灌裝；從配液到除菌過濾必需在2小時內(nèi)完成。灌裝將濾液灌裝收集到凍干盤上，滿盤后轉(zhuǎn)移到凍干才幾擱板上。灌裝必須在4小時之內(nèi)完成。凍干將灌裝后的濾液進箱凍干后，按照磷酸川芎嗪的凍干曲線進行凍干。凍干大致過程為制品預凍-冷凝器制冷-抽真空，加熱-升華干燥-最后千燥-壓塞破真空-制品出箱，送軋蓋間軋蓋。隨后凍干箱清潔消毒，冷凝器除霜。整個凍干過程大致歷時72小時。凍干后制品水份宜控制在2%以內(nèi)，制得93.2克注射用磷酸川芎溱，按0.1g/支的標示量分裝、加塞、軋蓋，制得制得932支注射用磷酸川芍嗪凍干粉針。對實施例1~3制備的注射用磷酸川芎溱粉針以及對比例1制備的注射用磷酸川穹唪粉針進行質(zhì)量檢驗，檢測方法均參照2005年版《中華人民共和國藥典》中的記載，檢測結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從檢測結(jié)果可看出，實施例1~3制備的注射用磷酸川芎。秦粉針與采用傳統(tǒng)的凍干法制備的粉針的質(zhì)量差別不大，達到了粉針劑的質(zhì)量標準。權(quán)利要求1、一種注射用磷酸川芎嗪粉針的制備方法，包括如下步驟將磷酸川芎嗪溶解于乙醇中，加入藥用炭吸附，過濾脫炭后的濾液用微孔濾膜過濾后在0～35℃析晶，邊攪拌邊析晶，析出晶體在0～80℃干燥后經(jīng)分裝即制得注射用磷酸川芎嗪粉針。2、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的藥用炭的用量為每毫升磷酸川芍嗪乙醇溶液中加入0.001~0.03g藥用炭。3、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的微孔濾膜的孑L徑為0.22~0.8Mm。4、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的析晶時間為5~48小時。5、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的攪拌速度>60轉(zhuǎn)/分鐘。6、如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的攪拌速度為60~2000轉(zhuǎn)/分鐘。7、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的干燥時間為4~12小時。8、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的吸附時間為20~120分鐘。9、一種如權(quán)利要求1~8任一所述的制備方法制備的注射用磷酸川芎溱粉針。全文摘要本發(fā)明公開了一種注射用磷酸川芎嗪粉針的制備方法，包括如下步驟將磷酸川芎嗪溶解于乙醇中，加入藥用炭吸附，經(jīng)過濾脫炭得濾液，將濾液用微孔濾膜除菌過濾后在0～35℃析晶，邊攪拌邊析晶，析出晶體在0～80℃干燥后，經(jīng)分裝、加塞和軋蓋，即制得注射用磷酸川芎嗪。該方法操作簡單、生產(chǎn)周期短、無需特殊的設備，成本低、收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K9/14GK101647781SQ20091010185公開日2010年2月17日申請日期2009年9月3日優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日發(fā)明者劉全國,吳文安申請人:海南新中正制藥有限公司