專(zhuān)利名稱(chēng)：診斷淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病的前驅(qū)形式的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及診斷表現(xiàn)出臨床癡呆征候的患者的領(lǐng)域。具體而言，該應(yīng)用涉及對(duì)表現(xiàn)出臨床癡呆征候的患者中淀粉樣蛋白沉積的區(qū)域進(jìn)行成像并且將所得到的數(shù)據(jù)與對(duì)照對(duì)象體內(nèi)的正常水平進(jìn)行比較的方法，所述患者處于診斷前狀態(tài)，例如輕度認(rèn)知損傷 (mild cognitive impairment，MCI)，或者患有可疑病因?qū)W的癡呆病癥。
背景技術(shù)：
A.淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病與阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)的病癥的特征在于或者孤立的記憶損傷或者在數(shù)個(gè)記憶區(qū)域內(nèi)的損傷，但是其嚴(yán)重性不足以達(dá)到阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病癥被稱(chēng)為輕度認(rèn)知損傷，可能代表了 AD的前驅(qū)期。輕度認(rèn)知損傷被定義為從標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知狀態(tài)到癡呆的中間或者過(guò)渡狀態(tài)。具有輕度認(rèn)知損傷(MCI)的對(duì)象典型地具有超過(guò)由其年齡和教育所預(yù)期的記憶損傷，但是并沒(méi)有癡呆。有一些征候表明被診斷為輕度認(rèn)知損傷的患者會(huì)發(fā)展到AD。還有征候表明輕度認(rèn)知損傷可能代表了復(fù)雜的異質(zhì)病癥，以及一些患有輕度認(rèn)知損傷的患者不會(huì)發(fā)展AD或者其它癡呆病癥。對(duì)辨別癡呆到AD的界線已有大量關(guān)注。大多數(shù)關(guān)注涉及正常老化和癡呆、或者更具體地阿爾茨海默病(AD)之間的界線或者過(guò)渡狀態(tài)?；仡櫼恍┭芯匡@示，這些個(gè)體具有增加的發(fā)展成AD的風(fēng)險(xiǎn)，范圍是每年1 %-25%。這些比率的變化性可能反映了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量設(shè)備和小樣本量。見(jiàn) Dawe et al.，Int' 1J. Geriatr. Psychiatry 7:473(1992)。被診斷為MCI的患者也逐漸對(duì)治療試驗(yàn)感興趣。阿爾茨海默病合作研究是一個(gè)阿爾茨海默病研究組的國(guó)家老化研究所協(xié)會(huì)，它著手旨在改變患有MCI的患者發(fā)展成AD的藥劑的多中心試驗(yàn)。見(jiàn) Grundman et al，Neurology, 1996，A403。有關(guān)MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題可能會(huì)被提出。一些研究者相信，實(shí)際上所有這些輕度疾病的患者在神經(jīng)病理學(xué)上均具有AD，因此，這可能不是有用的區(qū)別。見(jiàn)Morris et al., Neurology 41:469(1991)。其他研究者注意到，盡管這些患者中有許多發(fā)展成AD，但并不是所有患者都這樣，因此，該區(qū)別是很重要的。B Grundman, ibid ；Petersen et al.，JAMA 273 1274 (1995) ；Petersen et al.，Ann N Y Acad. Sci. 802 :58(1996)。據(jù)信AD折磨大約4百萬(wàn)美國(guó)人，可能全世界有2-3千萬(wàn)人。AD被認(rèn)為是發(fā)達(dá)國(guó)家的主要公共健康問(wèn)題。AD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶喪失和其它認(rèn)知缺陷。McKharm et al., Neurology 34:939(1984)。在美國(guó)它是癡呆的最常見(jiàn)的起因。AD可以侵襲年輕到40-50 歲的人，但是，由于若不進(jìn)行危險(xiǎn)性的大腦活組織檢查就很難確定該疾病的存在，因此其起始時(shí)間并不清楚。AD的普遍性隨年齡而增加，估計(jì)受侵襲的人群在85-90歲之間高達(dá) 40-50%。Evans et al. , JAMA 262:2551 (1989) ；Katzman, Neurology 43:13(1993)。在神經(jīng)病理學(xué)上，AD的特征是存在神經(jīng)炎斑(NP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)和神經(jīng)元喪失，以及多種其它的發(fā)現(xiàn)。Mann, Mech. Ageing Dev. 31 :213 (1985)。AD受害者腦組織的尸檢切片顯示存在AD特征性神經(jīng)炎斑的蛋白質(zhì)性細(xì)胞外核心形式的淀粉樣蛋白。這些神經(jīng)炎斑的淀粉樣蛋白核心由稱(chēng)為淀粉樣蛋白(Αβ)的蛋白質(zhì)組成，所述淀粉樣蛋白以主要為折疊形式的片狀構(gòu)型排列。B.淀粉樣蛋白沉積的成像報(bào)道用硫磺素衍生物對(duì)人進(jìn)行體內(nèi)淀粉樣蛋白成像的最初研究是由Engler et al. ,Neurobiol. Aging 23 (IS) :S429(2002)以初步形式提供的。Klunk et al. ,Annals of Neurology, 55 =306(2004)提供了更詳細(xì)的說(shuō)明。該研究使用淀粉樣蛋白染料硫磺素-T的碳-11-標(biāo)記的苯并噻唑衍生物，稱(chēng)為PIB (匹茲堡化合物-B (Pittsburgh Compound-B))。正如所注意到的，阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)經(jīng)常包括淀粉樣蛋白斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)(Mirra et al.，Neurology 41 =479(1991))和Lewy體或者纖絲形式的α -突觸核蛋白沉積，構(gòu)成AD的“三重淀粉樣蛋白變性病”(Trojanowski et al.，Neuromuscular Disorders 4:1(2003))?，F(xiàn)已經(jīng)根據(jù)NFT和α -共核蛋白共沉積的潛能而進(jìn)行了針對(duì)PIB 對(duì)于Αβ淀粉樣蛋白沉積的相對(duì)特異性的研究。在人體正電子成像術(shù)(Positron Emission Tomography, PET)研究中可達(dá)到的納摩爾濃度下，PIB和相關(guān)的苯并噻唑衍生物與含有斑和腦血管淀粉樣蛋白的AD大腦額葉皮層勻漿物的結(jié)合水平高于在無(wú)淀粉樣蛋白的對(duì)照大腦額葉皮層中觀察的背景結(jié)合的10 倍。Klunk et al.，J. Neurosci. 23 2086 (2003)。某些苯并噻唑化合物可以穿過(guò)血腦屏障并且靶向淀粉樣蛋白斑塊，使得在臨床癥狀之前使用成像劑診斷淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病成為可能?；谠谂R床上診斷有輕度認(rèn)知損傷或另一種可疑病因?qū)W的癡呆病癥的患者體內(nèi)所觀察到的標(biāo)準(zhǔn)而早期診斷AD、甚至預(yù)測(cè) AD的能力將會(huì)提高對(duì)受AD折磨的老年人群的護(hù)理和保養(yǎng)。然而，迄今為止還沒(méi)有建立權(quán)威性的標(biāo)準(zhǔn)而能夠使醫(yī)師準(zhǔn)確的確定無(wú)癥狀患者內(nèi)淀粉樣蛋白沉積疾病的開(kāi)始。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及鑒別患者為淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病前驅(qū)的方法，其包括(A)向具有臨床癡呆征候或者輕度認(rèn)知損傷臨床征候的患者施用下述通式的化合物
權(quán)利要求
1.選自結(jié)構(gòu)1-38和40-45的化合物以及其放射性標(biāo)記的衍生物和藥學(xué)可接受的鹽在制備用于鑒別患者為淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病前驅(qū)之藥物中的用途，所述患者具有臨床癡呆征候或者輕度認(rèn)知損傷臨床征候
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述患者被診斷為輕度認(rèn)知損傷。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病是阿爾茨海默病。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物包含C-Il標(biāo)記。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物用于將阿爾茨海默病與額顳葉癡呆區(qū)分開(kāi)。
6.權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物還用于監(jiān)測(cè)所述患者以確定阿爾茨海默病的開(kāi)始。
7.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物用于在臨床上診斷有輕度認(rèn)知損傷的患者中診斷阿爾茨海默病。
8.權(quán)利要求1的用途，其中所述患者表現(xiàn)出可疑病因?qū)W的癡呆病癥。
9.權(quán)利要求1的用途，其中所述患者有未診斷出的AD。
10.權(quán)利要求8的用途，其中所述患者有未診斷出的AD。
11.權(quán)利要求1的用途，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記是放射性標(biāo)記。
全文摘要
提供了一種通過(guò)成像技術(shù)鑒定患者為淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病前驅(qū)的方法。此外，提供了通過(guò)成像技術(shù)鑒定表現(xiàn)出可疑病因?qū)W的癡呆病癥的患者中淀粉樣蛋白沉積疾病的方法。這些方法公開(kāi)了用于成像和生成數(shù)據(jù)的物質(zhì)，所述數(shù)據(jù)可以用于確定無(wú)癥狀患者中淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病的進(jìn)程，或者在表現(xiàn)出可疑病因?qū)W的癡呆病癥的患者中鑒定淀粉樣蛋白沉積疾病。
文檔編號(hào)A61K101/00GK102327626SQ201110251038
公開(kāi)日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者威廉·E·克倫克, 小切斯特·A·馬西斯 申請(qǐng)人:匹茲堡大學(xué)高等教育聯(lián)邦體系