專利名稱：芳基乙烯基磺酰胺衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是對內(nèi)皮縮血管肽受體有高度親和力的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物、其藥學(xué)上允許的鹽以及以其為有效成分的醫(yī)藥組合物，特別是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
內(nèi)皮縮血管肽是由21個氨基酸組成的內(nèi)源性生理活性肽，已知該內(nèi)皮縮血管肽中存在氨基酸序列有若干差異的ET-1、ET-2和ET-3三種異肽。
內(nèi)皮縮血管肽通過與靶細(xì)胞上的內(nèi)皮縮血管肽受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用。內(nèi)皮縮血管肽受體迄今已確定至少存在兩種亞型，這些亞型分別命名為ETA和ETB受體。這些受體與內(nèi)皮縮血管肽的親和性不同。比起ET-3來，ETA受體對ET-1、ET-2具有高度親和性，ETB受體則對3種內(nèi)皮縮血管肽具有同等程度地親和性。
內(nèi)皮縮血管肽和內(nèi)皮縮血管肽受體在各種臟器的各種細(xì)胞中產(chǎn)生或被發(fā)現(xiàn)，已知由它們引起的各種生理作用。例如，對于血管來說，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生、分泌的ET-1與其附近存在的血管平滑肌上的ETA受體結(jié)合，使血管發(fā)生強而持久的收縮。另一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞自身也發(fā)現(xiàn)有ETB受體，ET-1一旦與其結(jié)合，便產(chǎn)生和釋出一氧化氮(NO)。一氧化氮具有使血管平滑肌松弛的作用。實際上，對大鼠實驗性靜脈注射ET-1后，觀察到一過性的降壓后出現(xiàn)持續(xù)的升壓。
從上述血管方面的生理作用表明，內(nèi)皮縮血管肽，特別是ET-1，作為血管收縮性生理活性肽其作用非常強而持久，因此自從發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮縮血管肽以來，關(guān)于其與疾病特別是心血管疾病的關(guān)系頗有議論。
目前，有人指出，內(nèi)皮縮血管肽，其中即使是ET-1的過剩分泌(具體地為局部或組織、血液循環(huán)中的ET-1濃度的上升)，也可能與不限于心血管疾病的其它多種疾病有關(guān)。例如報告了與特發(fā)性高血壓、肺性高血壓、紅細(xì)胞生成素誘發(fā)性高血壓、環(huán)孢子菌素A誘發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、急性腎功能不全、腎小球腎炎、環(huán)孢子菌素誘發(fā)性腎功能不全、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全、以蛛網(wǎng)膜下腔出血為主的腦血管攣縮、腦缺血性障礙、尿失禁、良性前列腺肥大、動脈硬化、雷諾氏綜合征、糖尿病性末梢循環(huán)障礙、糖尿病性腎病、子癇前兆、早產(chǎn)、消化性潰瘍、肝功能不全、風(fēng)濕病、PTCA后再狹窄、慢性呼吸功能不全、慢性閉塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水腫、郁血性肝功能障礙、成人呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、青光眼、變形性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、炎癥性腸道疾病(IBD)、癌癥等疾病的關(guān)系(G．M．RUBANYI，M．A．POLOKOFF，Pharmacological Review，Vol．46，No．3，325(1994)；最新醫(yī)學(xué)49卷，3號，335(1994)；Kidney International．37，1487-1491，1990；Lancet，339，381-385(1992)；Cell Mol．Neurobiol_13，15-23(1993)；J．Clin．Endocrinol．Metab_76，378-383，1993；J．Clin．Pathol_48(6)，519-524，1995；Chest．104(2)．476-480，1993Am．J．Med_99(3)，255-260，1995；Hepatology，16，95-99，1992等)。
因而，阻斷ET-1與內(nèi)皮縮血管肽受體結(jié)合的藥物即內(nèi)皮縮血管肽受體阻斷劑通過與內(nèi)皮縮血管肽受體結(jié)合而可成為對上述疾病有效的預(yù)防和治療藥物。
作為這樣的內(nèi)皮縮血管肽受體阻斷劑，特開平5-155864號公報、特開平5-222003號公報、特開平6-211810號公報和特開平7-15972號公報公開了一系列苯磺酰胺衍生物，特別是報告了以下式表示的特開平5-222003號公報的實施例67所記載的化合物
(通用名BOSENTAN)在病理模型動物上的有效性和口服吸收性報道于J．Pharmacol．Exp．Ther_270(1)，228-235，1994；Hypertension，224，183-188，1994；Clin．Pharmacol．Ther_60，124-137，1996)。
發(fā)明的揭示
本發(fā)明目的在于提供具有較佳內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗作用的新型化合物。
本發(fā)明的發(fā)明者們在對內(nèi)皮縮血管肽受體具有高度親和性的化合物進(jìn)行篩選的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)在嘧啶環(huán)上的磺酰氨基被芳基乙烯基取代這一點上與以往的化合物結(jié)構(gòu)不同的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物對內(nèi)皮縮血管肽受體(特別是ETA受體)具有高親和性，拮抗作用強，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及如下通式(Ⅰ)所示芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
式中的符號表示如下意義
Ar可被取代的芳基或可被取代的5-6元雜芳基；
X氧原子、硫原子或式-NH-所示基團；
Y氧原子或硫原子；
R1氫原子、可被鹵原子取代的低級烷基、環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的5-6元雜芳基；
R2可被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基、鹵原子、羧基及低級烷氧基羰基的1-3個基團分別取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；
R3可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷磺酰基、羧基、低級烷氧基羰基及氨基甲酰基的1-4個基團所取代的苯基；
R4和R5相同或不同的氫原子或低級烷基。
以下同樣。)
本發(fā)明中較好的化合物為這樣的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，即上述通式(Ⅰ)中，Ar為可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基和C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基及一或二烷基氨基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基；R1為氫原子，可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基。
更好的化合物為這樣的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，即上述通式(Ⅰ)中，
(1)Ar為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基及氰基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基和低級烷氧基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基，
X為氧原子或式-NH-所示基團，
Y為氧原子，
R1為可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基及氰基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基，
R3為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、羧基及低級烷氧基羰基的1-4個取代基取代的苯基；
(2)Ar為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基和鹵原子的1-5個取代基取代的苯基，萘基或5-6元雜芳基，
R1為可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、硝基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的苯基，或可被選自可有鹵原子取代的低級烷基和低級烷氧基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基，
R2為可被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基和鹵原子的1-3個基團取代的低級烷基或低級鏈烯基，
R3為可被選自低級烷基、低級烷氧基及低級烷氧基羰基的1-4個取代基取代的苯基；
(3)Ar為可被低級烷基取代的苯基或噻吩基，
X為氧原子，
R1為可被低級烷氧基取代的苯基或可被低級烷基取代的5-6元雜芳基，
R2為可被選自羥基和鹵原子的1-3個基團取代的低級烷基或低級鏈烯基，
R3為可被低級烷氧基取代的苯基；
(4)Ar為苯基或噻吩基，
R1為嘧啶基，
R2為可被鹵原子取代的低級烷基，
R3為可被低級烷氧基取代的苯基，
R4為氫原子或低級烷基，同時
R5為氫原子，或
(5)芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽為選自如下化合物及其鹽的化合物
N-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽及制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物，尤其是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。特別涉及特發(fā)性高血壓、肺性高血壓、紅細(xì)胞生成素誘發(fā)性高血壓、環(huán)孢子菌素A誘發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、急性腎功能不全、腎小球腎炎、環(huán)孢子菌素誘發(fā)性腎功能不全、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全、以蛛網(wǎng)膜下腔出血為主的腦血管攣縮、腦缺血性障礙、尿失禁、良性前列腺肥大、動脈硬化、雷諾氏綜合征、糖尿病性末梢循環(huán)障礙、糖尿病性腎病、子癇前兆、早產(chǎn)、消化性潰瘍、肝功能不全、風(fēng)濕病、PTCA后再狹窄、慢性呼吸功能不全、慢性閉塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水腫、郁血性肝功能障礙、成人呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、青光眼、變形性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、炎癥性腸道疾病(IBD)、癌癥等與內(nèi)皮縮血管肽受體有關(guān)的疾病的預(yù)防和治療劑。
下面對本發(fā)明化合物(Ⅰ)作詳細(xì)說明。
在本發(fā)明說明書通式基團的定義中，“低級”無特別明確的限定，表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級烷基”可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。尤其以碳原子數(shù)為1-4個的烷基為佳，以甲基、乙基、丙基、異丙基為特佳。
“低級鏈烯基”為碳原子數(shù)2-6個的直鏈或支鏈鏈烯基，具體地可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等，尤以碳原子數(shù)為3-4個的鏈烯基為佳。
“低級炔基”為碳原子數(shù)2-6個的直鏈或支鏈炔基，可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，尤以碳原子數(shù)為3-4個的炔基為佳。
“可被取代的芳基”中的“芳基”表示芳烴環(huán)，較佳的為碳原子數(shù)為6-14個的芳基，具體地可列舉苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基等，較佳的為苯基、萘基。
這些基團也可被任意的一個以上取代基(較佳為1-5個取代基)取代。這些取代基可以是作為芳基的取代基的常用的任何取代基，較佳的為低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基、C1-3亞烷基二氧基等。
“可被取代的5-6元雜芳基”的“5-6元雜芳基”可為含有1-4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基，具體地可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基等。
本發(fā)明中，Ar基中作為“可被取代的5-6元雜芳基”較好的為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基等，特別好的為呋喃基和噻吩基。R1基中較好的基團為呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，特別好的為嘧啶基。
這些基團也可被任意的一個以上取代基(較好為1-4個取代基)取代。作為這些取代基可以是通常用作雜芳基的取代基的任何取代基，較佳的為低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基等。
“環(huán)烷基”可為具有3-8個碳原子數(shù)的環(huán)烷基，具體為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等，較佳的為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
“低級烷氧基”可列舉如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，尤以碳原子數(shù)為1-4個的為佳，特佳的為甲氧基、乙氧基。
“鹵原子”為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，較佳的為氟原子和氯原子。
“可被鹵原子取代的低級烷基”中，作為被鹵原子取代的低級烷基，是低級烷基的任意氫原子被上述鹵原子取代一個以上的基團，較佳的為被1-4個鹵原子取代的低級烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘甲基、2，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二溴甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、1-氟乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、1，2-二氯乙基、1，2-二氟乙基、1，1-二溴乙基、1，2，2-三氯乙基、1，2，2-三氟乙基、1-溴-2-氯乙基、3-氯丙基、3-氟丙基、3，3-二氯丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4-氯丁基、5-氟戊基等。尤以被氯原子或氟原子一至三取代的碳原子數(shù)為1-3的低級烷基為佳，特別是三氟甲基。
“低級烷氧基羰基”可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈醇與羧基形成酯的基團。尤以碳原子數(shù)為1-4個的為佳，特佳的為甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“低級烷硫基”為巰基的氫原子被上述“低級烷基”取代所得的基團，具體地可列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基等，尤以碳原子數(shù)為1-4個的烷硫基為佳，特佳的為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等碳原子數(shù)為1-3個的烷硫基。
“低級烷基亞磺?；笨闪信e甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；?、丁基亞磺?；?、異丁基亞磺?；⑽旎鶃喕酋；愇旎鶃喕酋；?、己基亞磺?；惣夯鶃喕酋；?，尤以碳原子數(shù)為1-4個的烷基亞磺?；鶠榧?，特佳的為甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基等碳原子數(shù)為1-3個的烷基亞磺?；?。
“低級鏈烷磺酰基”可列舉如甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺酰基、戊磺酰基、異戊磺?；⒓夯酋；?、異己磺?；?，尤以碳原子數(shù)為1-4個的烷基磺?；鶠榧?，特佳的為甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙磺?；忍荚訑?shù)為1-3個的鏈烷磺酰基。
“一或二低級烷基氨基”為用上述烷基取代掉1-2個氫原子后的氨基，在二低級烷基氨基的情況下，兩個烷基可相同或不同。一低級烷基氨基可為如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基等，二低級烷基氨基可為如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丁基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基等。
“C1-3亞烷基二氧基”具體地為亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基。
本發(fā)明化合物因雙鍵而存在順-反(或(E)體、(Z)體)幾何異構(gòu)體。本發(fā)明中包含它們的分離物((E)體或(Z)體)或混合物。本發(fā)明化合物中，R4基和R5基具有反式排列的化合物特別好。
除上述以外，根據(jù)取代基的種類，有時存在幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，本發(fā)明中包含這些異構(gòu)體的分離物或混合物。
本發(fā)明化合物有具有不對稱碳原子的情況，因此可存在(R)體、(S)體旋光異構(gòu)體。這些旋光異構(gòu)體的混合物及分離物全都包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)也有酸加成鹽或根據(jù)取代基種類與堿形成的鹽。這樣的鹽為制藥學(xué)上允許的鹽，具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的酸加成鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿的鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽及銨鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步包括本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其鹽的各種水合物和溶劑合物及多晶型物質(zhì)。
制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽可利用基于其基本骨架或取代基種類的特征而采用各種公知的合成法進(jìn)行制備。其中，有時根據(jù)官能團種類，在原料或中間體階段將該官能團用可使該官能團轉(zhuǎn)化的基團進(jìn)行取代而獲得技術(shù)上的效果。然后，根據(jù)需要除去保護基，可得到所需要的化合物。作為這樣的官能團，可列舉如羥基和羧基等。作為這樣的保護基，可列舉如Greene和Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版記載的保護基，根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)采用即可。
以下說明本發(fā)明化合物的代表性的制備方法。
制法1
(式中，Z表示鹵原子、有機磺酸殘基等可離去基團，M表示氫原子或堿金屬原子。以下同樣。)
磺酸殘基可為甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷磺酰氧基，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(特別是對甲苯磺酰氧基)等芳族磺酰氧基等。
堿金屬原子可為鈉、鉀等。
使通式(Ⅱ)所示具有適當(dāng)?shù)目呻x去基團的化合物與通式(Ⅲ)所示醇、硫醇、胺或堿金屬取代化合物反應(yīng)，醚化、N-烷基化，可得到本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
在苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等惰性溶劑中，或在無溶劑的情況下，根據(jù)需要，在鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機堿或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等有機堿的存在下，將化合物(Ⅱ)與反應(yīng)對應(yīng)量的化合物(Ⅲ)進(jìn)行反應(yīng)，宜在冷卻下或室溫至加熱下進(jìn)行。
制法2
使通式(Ⅳ)所示羥基或巰基或其堿金屬取代物與具有適當(dāng)?shù)目呻x去基團的化合物(Ⅴ)進(jìn)行反應(yīng)，可得到本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
反應(yīng)與制法1同樣地進(jìn)行。
制法3
使通式(Ⅵ)所示甲磺酸衍生物與苯甲醛衍生物(Ⅶ)反應(yīng)，得到通式(Ⅷ)所示醇化合物(步驟1)，將所得的醇化合物(Ⅷ)進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ⅰ)。
步驟1將甲磺酸衍生物(Ⅵ)與反應(yīng)對應(yīng)量的苯甲醛衍生物(Ⅶ)在乙醚、THF、DMF、苯等惰性溶劑中，在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、正丁基鋰、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等堿的存在下，在-60℃乃至加溫下進(jìn)行為宜。
步驟2將醇化合物(Ⅷ)在苯、二氯甲烷等惰性溶劑中在室溫至加熱下反應(yīng)為宜。
根據(jù)需要，也可添加對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、甲磺酰氯-三乙胺等脫水劑。
以下詳述代表性的原料化合物的制備方法。
A制法
使二鹵代嘧啶(Ⅸ)與芳基乙烯基磺酰胺(Ⅹ)或其鹽反應(yīng)，可得到制法1中的原料化合物(Ⅱ)。二鹵代嘧啶(Ⅸ)按特開平5-222003號公報記載的方法或以該法為準(zhǔn)的方法進(jìn)行制備。芳基乙烯基磺酰胺的鹽(Ⅹ)是將游離的磺酰胺與適當(dāng)?shù)臒o機堿反應(yīng)而制得的。
制法B
使通式(Ⅱ)所示的鹵代化合物與氫硫化鈉等硫化劑、氫氧化鈉等氫氧化物或氨等氨基化劑反應(yīng)，可得到制法2的原料化合物(Ⅳ)。
上式中，Ⅹ為硫原子的化合物可通過硫化反應(yīng)而得到。
鹵代化合物(Ⅱ)與反應(yīng)對應(yīng)量的硫化氫、氫硫化鈉等硫化劑以在甲苯、苯、氯仿、THF、DNF等惰性溶劑中，在室溫至加熱下反應(yīng)為宜。制法C
使化合物(Ⅸ)與甲磺酰胺衍生物(Ⅺ)反應(yīng)(步驟1)，所得的化合物(Ⅻ)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)(步驟2)，可得到制法3中的原料化合物(Ⅵ)。
步驟1以與制法A同樣的條件實施為宜。
步驟2以與制法1同樣的條件實施為宜。
用上述各制法所得的反應(yīng)生成物以游離化合物、其鹽或其水合物等溶劑合物的形式加以分離、精制。鹽可按通常的制鹽反應(yīng)進(jìn)行制備。
可采用提取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作方法進(jìn)行分離、精制。
各種異構(gòu)體可利用異構(gòu)體之間理化性質(zhì)的差異按常規(guī)方法加以分離。例如，旋光異構(gòu)體可用一般的旋光分拆法(如分步結(jié)晶或色譜法等)進(jìn)行分離。旋光異構(gòu)體也可從適當(dāng)?shù)男庑栽匣衔镞M(jìn)行合成。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性
本發(fā)明化合物對內(nèi)皮縮血管肽受體具有親和性，特別是對內(nèi)皮縮血管肽受體的亞型ETA受體具有高度親和性。因此本發(fā)明化合物具有競爭性抑制內(nèi)皮縮血管肽與受體結(jié)合的作用，可用于作為心血管疾病初期與內(nèi)皮縮血管肽有關(guān)的各種疾患的治療。這樣的疾患可列舉特發(fā)性高血壓、肺性高血壓、紅細(xì)胞生成素誘發(fā)性高血壓、環(huán)孢子菌素A誘發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、急性腎功能不全、腎小球腎炎、環(huán)孢子菌素誘發(fā)性腎功能不全、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全、以蛛網(wǎng)膜下腔出血為主的腦血管攣縮、腦缺血性障礙、尿失禁、良性前列腺肥大、動脈硬化、雷諾氏綜合征、糖尿病性末梢循環(huán)障礙、糖尿病性腎病、子癇前兆、早產(chǎn)、消化性潰瘍、肝功能不全、風(fēng)濕病、PTCA后再狹窄、慢性呼吸功能不全、慢性閉塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水腫、郁血性肝功能障礙、成人呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、青光眼、變形性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、炎癥性腸道疾病(IBD)、癌癥等。
本發(fā)明化合物口服吸收性良好，而且持續(xù)性也良好。
本發(fā)明化合物的作用從以下藥理試驗加以確認(rèn)。
(1)對內(nèi)皮縮血管肽(ET-1)與ETA受體結(jié)合的抑制試驗
試驗方法
用RT-PCR法從人肺mRNA得到ETA受體的cDNA，引入表達(dá)用載體pEF-BOS，制成質(zhì)粒。將制成的質(zhì)粒與DEAE-葡聚糖一起加入COS-1細(xì)胞(來自非洲ミ ド リザル腎細(xì)胞的細(xì)胞株)培養(yǎng)液中，在COS-1細(xì)胞中轉(zhuǎn)染人ETA的cDNA。再在通常的DMEM(含有10％FBS)中培養(yǎng)3天后，回收COS-1細(xì)胞，懸浮于低滲緩沖液(Tris-HCl 10mM；EDTA 5mM；pH7．4)，用Politron粉碎細(xì)胞。將粉碎了細(xì)胞的懸浮液進(jìn)行超速離心分離(100，000G，30分鐘，4℃)，沉淀(細(xì)胞膜部分)再懸浮于Tris緩沖液(Tris-HCl 50mM；MgCl2 10mM；pH7．4)后，將懸浮液冷凍保存于-80℃(蛋白質(zhì)量約為1mg／ml)。
進(jìn)行受體結(jié)合試驗時，將冷凍的細(xì)胞膜標(biāo)本融化，再懸浮于試驗緩沖液(Tris-HCl 50mM；MgCl2 10mM；牛血清白蛋白0．01％；pH7．4)。將含膜蛋白量為1．25μg的膜懸浮液200μl與含有各種濃度試驗化合物的試驗緩沖液25μl及〔125I〕ET-1(比活性2，200Ci／mM，終濃度25μM)25μl于25℃共同培養(yǎng)3小時，然后用Brandel細(xì)胞收集器經(jīng)玻璃纖維濾膜過濾。用γ計數(shù)器(計數(shù)效率81％)進(jìn)行玻璃纖維濾膜上放射活性的測定。用含0．1μM的ET-1的試驗緩沖液求出非特異性結(jié)合。計算出試驗化合物抑制〔125I〕ET-1結(jié)合的活性，即抑制特異性結(jié)合50％所需要的濃度(IC50)。
結(jié)果
本發(fā)明化合物強力抑制ET-1對人ETA受體的結(jié)合。其結(jié)果見下表。表1
(2)ET-1誘發(fā)大鼠主動脈環(huán)標(biāo)本收縮的抑制試驗
試驗方法
從體重300-350g的雄性Wister大鼠的胸主動脈制成長度為2mm的環(huán)標(biāo)本。環(huán)的內(nèi)腔用脫脂棉輕輕擦去內(nèi)皮。將各標(biāo)本懸掛于裝有Krebs-Henseleit溶液10ml的麥?zhǔn)显〔?，通入?5％CO2、5％O2的氣體，加上1g負(fù)荷。等長記錄環(huán)標(biāo)本產(chǎn)生的張力。與試驗化合物一起培養(yǎng)10分鐘后，將ET-1累加到麥?zhǔn)显〔壑?。從各種濃度的試驗化合物使ET-1濃度作用曲線右移的幅度(用量比)計算出試驗化合物對ET-1受體的拮抗作用，表示為使ET-1的濃度作用曲線右移2倍所需要的試驗化合物的濃度(pA2)。
結(jié)果
本發(fā)明化合物對ET-1誘發(fā)的大鼠主動脈環(huán)標(biāo)本收縮有強的抑制作用。
(3)對毀脊髓大鼠big ET-1升壓作用的抑制試驗
試驗方法
將體重250-350g的雄性Wister大鼠用戊巴比妥鈉(60mg／kg，腹腔注射)麻醉，氣管內(nèi)插入人工呼吸用的插管。在脊髓內(nèi)插入鋼棒破壞脊髓后，將大鼠連接人工呼吸機。將測定全身動脈壓用的導(dǎo)管插入頸動脈，注射big ET-1用的導(dǎo)管插入股動脈。以0．1-10mg/kg的劑量經(jīng)口投與試驗化合物后30分鐘破壞脊髓，以0．1-3．2nmol／kg的劑量累積靜脈注射big ET-1。以使big ET-1升壓作用的劑量效應(yīng)曲線右移2倍的劑量(DR2值)評價升壓化合物的活性。
結(jié)果
經(jīng)口投與本發(fā)明化合物對毀脊髓大鼠的big ET-1升壓作用顯示優(yōu)異的抑制作用。其結(jié)果見下表。表2比較化合物*特開平5-222003號實施例67
(俗名BOSENTAN)
(4)對清醒大鼠big ET-1升壓作用的抑制試驗
將體重250-350g的雄性Wister大鼠用戊巴比妥鈉(60mg／kg，腹腔注射)麻醉，將測定全身動脈壓用的導(dǎo)管插入頸動脈，注射big ET-1用的導(dǎo)管插入頸靜脈。手術(shù)2-3日后進(jìn)行實驗。對清醒大鼠每小時靜脈注射0．5nmol／kg big ET-1。注射3次big ET-1后30分鐘，經(jīng)口投與試驗化合物0．3-3mg／kg。以抑制big ET-1升壓作用評價試驗化合物的活性。
結(jié)果
試驗結(jié)果顯示本發(fā)明化合物對清醒大鼠的big ET-1升壓具有優(yōu)異的抑制作用。
含本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物可采用一種或兩種以上通式(Ⅰ)所示化合物或其鹽與常規(guī)制劑用的藥用載體、賦形劑及其它添加劑，按常規(guī)使用的方法進(jìn)行制備。給藥方法可以是片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑等經(jīng)口給藥，或靜脈注射、肌肉注射、栓劑、經(jīng)皮等非經(jīng)口給藥均可。
本發(fā)明經(jīng)口給藥的固體組合物可用片劑、粉劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物，可以是一種或一種以上活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂)混合而成。按常規(guī)方法，組合物也可含有除惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑、乳糖之類穩(wěn)定劑及谷氨酸或天冬氨酸之類助溶劑。片劑或丸劑需要時也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣。
口服給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，通常使用的惰性稀釋劑包括如精制水、乙醇。這種組合物除了惰性稀釋劑以外也可含有濕潤劑、懸浮劑之類輔助劑，及甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括水性或非水性無菌溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性溶液劑、懸浮劑包括如注射用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑、懸浮劑的例子有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨醇酯80(商品名)等。這樣的組合物也可進(jìn)一步包含防腐劑、濕潤劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸)等輔助劑。將其通過濾菌膜過濾、加入殺菌劑或照射而滅菌。它們還可制成無菌固體組合物，在使用前溶于無菌注射用溶劑，再加以使用。
通常在經(jīng)口給藥時，1天的給藥量約為0．001-30mg／kg體重，較好為0．1-5mg／kg，一次給藥或分2-4次給藥。靜脈注射時，1天的給藥量約為0．001-30mg／kg體重，一天一次或分?jǐn)?shù)次給藥。根據(jù)癥狀、年齡、性別等，按個體情況恰當(dāng)?shù)卮_定給藥量。
實施發(fā)明的最佳方案
以下參照實施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。本發(fā)明化合物并不限于如下實施例中所記載的化合物。實施例中使用的原料化合物的制備方法作為參考例加以說明。
參考例1
在冰冷卻下，在2-苯基乙烯基磺酰胺1．00g的二甲基甲酰胺10ml的溶液中加入480mg氫化鈉(60％)，室溫攪拌15分鐘。在此反應(yīng)液中邊攪拌邊加入4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶1．91g。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2．5小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。濾取生成的結(jié)晶，在熱乙醇中粉碎。放冷后濾取結(jié)晶，得到1．91gN-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
參考例2
與參考例1同樣地操作，得到N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺。
參考例3
與參考例1同樣地操作，得到N-〔6-氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
上述化合物的原料4，6-二氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶按如下方法合成。
在4，6-二羥基-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶3．00g中加入磷酰氯10ml和可力丁1．2ml，于加熱回流下攪拌4小時。將反應(yīng)液注入冰水中，用氯仿萃取。氯仿層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，將殘渣結(jié)晶在乙醇中粉碎，得到1．76g4，6-二氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶。
與參考例1同樣地操作，合成了如下參考例化合物。
參考例4
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例5
N-〔6-氯-2-環(huán)丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例6
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例7
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例8
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-硝基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例9
N-〔6-氯-2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例10
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例11
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例12
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例13
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例14
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例15
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例16
N-〔6-氯-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例17
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例18
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例19
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例20
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例21
N-〔6-氯-2-(3-呋喃基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例22
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例23
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例24
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
參考例25
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基磺酰胺
參考例26
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰胺
參考例27
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺
參考例28
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-三氟苯基)乙烯基磺酰胺
參考例29
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基磺酰胺
參考例30
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-萘基)乙烯基磺酰胺
參考例31
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(1-萘基)乙烯基磺酰胺
參考例32
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-氯苯基)乙烯基磺酰胺
參考例33
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基羰基苯基)乙烯基磺酰胺
參考例34
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-噻吩基)乙烯基磺酰胺
參考例35
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-氯苯基)乙烯基磺酰胺
參考例36
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基-1-丙基乙烯基磺酰胺
參考例37
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
參考例38
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
參考例39
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2，4，6-三甲基苯基苯基)乙烯基磺酰胺
實施例1
在乙二醇5．6ml中溶解230mg鈉，于冰冷卻下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺495mg。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌3小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。濾取析出的結(jié)晶，將所得的結(jié)晶用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=20∶1)提純，得到500mgN-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
在所得的磺酰胺衍生物104mg的甲醇溶液中加入0．1N KOH乙醇溶液2ml，減壓濃縮。將生成的固體在乙醚中粉碎后，濾取，得到84mgN-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺鉀。
實施例2
在甲醇10ml中溶解181mg鈉，于室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。濾取析出的結(jié)晶，將所得的結(jié)晶用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=40∶1)提純，將所得的黃色元定形物質(zhì)在乙醚中結(jié)晶，濾取，得到273mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
與實施例2同樣地操作，得到如下實施例3-6的化合物。
實施例3
N-〔6-乙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例4
N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-6-丙氧基-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例5
N-〔6-環(huán)丙基甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例6
N-〔6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例7
在異丙醇10ml中加入181mg鈉，再在1小時后加入異丙醇100ml，60℃加熱溶解。將此反應(yīng)液在室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1．25小時再在60℃攪拌45分鐘后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。將此溶液用氯仿萃取后，氯仿層用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得的殘渣用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)提純。所得的無定形物在乙醚中結(jié)晶化，濾取，得到57mg N-〔6-異丙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例8
在氟代乙醇258mg的二甲基甲酰胺20ml溶液中于冰冷卻下加入194mg氫化鈉(60％)，攪拌30分鐘。在此反應(yīng)液中于冰冷卻下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。將此溶液用氯仿萃取后，氯仿層用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=40∶1)提純。所得的無定形物在乙醚中結(jié)晶化，濾取，得到240mg N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
與實施例8同樣地操作，得到如下實施例9-10的化合物。
實施例9
N-〔6-(2，2-二氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例10
N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例11
在氨基乙醇18．2ml中加入693mg鈉，溶解。在此反應(yīng)液中于室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺3．00g。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時再于80℃攪拌2小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。將此溶液用飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=20∶1)提純。所得的無定形物在乙醚中粉碎后，濾取，得到2．40gN-〔6-(2-羥基乙氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例12
在1，3-丙二醇20．130g中溶解1．031g鈉，于室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺2．091g。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌50分鐘、60℃攪拌50分鐘后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=100∶1-20∶1)提純。使所得的糖漿狀物在乙醚中結(jié)晶化后，濾取，得到1．817gN-〔6-(3-羥基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例13
在2-丙炔-1-醇5ml中溶解185mg鈉，于室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺390mg。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=100∶1-30∶1)提純。使所得的糖漿狀物在乙醚中結(jié)晶化后，濾取，得到342mgN-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例14
在乙二醇7．7ml中溶解315mg鈉，邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺700mg。將反應(yīng)混合物于90℃攪拌30分鐘后，傾入1N鹽酸和冰的混合物中。濾取所得的結(jié)晶，將所得的結(jié)晶用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=20∶1)提純。使所得的無定形物在乙醚中結(jié)晶化后，濾取，得到533mgN-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺。
實施例15
(a)在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺508mg中加入0．1M氫氧化鉀的乙醇溶液10．3ml，攪拌一夜。濾取析出的結(jié)晶后，用乙醇-水重結(jié)晶，得到320mgN-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺鉀。
(b)在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺1．00g中加入10ml乙醇-水(4∶1)和甲醇鈉110mg，加熱回流。在此反應(yīng)混合物中加入乙醇-水(4∶1)18ml，使結(jié)晶完全溶解。趁熱過濾后，將濾液在室溫下攪拌，濾取析出的結(jié)晶。用乙醇-水(4∶1)洗滌結(jié)晶，得到800mgN-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺鈉一水合物。
實施例16
在甲醇20ml中溶解356mg鈉，室溫下邊攪拌邊加入N-〔6-氯-5-(4-甲氧基羰基-2丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺900mg。將反應(yīng)混合物室溫攪拌5小時40分鐘后，60℃攪拌1小時50分鐘，再室溫攪拌一夜。然后傾入1N鹽酸和冰的混合物中。濾取析出的結(jié)晶，將所得的結(jié)晶用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=20∶1)提純。所得的無定形物在乙醚中結(jié)晶化，濾取，得到452mgN-〔6-甲氧基-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例17
在N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺320mg的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液中加入鈉336mg，攪拌一夜。將反應(yīng)混合物傾人1N鹽酸和冰中，濾取析出的結(jié)晶。將此固體用硅膠柱色譜法(氯仿)提純，再將所得的油狀物在乙醚中結(jié)晶化，得到210mgN-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
與實施例17同樣地操作，但根據(jù)需要在室溫至110℃的溫度范圍內(nèi)加熱使之反應(yīng)，得到以下實施例18-25的化合物。形成鹽的化合物再經(jīng)與實施例15同樣的制鹽反應(yīng)而合成。
實施例18
N-〔2-環(huán)丙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺鉀
實施例19
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例20
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例21
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-硝基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例22
N-〔2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例23
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例24
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例25
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
與實施例2同樣地操作，得到如下實施例26-27的化合物。
實施例26
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例27
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
與實施例17同樣地操作但根據(jù)需要在室溫至110℃范圍內(nèi)加熱使之反應(yīng)，得到如下實施例28-19的化合物。
實施例28
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例29
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例30
與實施例2同樣地操作，得到N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
與實施例17同樣地操作但根據(jù)需要在室溫至110℃范圍內(nèi)加熱使之反應(yīng)，得到如下實施例31-34的化合物。
實施例31
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例32
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例33
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例34
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-呋喃基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例35
與實施例13同樣地操作，得到N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-丙炔氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
實施例36
與實施例1同樣地操作，得到N-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
與實施例17同樣地操作但根據(jù)需要在室溫至110℃范圍內(nèi)加熱使之反應(yīng)，得到如下實施例37-42的化合物。形成鹽的化合物再經(jīng)與實施例15同樣的制鹽反應(yīng)而合成。
實施例37
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例38
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺鉀
實施例39
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
實施例40
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基磺酰胺鉀
實施例41
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰胺
實施例42
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺
與實施例2同樣地操作，得到如下實施例43-45的化合物。形成鹽的化合物再經(jīng)與實施例15同樣的制鹽反應(yīng)而合成。
實施例43
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-三氟苯基)乙烯基磺酰胺鉀
實施例44
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基磺酰胺
實施例45
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-萘基)乙烯基磺酰胺
實施例46
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(1-萘基)乙烯基磺酰胺
實施例47
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-氯苯基)乙烯基磺酰胺
實施例48
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-羧基苯基)乙烯基磺酰胺
實施例49
在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-羧基苯基)乙烯基磺酰胺150mg的10ml甲醇溶液中，加入0．1ml濃硫酸，在回流條件下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加1N鹽酸，用乙酸乙酯提取。提取液以飽和鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓濃縮，所得的固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到102mgN-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基羰基苯基)乙烯基磺酰胺。
與實施例2同樣地操作，得到如下實施例50-51的化合物。
實施例50
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-噻吩基)乙烯基磺酰胺
實施例51
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-氯苯基)乙烯基磺酰胺
實施例52
與實施例17及實施例15(a)同樣地操作，得到N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基-1-丙基乙烯基磺酰胺鉀。
與實施例2同樣地操作，得到如下實施例53-55的化合物。
實施例53
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
實施例54
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
實施例55
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2，4，6-三甲基苯基)乙烯基磺酰胺
上述參考例化合物的結(jié)構(gòu)式和理化性質(zhì)及實施例化合物的結(jié)構(gòu)式和理化性質(zhì)分別列于表3-4和表5-8。
表中的符號具有如下意義。
Ref參考例編號
Ex實施例編號
Sa鹽
mp．熔點
NMR核磁共振譜(無特別標(biāo)記時為DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ
ana元素分析值
tho理論值
fou實驗值
m／z質(zhì)譜(m／z)
N．P．不加以精制即用于下面的步驟
Ph苯基
Pmy嘧啶基
cPr環(huán)丙基
nPr正丙基
The噻吩基
Naph萘基
tBu叔丁基
Py吡啶基
Thi噻唑基
Fur呋喃基
triMeO三甲氧基
diMeO二甲氧基
triMe三甲基表3
表4
表5
表6
表7
表8
用與上述實施例或制備方法中記載的方法大致相同的方法或用本領(lǐng)域技術(shù)人員自知的若干變通方法，可容易地制備如下表9中揭示的化合物。
表中的符號具有與上述同樣的意義。表中，Co．表示化合物編號。表9
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)所示的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
式中的符號表示如下意義
Ar可被取代的芳基或可被取代的5-6元雜芳基；
X氧原子、硫原子或式-NH-所示基團；
Y氧原子或硫原子；
R1氫原子、可被鹵原子取代的低級烷基、環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的5-6元雜芳基；
R2可被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基、鹵原子、羧基及低級烷氧基羰基的1-3個基團分別取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；
R3可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷磺?；Ⅳ然?、低級烷氧基羰基及氨基甲?；?-4個基團所取代的苯基；
R4和R5相同或不同的，氫原子或低級烷基。
2．如權(quán)利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，
Ar為可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基和C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基；
R1為氫原子，可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基(該低級烷基可被選自鹵原子、低級烷氧基、羧基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代)、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、氨基及一或二低級烷基氨基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基。
3．如權(quán)利要求2所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，
Ar為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基及氰基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自低級烷基和低級烷氧基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基；
X為氧原子或式-NH-所示基團；
Y為氧原子；
R1為可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基、氰基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的芳基，或可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵原子、硝基及氰基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基；
R3為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、羧基及低級烷氧基羰基的1-4個取代基取代的苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，
Ar為可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基和鹵原子的1-5個取代基取代的苯基，萘基或5-6元雜芳基；
R1為可被鹵原子取代的低級烷基，環(huán)烷基，可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、硝基及C1-3亞烷基二氧基的1-5個取代基取代的苯基，或可被選自可有鹵原子取代的低級烷基和低級烷氧基的1-4個取代基取代的5-6元雜芳基；
R2為可被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基和鹵原子的1-3個基團取代的低級烷基或低級鏈烯基；
R3為可被選自低級烷基、低級烷氧基及低級烷氧基羰基的1-4個取代基取代的苯基。
5．如權(quán)利要求4所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，
Ar為可被低級烷基取代的苯基或噻吩基；
X為氧原子；
R1為可被低級烷氧基取代的苯基或可被低級烷基取代的5-6元雜芳基；
R2為可被選自羥基和鹵原子的1-3個基團取代的低級烷基或低級鏈烯基；
R3為可被低級烷氧基取代的苯基。
6．如權(quán)利要求5所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，
Ar為苯基或噻吩基；
R1為嘧啶基；
R2為可被鹵原子取代的低級烷基；
R3為可被低級烷氧基取代的苯基；
R4為氫原子或低級烷基；同時
R5為氫原子。
7．如權(quán)利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，為選自如下化合物及其鹽的化合物
N-〔6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺。
8．含有權(quán)利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽及制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物。
9．如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，它是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。
10．如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，它是特發(fā)性高血壓、肺性高血壓、紅細(xì)胞生成素誘發(fā)性高血壓、環(huán)孢子菌素A誘發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、急性腎功能不全、慢性腎功能不全、腎小球腎炎、環(huán)孢子菌素誘發(fā)性腎功能不全、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性心功能不全、以蛛網(wǎng)膜下腔出血為主的腦血管攣縮、腦缺血性障礙、尿失禁、良性前列腺肥大、動脈硬化、雷諾氏綜合征、糖尿病性末梢循環(huán)障礙、糖尿病性腎病、子癇前兆、早產(chǎn)、消化性潰瘍、肝功能不全、風(fēng)濕病、PTCA后再狹窄、慢性呼吸功能不全、慢性閉塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水腫、郁血性肝功能障礙、成人呼吸窘迫綜合征、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、青光眼、變形性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、炎癥性腸道疾病、癌癥等與內(nèi)皮縮血管肽受體有關(guān)的疾病的預(yù)防和治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥,特別是對內(nèi)皮縮血管肽受體有高度親和力的如下通式(Ⅰ)所示的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物、其藥學(xué)上允許的鹽有以其為以及有效成分的醫(yī)藥組合物,特別是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。式中的符號表示如下意義:Ar:可被取代的苯基或可被取代的5—6元雜芳基;X:氧原子、硫原子或式－NH－所示基團;Y:氧原子或硫原子;R1:氫原子、可被鹵原子取代的低級烷基、環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的5—6元雜芳基;R2:可被選自羥基、低級烷氧基、環(huán)烷基、鹵原子、羧基及低級烷氧基羰基的1—3個基團分別取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基;可被選自可有鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷磺酰基、羧基、低級烷氧基羰基及氨基甲酰基的1—4個基團所取代的苯基;R4和R5:相同或不同的,氫原子或低級烷基。
文檔編號A61P9/00GK1204326SQ9619903
公開日1999年1月6日 申請日期1996年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月20日
發(fā)明者原田博規(guī), 風(fēng)見純一, 四月朔日晉, 都筑竜二, 須藤勝美, 田中昭弘 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社