專利名稱：一種清熱解毒中藥注射制劑的制備方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種清熱解毒中藥注射制劑的制備方法及其制劑。
背景技術(shù)：
感染性疾病在臨床中的比例很高，目前臨床治療的西醫(yī)手段主要是應(yīng)用抗菌藥，由于抗菌藥物引起的不良反應(yīng)的增加以及耐藥菌株的出現(xiàn)，在臨床治療中會(huì)出現(xiàn)病程延長(zhǎng)、治療無(wú)效等問題。而中藥抗感染的作用機(jī)制不是直接抑菌殺菌，而主要是提高血中嗜中性粒細(xì)胞體外吞噬指數(shù)及血清總補(bǔ)體水平，從而增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體防御和抗感染能力，從而減輕因細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)，也就是“消炎”。因此中藥能起到標(biāo)本兼治的目的。
專利(申請(qǐng)?zhí)?0114304.2)公開了一種清熱解毒抗感染中成藥的制備方法，該發(fā)明將金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草經(jīng)提取制備成顆粒劑，有清熱解毒抗感染作用，具有抗菌、抗病毒、抗內(nèi)毒素、解熱、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等特點(diǎn)，對(duì)于風(fēng)溫肺熱證如感冒、流行性感冒和急性呼吸道感染有一定作用，但是對(duì)于急性感染性疾病而言顆粒劑起效慢，生物利用度低，因而組方的藥效得不到全部發(fā)揮；70年代有人將忍冬藤、大青葉、蒲公英、魚腥草四味藥制備成“抗炎6號(hào)注射液“，由于制備工藝比較簡(jiǎn)單，制備得到的注射液穩(wěn)定性差，無(wú)法達(dá)到中藥注射液的相關(guān)質(zhì)量要求，因而最終沒有成為正式的上市產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，為了克服上述缺陷，本發(fā)明研究人員根據(jù)原料藥的相關(guān)成分和性質(zhì)，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究，確定了本發(fā)明注射制劑的制備方法，通過對(duì)提取純化方法的改進(jìn)，使得提取物中有效成分純度顯著提高，雜質(zhì)顯著減少，使制備得到的注射制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性提高，藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明注射制劑具有更好的清熱解毒抗感染作用。
本發(fā)明的目的是公開一種本發(fā)明清熱解毒中藥注射制劑的制備方法。
本發(fā)明還公開了根據(jù)本發(fā)明方法得到的注射制劑，包括水針劑和粉針劑。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
一、制備工藝(1)原料藥重量份組成金銀花∶大青葉∶蒲公英∶魚腥草為1∶1∶1∶1；(2)取魚腥草，水蒸汽蒸餾，收集魚腥草重量4-6倍量初餾液，重蒸餾，收集魚腥草重量1倍量重蒸餾液，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2-3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約為將制得的成品制劑體積的1/5，放冷，用乙醇沉淀處理三次，第一次加乙醇至溶液含乙醇量為60-65％，第二次加乙醇至溶液含乙醇量為75-80％，第三次加乙醇至溶液含乙醇量為85-90％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置24-48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉處理后的濾液減壓濃縮至約為將制得的成品制劑體積的1/20，再加注射用水至約為將制得的成品制劑體積的1/4，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液通過其體積0.2-1倍重量的732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌20-40分鐘，放冷，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，得濾液，備用；(4)水針劑的制備將上述濾液與重蒸餾液合并混勻，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，加注射用水稀釋至全量，濾過，灌注于20ml安瓶中，封口，滅菌，即得；
粉針劑的制備分取重蒸餾液中的揮發(fā)油，將收集的揮發(fā)油緩慢加入到揮發(fā)油體積10-40倍重量的HP-β-CD飽和水溶液中，50℃-60℃保溫條件下攪拌2-4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷藏過夜，過濾，干燥，得到魚腥草揮發(fā)油包合物，將上述濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(50℃)，加入魚腥草揮發(fā)油包合物、凍干賦形劑，加注射用水稀釋至所需濃度，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，濾過，分裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明將金銀花、大青葉、蒲公英水提后醇沉三次，醇沉液再水沉濾過，濾液用732陽(yáng)離子交換樹脂進(jìn)行純化，采用本發(fā)明純化方法得到的藥液除掉了大量雜質(zhì)，總固體物量顯著減少，與抗炎6號(hào)注射液比較固體物減少約60％，有效成分純度大大提高，與抗炎6號(hào)注射液比較各成分的含量無(wú)顯著變化，制備得到的注射制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性顯著提高，且藥理作用顯著增強(qiáng)，充分說(shuō)明本發(fā)明的制備方法具有實(shí)際意義。
本發(fā)明注射制劑與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有明顯的優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)量穩(wěn)定用本方法生產(chǎn)的產(chǎn)品，對(duì)其性狀、鑒別、薄層、pH值、異常毒性、熱原檢查、溶血及凝血、不溶性微粒等指標(biāo)進(jìn)行檢查，其結(jié)果均符合規(guī)定，合格率達(dá)100％，特別是容易引起過敏反應(yīng)的不溶性微粒數(shù)目顯著減少。使用方便用本方法制備的產(chǎn)品，臨床使用時(shí)可靜脈滴注，尤其對(duì)于急性感染性疾病，具有療效迅速顯著的特點(diǎn)。
二、檢測(cè)分析“抗炎6號(hào)”注射液(根據(jù)“抗炎6號(hào)”注射液的方法制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；本發(fā)明注射制劑(根據(jù)本發(fā)明工藝方法制備，，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
分別測(cè)定在生藥量相同的情況下制備得到的上述制劑的主要成分甲基正壬酮、綠原酸、靛玉紅的含量并計(jì)算，同時(shí)測(cè)定制劑中的總固體量并計(jì)算，結(jié)果見表1。
表1制劑含量測(cè)定

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射制劑有效成分含量與“抗炎6號(hào)”注射液比較相當(dāng)，而總固體量顯著減少，表明采用本發(fā)明方法制備的注射制劑純度顯著提高。
三、工藝優(yōu)選1.醇沉的優(yōu)選根據(jù)各藥所含化學(xué)成分的性質(zhì)，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中對(duì)醇沉的次數(shù)和乙醇濃度進(jìn)行了優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)一醇沉1次，加醇使含醇量達(dá)60％；實(shí)驗(yàn)二醇沉1次，加醇使含醇量達(dá)75％；實(shí)驗(yàn)三醇沉1次，加醇使含醇量達(dá)85％；實(shí)驗(yàn)四醇沉2次，加醇使含醇量分別達(dá)60％、80％；實(shí)驗(yàn)五醇沉3次，加醇使含醇量達(dá)60％、75％、85％；分別檢測(cè)醇沉后的蛋白質(zhì)反應(yīng)，同時(shí)測(cè)定醇沉前后的綠原酸、靛玉紅含量和總固體量并計(jì)算，結(jié)果見表2。
表2醇沉試驗(yàn)比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明醇沉三次既可以較好降低總固體量、除掉提取液中的蛋白質(zhì)，同時(shí)有效成分保留率與醇沉一、二次相差不大。進(jìn)一步研究表明三次醇沉加醇使含醇量分別為60％-65％，75-80％，85-90％時(shí)效果相差不大，而研究表明醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)沉淀效果較好。
2.樹脂用量的選擇按本發(fā)明工藝，取經(jīng)醇沉處理的藥液250ml，分別過下述量的732型陽(yáng)離子交換樹脂柱(柱的高直徑比為10∶1)，分別測(cè)定過柱前后的綠原酸、靛玉紅和總固體量并計(jì)算，結(jié)果見表3。
表3樹脂用量的選擇

結(jié)果表明樹脂用量為藥液0.1倍量時(shí)雖然含量轉(zhuǎn)移率高，但總固體量降低較少，達(dá)不到純化效果，1.2倍量時(shí)總固體量與0.2-1倍量相差不大，但有效成分含量降低較多，而0.2-1重量時(shí)效果較好，既最大程度保留了有效成分，又使總固體量顯著降低。
四、制劑不溶性微粒的檢查注射液的不溶性微粒是控制注射制劑質(zhì)量的重要方面，也是目前中藥注射制劑臨床中引起過敏反應(yīng)等副作用的主要原因，因此我們對(duì)本發(fā)明注射制劑和按照“抗炎6號(hào)“注射液的方法制備的注射液進(jìn)行了比較。
“抗炎6號(hào)“注射液(參照“抗炎6號(hào)“注射液的注射液制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；本發(fā)明注射制劑(按本發(fā)明制備工藝制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
測(cè)定方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005版一部附錄不溶性微粒檢查法的光阻法進(jìn)行檢查，結(jié)果見表1。
表4不溶性微粒的檢查結(jié)果(粒/支)

由比較結(jié)果知道，本發(fā)明注射制劑與抗炎6號(hào)注射液比較不溶性微粒顯著減少，而參照抗炎6號(hào)注射液制備的注射液不溶性微粒達(dá)不到藥典的相關(guān)規(guī)定，說(shuō)明本發(fā)明制備工藝更加合理科學(xué)。
五、制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)試藥抗炎6號(hào)注射液(參照“抗炎6號(hào)“注射液的工藝制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；本發(fā)明注射制劑(按本發(fā)明的工藝制備，廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
為了進(jìn)一步比較制劑的穩(wěn)定性，我們對(duì)常溫下放置的不同時(shí)間抗炎6號(hào)注射液和本發(fā)明注射制劑分別進(jìn)行了考察，測(cè)定了制劑中相對(duì)不穩(wěn)定成分綠原酸和甲基正壬酮含量，含量測(cè)定結(jié)果以0月為100％表示，結(jié)果見表5。
表5制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明在貯藏過程中抗炎6號(hào)注射液的綠原酸和甲基正壬酮含量下降明顯，而本發(fā)明注射制劑兩者含量變化較小?？寡?號(hào)注射液在放置過程中澄清度明顯變差，半年后注射液有明顯渾濁或絮狀沉淀。同時(shí)按照注射液的檢查法對(duì)注射液的鞣質(zhì)、樹脂、蛋白質(zhì)進(jìn)行檢查，本發(fā)明注射制劑都符合規(guī)定，而抗炎6號(hào)注射液檢查時(shí)以上三項(xiàng)不合格比率較高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明注射制劑的制備方法顯著提高了制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，具有重要的實(shí)際意義。
六、藥理實(shí)施例試藥與動(dòng)物專利文件顆粒(按專利申請(qǐng)?zhí)?0114304.2的方法制備的顆粒，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；抗炎6號(hào)注射液(參照“抗炎6號(hào)“注射液的工藝制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；本發(fā)明注射制劑(按本發(fā)明的工藝制備，廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；甲型流感病毒、乙型流感病毒，廣東省防疫站提供；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭大耳白兔，體重2.0-2.5kg；Wistar大鼠，180-220g；昆明系小鼠，體重18-22g。
1.抗菌實(shí)驗(yàn)濾紙片法測(cè)定抑菌作用取直徑6mm的濾紙片，放入配制成含相同生藥量濃度(1g生藥/ml)的藥物溶液中浸泡16h，120℃下濕熱滅菌備用，將上述供試菌液各取0.5ml與相應(yīng)固體培養(yǎng)基，在超凈工作臺(tái)內(nèi)制成含菌平板，取含浸出汁的濾紙片貼在含菌平板上，每皿貼5片，每菌做3次重復(fù)，細(xì)菌置37℃生化培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48h，測(cè)定24h、48h后濾紙片的抑菌圈大小，比較抑菌效果，結(jié)果見表6。
表6對(duì)供試菌種的抑制效果

上述藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明注射制劑與專利文件顆粒、抗炎6號(hào)注射液比較具有更好的抗菌作用。
2.抗病毒作用實(shí)驗(yàn)分生理鹽水組、專利文件顆粒組、抗炎6號(hào)注射液組和本發(fā)明注射制劑組，其中專利文件顆粒、抗炎6號(hào)注射液與本發(fā)注射制劑配置成相同生藥量濃度(1g生藥/ml)，將藥物分別與病毒直接作用，立即接種于雞胚尿囊腔中，用石蠟封接種孔，置37℃孵箱培養(yǎng)48h，收取每胚之尿液，用0.5％雞紅血球凝集試驗(yàn)，判斷藥物的抗病毒活性，結(jié)果見表7。
表7對(duì)流感病毒的作用比較

注-代表無(wú)病霉生長(zhǎng)，+代表少量病霉生，++代表較多病毒生長(zhǎng)，+++代表大量病毒生長(zhǎng)上述抗病毒藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明注射制劑具有更好的抗病毒藥理作用。
3.解熱作用取新西蘭大耳白兔40只，體重2.0±0.2kg，雌雄兼用，隨機(jī)分為3組，每組10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室溫下，固定家兔，待安靜后，用PD-u型數(shù)字溫度計(jì)(丹麥產(chǎn))連續(xù)測(cè)2次肛溫，實(shí)驗(yàn)前均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)(上海醫(yī)用儀表廠產(chǎn))校正。每次隔30min，求平均值作為正常體溫。正常體溫確定后，各組動(dòng)物按1.0ml/kg靜注傷寒副傷寒甲乙三聯(lián)菌液。60min時(shí)，按上述方法測(cè)定致熱后體溫變化。然后，生理鹽水組耳靜脈注射生理鹽水0.2ml，專利文件顆粒組灌胃給藥，給藥劑量為20g生藥/kg；抗炎6號(hào)注射液組耳靜脈注射注射液，給藥劑量為5g生藥/kg；本發(fā)明注射制劑組耳靜脈注射注射液液，給藥劑量為5g生藥/kg；給藥后依次測(cè)定0.5h、1h、3h、5h時(shí)的體溫，并將各組動(dòng)物的正常體溫與該組動(dòng)物致熱后給藥前的體溫進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，求其正常體溫與致熱后體溫的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)將給藥動(dòng)物組體溫與對(duì)照組進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，分別計(jì)算比較致熱后的體溫變化。結(jié)果見表8。
表8解熱作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果(℃)

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射制劑具有更顯著的解熱作用。
4.抗炎試驗(yàn)4.1對(duì)角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的影響分別取大鼠40只，雌雄各半，分成生理鹽水組、專利文件顆粒組、抗炎6號(hào)注射液組及本發(fā)明注射制劑組，每組10只，空白對(duì)照組0.2ml生理鹽水腹腔注射，專利文件顆粒灌胃給藥，給藥劑量為30g生藥/kg；抗炎6號(hào)注射液和本發(fā)明注射制劑尾靜脈注射0.2ml(相當(dāng)于7.5g生藥/kg)，給藥后立即向大鼠足趾注射0.1ml 1％的角叉菜膠溶液，1小時(shí)后測(cè)定大鼠足趾腫脹體積，并計(jì)算抑制腫脹體積百分率，結(jié)果見表9。
表9 對(duì)角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的影響

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與陽(yáng)性對(duì)照組比較△P＜0.054.2對(duì)小鼠耳二甲苯致炎的影響取小鼠40只，雌雄各半，分成生理鹽水組、專利文件顆粒組、抗炎6號(hào)注射液組及本發(fā)明注射制劑組，每組10只，空白對(duì)照組0.2ml生理鹽水腹腔注射，專利文件顆粒灌胃給藥，給藥劑量為40g生藥/kg；抗炎6號(hào)注射液和本發(fā)明注射制劑尾靜脈注射0.2ml(相當(dāng)于10g生藥/kg)，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后30min，將二甲苯0.02ml涂于小鼠左耳，1h后脫臼處死小鼠，剪下二耳，打孔稱重，以左耳與右耳片重量差值為腫脹度，結(jié)果見表10。
表10 對(duì)小鼠耳二甲苯致炎的影響

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與陽(yáng)性對(duì)照組組比較△P＜0.05結(jié)果表明本發(fā)明注射制劑抗炎作用明顯提高。
5.對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能分別取大鼠50只，雌雄各半，分成生理鹽水組、環(huán)磷酰胺組(CTX)組，專利文件顆粒組、抗炎6號(hào)注射液組及本發(fā)明注射制劑組，每組10只，參照文獻(xiàn)方法(藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，第三版)，空白組外的其它各組腹腔注射環(huán)磷酰胺建立免疫抑制模型，空白對(duì)照組0.2ml生理鹽水尾靜脈注射，專利文件顆粒灌胃給藥，給藥劑量為30g生藥/kg；抗炎6號(hào)注射液和本發(fā)明注射制劑尾靜脈注射0.2ml(相當(dāng)于7.5g生藥/kg)，觀察給藥后腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)，結(jié)果見表11。
表11 對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能的影響

注與環(huán)磷酰胺組比較**P＜0.01，與專利文件顆粒、抗炎6號(hào)注射液比較△P＜0.05
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射制劑組對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)明顯提高。
結(jié)論以上各藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明注射制劑具有更好的藥理作用。
七、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1300ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為60％，第二次為80％，第三次為85％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液通過50g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌30分鐘，放冷，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；(4)取上述濾液和重蒸餾液，合并濾過，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，加注射用水稀釋至1000ml，濾過，灌注于20ml安瓶中，封口，滅菌，即得。
實(shí)施例2(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1000ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；
(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為65％，第二次為80％，第三次為90％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液通過100g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌20分鐘，放冷，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；(4)取上述濾液和重蒸餾液，合并濾過，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，加注射用水稀釋至1000ml，濾過，灌注于20ml安瓶中，封口，滅菌，即得。
實(shí)施例3(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1500ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為60％，第二次為75％，第三次為85％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置24小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液通過125g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌40分鐘，放冷，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；
(4)取上述濾液和重蒸餾液，合并濾過，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，加注射用水稀釋至1000ml，濾過，灌注于20ml安瓶中，封口，滅菌，即得。
實(shí)施例4(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1300ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為60％，第二次為80％，第三次為85％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液通過150g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌30分鐘，放冷，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；(4)分取重蒸餾液中的揮發(fā)油，將收集的揮發(fā)油緩慢加入到揮發(fā)油體積10倍重量的HP-β-CD飽和水溶液中，50℃-60℃保溫條件下攪拌2小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷藏過夜，過濾，干燥，得到魚腥草揮發(fā)油包合物，將上述濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(50℃)，加入魚腥草揮發(fā)油包合物、乳糖10g，加注射用水稀釋至250ml，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，濾過，分裝(每瓶相當(dāng)于生藥20g)，冷凍干燥，即得。
實(shí)施例5(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；
(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1000ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為65％，第二次為80％，第三次為90％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液通過200g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌20分鐘，放冷，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；(4)分取重蒸餾液中的揮發(fā)油，將收集的揮發(fā)油緩慢加入到揮發(fā)油體積20倍重量的HP-β-CD飽和水溶液中，50℃-60℃保溫條件下攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷藏過夜，過濾，干燥，得到魚腥草揮發(fā)油包合物，將上述濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(50℃)，加入魚腥草揮發(fā)油包合物、甘露醇10g，加注射用水稀釋250ml，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，濾過，分裝(每瓶相當(dāng)于生藥20g)，冷凍干燥，即得。
實(shí)施例6(1)原料藥重量份組成為金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草各250g；(2)取魚腥草，水蒸氣蒸餾，收集初餾液1500ml，再重蒸餾，收集重蒸餾液250ml，另存，備用；(3)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約200ml，放棱，用乙醇沉淀處理三次，第一次溶液中含乙醇量為60％，第二次為75％，第三次為85％，每次醇沉前藥液濃縮為相對(duì)密度為1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下靜置24小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉后的濾液減壓濃縮至約50ml，加注射用水至250ml，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液通過250g732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌40分鐘，放冷，冷藏48小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，濾液備用；(4)分取重蒸餾液中的揮發(fā)油，將收集的揮發(fā)油緩慢加入到揮發(fā)油體積40倍重量的HP-β-CD飽和水溶液中，50℃-60℃保溫條件下攪拌4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷藏過夜，過濾，干燥，得到魚腥草揮發(fā)油包合物，將上述濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.20(50℃)，加入魚腥草揮發(fā)油包合物、葡萄糖20g，加注射用水稀釋至300ml，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，濾過，分裝(每瓶相當(dāng)于生藥20g)，冷凍干燥，即得。
水針劑用法與用量靜脈滴注，每日200ml，以5％葡萄糖注射液500ml稀釋后使用。靜脈注射，一次20-60ml，一日2次。
粉針劑用法與用量靜脈滴注，每日10瓶，以5％葡萄糖注射液500ml稀釋后使用。靜脈注射，一次1-3瓶，一日2次。
權(quán)利要求
1.一種清熱解毒中藥注射制劑的制備方法，它是以金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草為原料，按1∶1∶1∶1的重量配比制成注射液，其特征在于所述注射制劑的制備方法為(1)取魚腥草，水蒸汽蒸餾，收集魚腥草重量4-6倍量初餾液，重蒸餾，收集魚腥草重量1倍量重蒸餾液，另存，備用；(2)金銀花、大青葉、蒲公英洗凈，加水煎煮2-3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，減壓濃縮至約為將制得的成品制劑體積的1/5，放冷，用乙醇沉淀處理三次，第一次加乙醇至溶液含乙醇量為60-65％，第二次加乙醇至溶液含乙醇量為75-80％，第三次加乙醇至溶液含乙醇量為85-90％，每次醇沉前藥液濃縮為50℃測(cè)定相對(duì)密度為1.15-1.20，醇沉后在15℃以下靜置24-48小時(shí)，濾過，經(jīng)三次醇沉處理后的濾液減壓濃縮至約為將制得的成品制劑體積的1/20，再加注射用水至約為將制得的成品制劑體積的1/4，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液通過其體積0.2-1倍重量的732型陽(yáng)離子交換樹脂，流出液用20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加熱攪拌20-40分鐘，放冷，冷藏24-48小時(shí)，濾過，濾液再加0.1％活性炭處理一次，立即濾過，得濾液，備用；(3)水針劑的制備將上述濾液與重蒸餾液合并混勻，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，加注射用水稀釋至全量，濾過，灌注于20ml安瓶中，封口，滅菌，即得；粉針劑的制備分取重蒸餾液中的揮發(fā)油，將收集的揮發(fā)油緩慢加入到揮發(fā)油體積10-40倍重量的HP-β-CD飽和水溶液中，50℃-60℃保溫條件下攪拌2-4小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷藏過夜，過濾，干燥，得到魚腥草揮發(fā)油包合物，將上述濾液濃縮至50℃測(cè)定相對(duì)密度為1.10-1.20，加入魚腥草揮發(fā)油包合物、凍干賦形劑，加注射用水稀釋至所需濃度，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，濾過，分裝，冷凍干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種清熱解毒中藥注射制劑的制備方法制備得到的注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種清熱解毒中藥注射制劑的制備方法及其制劑。本發(fā)明注射制劑以金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草為原料，按1∶1∶1∶1的重量配比經(jīng)提取純化制備成注射制劑，采用本發(fā)明工藝制備的注射制劑質(zhì)量好，穩(wěn)定性顯著提高，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P31/16GK1739686SQ20051010556
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者張正生 申請(qǐng)人:張正生