專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，成為威脅人類健康的頭號殺手。根據我國流行病學調查，近幾十年來不論在農村或城市，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。50～60年代我國人口死亡原因中心血管病和腦血管病分別居第五、六位，1975年以后則分別上升至第二、三位，心腦血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我國因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的百分比已大得嚇人，每年死于心腦血管疾病的約有260萬人，同時，心腦血管疾病的復發(fā)率高達87％，致殘率高達50％，給親屬及社會造成嚴重負擔。盡管面對該類頑疾，已有大量科研人員和企業(yè)作了不懈努力，大量中西藥面世。但臨床用藥發(fā)現(xiàn)，西藥的副作用大，同時在治療心腦血管方面沒有抗生素那樣的優(yōu)勢，而中藥療程長，起效慢，部分中藥服用量大，生物利用度低，劑型單一，療效波動大，不能最大限度的滿足醫(yī)患用藥的選擇。因此，開發(fā)一種起效快，療效確切，無毒副作用、更大程度地滿足醫(yī)生和患者的用藥選擇的制劑十分迫切。
山楂葉總黃酮是山楂葉的主要活性成分，大量研究表明，山楂葉總黃酮具有保護心肌缺血，抑制血小板聚集，清除自由基，增強機體免疫力等多方面的作用，特別是在心腦血管疾病方面具有廣闊的發(fā)展前景，近年來受到藥界人士的青睞；但由于以往大多以藥材入藥，不但質量難以保證、服用量大，且衛(wèi)生學指標難以控制；曲克蘆丁具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用，但由于在心腦血管疾病方面沒有抗生素那樣的絕對優(yōu)勢，同時有不良反應，所以在臨床使用上受限；為此，本發(fā)明人采用山楂葉有效部位總黃酮直接入藥，配伍曲克蘆丁考查其成型工藝及藥效作用，同時深入研究山楂葉總黃酮與曲克蘆丁的配伍最佳比例范圍，為山楂葉制劑和曲克蘆丁制劑的更加廣泛應用提供可能，同時為患者提供一種更加安全有效，療效波動范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內容
鑒于以上情況，本發(fā)明人開發(fā)出一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由山楂葉總黃酮與曲克蘆丁組方。山楂葉總黃酮具有保護心肌缺血，抑制血小板聚集等功能，曲克蘆丁具有抑制紅細胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧飽和度，改善微循環(huán)，促進新血管生成，增進側支循環(huán)，從而增加腦血流量，對抗某些內源性物質引起的血管損傷，增加毛細管的抵抗力，降低毛細管的通透性，改善血流動力學的各項指標，單獨制劑已廣泛用于心腦血管疾病的治療，但迄今為止，沒有將兩者配伍制劑的報道。為此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，該藥物組合物主要由曲克蘆丁和山楂葉總黃酮組方，成分明確，質量可控，標本兼治，采用有效部位入藥不僅能減少患者的服用量，除去藥材提取物中的一些毒副作用較強成分，提高制劑的安全性和質量的可控性，而且更有利于制劑的成型，減少了成型過程中一些不必要的工藝。本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質控方法；在實驗篩選的基礎上，優(yōu)選出二者的最佳的組方及工藝，得到的產品，經藥效學試驗表明，協(xié)同增效，較單獨的山楂葉制劑，曲克蘆丁制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物按照重量份數計算，它主要是由曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.1～20份制作而成；準確講，按照重量份數計算，它是由曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.2～15份制作而成；優(yōu)選組方是，按照重量份數計算，它是由曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.5～5份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將山楂葉總黃酮和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質體或前體脂質體的基礎上制得。
山楂葉總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取山楂葉藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得山楂葉粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得山楂葉總黃酮有效部位。
以重量百分比計算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/m1溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常、腦中風、腦血栓、血栓性靜脈炎、毛細血管出血、中風后遺癥等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法包括以下全部或部分內容(1)指紋圖譜測試，包括以山楂葉黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)山楂葉藥材、蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、總黃酮、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
現(xiàn)有技術中，山楂葉有效部位總黃酮和曲克蘆丁均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以山楂葉入藥的如復心片、心安膠囊、益心酮片、山玫膠囊等制劑，起效慢，生物利用度低，療程長，不能充分滿足臨床需要，同時不能充分發(fā)揮山楂葉的生物活性，而曲克蘆丁靜脈給藥雖然起效較快，但有輕微不良反應且固本效果差。所以，本申請人將山楂葉總黃酮與曲克蘆丁組合成新制劑進行開發(fā)研究，采用山楂葉有效部位山楂葉總黃酮直接入藥，不僅能減少患者的服用量，除去藥材提取物中的一些毒副作用較強成分，提高了制劑的安全性和質量的可控性，極大地提高療效，而且更有利于制劑的成型，減少了成型過程中一些不必要的工藝。與曲克蘆丁配伍共同發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、腦血栓、中風等的協(xié)同互補效應，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究山楂葉總黃酮與曲克蘆丁配伍的安全性和質量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過血栓形成模型試驗和血小板聚集試驗，對這兩種藥物進行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結果發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮∶曲克蘆丁＝0.5～5∶1的處方藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質量可控，同時克服了純中藥制劑療效波動大，西藥不良反應多的缺點，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對于山楂葉、曲克蘆丁的單獨制劑不僅療效更好，標本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學比較研究1、藥物法所致血栓形成模型試驗健康雄性小鼠180只，體重25～35g，分為9組，分組見下表，每組20只，按下表所示給予相應藥物，灌胃給藥1小時后尾靜脈注射膠原蛋白(250μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導劑，注射后即觀察5分鐘之內小鼠死亡數或15分鐘內小鼠偏癱的未恢復數，計算藥物對小鼠腦血栓的保護率，結果見表1。
表1對膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內血栓形成的影響

由表1可知，山楂葉總黃酮和曲克蘆丁不同配比的藥物對膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內血栓有保護作用，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。其中以山楂葉總黃酮∶曲克蘆?。?.5～5∶1的處方藥理作用較強且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應藥物或等量生理鹽水，1小時后復查血小板表面活性或聚集性。結果見表2。
表2對血小板聚集性的影響

由表2可知，山楂葉總黃酮和曲克蘆丁不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
表1、表2表明山楂葉總黃酮配伍曲克蘆丁能夠產生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量曲克蘆丁或山楂葉總黃酮均有明顯提高，曲克蘆丁和山楂葉總黃酮不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強弱程度與藥物的配比有關；從實驗結果分析，山楂葉總黃酮和曲克蘆丁的最佳配比為曲克蘆丁1份，山楂葉總黃酮0.5～5份。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質量，本申請人對7種不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩(wěn)定性。

結果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.0～7.0。
2.2活性炭用量對注射液影響注射劑在生產過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質。本申請人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對其用量進行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；從轉移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為佳。
2.3pH值對凍干粉針的影響

結果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.0～6.5。
實驗例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質量的主要指標，因此我們選用崩解時間為考核指標對不同的崩解劑進行考察，結果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗的結果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實驗例4滴丸基質篩選本發(fā)明人通過大量的試驗，對提取物制備成滴丸所需的基質進行考察，以滴丸外觀、主藥與基質的融合情況、丸重差異等為考察指標，優(yōu)化篩選了影響滴丸質量的基質，試驗結果如表。
方法將基質置小燒杯內，加熱至70～80℃，待全部熔融后，加入曲克蘆丁和山楂葉總黃酮的混合物料，考察基質與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
基質篩選試驗

由表可以看出，大部分基質都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和泊洛沙姆以2∶1組合條件最優(yōu)，主藥與基質1∶2的比例為較佳條件。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1曲克蘆丁6g山楂葉總黃酮30g取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有5份山楂葉總黃酮和1份曲克蘆丁的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例2曲克蘆丁10g山楂葉總黃酮5g取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮，加入適量注射用水攪拌使之溶解，過濾，濾液按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水適量，調pH值至5.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得含有0.5份山楂葉總黃酮和1份曲克蘆丁的小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例3曲克蘆丁2g山楂葉總黃酮30g取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，過濾，濾液加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份曲克蘆丁和15份山楂葉總黃酮的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例4曲克蘆丁20g山楂葉總黃酮4g取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮，加適量注射用水，攪拌使溶解，濾液調pH值至5.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1.5小時，即擱板溫度與產品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為14～16小時，保持35℃以上干燥1.5小時，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.2份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例5曲克蘆丁1g山楂葉總黃酮20g取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，濾液按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進風溫度為170℃，出風溫度為55℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份曲克蘆丁和20份山楂葉總黃酮噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實施例6曲克蘆丁10g山楂葉總黃酮1g將曲克蘆丁與山楂葉總黃酮混合均勻，加入5％的聚乙烯吡咯烷酮、5％交聯(lián)聚維酮、適量香精，1.5％硬脂酸鎂，3％微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份曲克蘆丁和0.1份山楂葉總黃酮的口崩片。
本發(fā)明的實施例7曲克蘆丁10g山楂葉總黃酮30g將曲克蘆丁、山楂葉總黃酮混合均勻，加入2倍量的PEG4000和泊洛沙姆(2∶1)混合均勻，置不銹鋼容器內，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機械高速攪拌10min至均勻，轉移至滴丸機，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和3份山楂葉總黃酮的滴丸劑。
本發(fā)明的實施例8曲克蘆丁4g山楂葉總黃酮40g將曲克蘆丁與山楂葉總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝1.8∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復合輔料混合均勻，70％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份曲克蘆丁和10份山楂葉總黃酮分散片。
本發(fā)明的實施例9曲克蘆丁12g山楂葉總黃酮12g將曲克蘆丁與山楂葉總黃酮混合均勻，加入適量淀粉、糊精和適量維晶纖維素，制粒，干燥，加滑石粉，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份曲克蘆丁和1份山楂葉總黃酮的片劑。
本發(fā)明的實施例10曲克蘆丁7g山楂葉總黃酮21g將曲克蘆丁7g與山楂葉總黃酮21g混合均勻，加入等量淀粉和2倍量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份曲克蘆丁和3份山楂葉總黃酮的膠囊劑。
本發(fā)明的實施例11曲克蘆丁2g山楂葉總黃酮12g將曲克蘆丁與山楂葉總黃酮混合均勻，按藥物量∶基質量＝1∶1.3加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶50g∶80g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時并同時抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機的藥料桶中；調試壓丸機，壓丸；干燥，即得含有1份曲克蘆丁和6份山楂葉總黃酮軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例12曲克蘆丁15g山楂葉總黃酮30g將曲克蘆丁、山楂葉總黃酮混勻，加入2倍量淀粉、1倍量葡萄糖，制粒，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和2份山楂葉總黃酮的顆粒劑。
本發(fā)明的實施例14雙嘧達莫20g山楂葉總黃酮4g將山楂葉總黃酮、雙嘧達莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質體注射液。
本發(fā)明的實施例15雙嘧達莫1g山楂葉總黃酮5g將山楂葉總黃酮、雙嘧達莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質體粉針劑。
以上實施例中的曲克蘆丁是可直接購買的市售商品，山楂葉總黃酮可以用市售的或是本發(fā)明提供的山楂葉醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的山楂葉總黃酮中黃酮類成分的含量不低于50％，供注射用的山楂葉總黃酮中黃酮類成分的含量不低于70％。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數計算，它含有曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.1～20份制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數計算，它是由曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.2～15份制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數計算，它是由曲克蘆丁1份和山楂葉總黃酮0.5～5份制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將山楂葉總黃酮和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質體或前體脂質體的基礎上制得。
7.按照權利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于山楂葉總黃酮有效部位是市售的或采用如下方法制備的取山楂葉藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得山楂葉粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進行適當精制，得山楂葉總黃酮有效部位。
8.按照權利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計算，口服制劑中黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中黃酮類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應為制劑標示量的90.0％～110.0％。
9.按照權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、山楂葉總黃酮加注射用水攪拌使溶解，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預凍溫度-45℃，預凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應用，其特征在于所述的組合物用于制備治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常、腦中風、腦血栓、血栓性靜脈炎、毛細血管出血、中風后遺癥等疾病藥物。
11.按照權利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內容(1)指紋圖譜測試，包括以山楂葉黃酮類成分特征為主的指紋圖譜；(2)山楂葉藥材、蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、總黃酮、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質控方法，屬于藥品的技術領域。它是主要由曲克蘆丁和山楂葉總黃酮組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療胸悶心痛、心悸氣短、冠心病、心絞痛、心律失常、腦中風、腦血栓、中風后遺癥、血栓性靜脈炎、毛細血管出血等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質量可控，療效明顯提高，同時安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K9/16GK1969977SQ20051011501
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權日2005年11月23日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所