專(zhuān)利名稱(chēng)：固態(tài)藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熱熔擠出的藥物組合物及其制備方法，所述熱熔擠出的藥物組合物包 括在水溶性或水不溶性聚合物中或在這兩種聚合物的組合中分散為細(xì)小顆粒的藥物活性 成分。背景和現(xiàn)有技術(shù)包括細(xì)小和均質(zhì)分散在一種或多種聚合物載體中的活性化合物的藥物制劑已經(jīng) 描述為固態(tài)分散體、玻璃化溶液(glass solution)、分子分散體、和固態(tài)溶液。術(shù)語(yǔ)固態(tài)分 散體已經(jīng)用作描述藥物制劑的通用術(shù)語(yǔ)，其中活性化合物以粗到細(xì)的尺寸范圍分散在惰性 賦形劑載體中。玻璃化溶液、分子分散體和固態(tài)溶液特別指這樣的制劑，其中在熱熔擠出過(guò) 程中，原位形成晶體活性化合物的非晶態(tài)形式并分散在聚合物基質(zhì)中。許多研究者已經(jīng)利用熱熔擠出技術(shù)使用多種活性化合物和聚合物載體生產(chǎn)了這 樣的制劑。Rosenberg和Breitenbach已經(jīng)通過(guò)將非離子形式的活性物質(zhì)和鹽和聚合物諸 如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯(PVPVA)共聚物、或羥烷基纖維 素一起熔融擠出生產(chǎn)固態(tài)溶液。Six等，Brewster等，Baert等，和Verreck等已經(jīng)通過(guò)熱 熔擠出，使用多種聚合物載體，包括羥丙基甲基纖維素、Eudragit E100、PVPVA JPEudragit ElOO與PVPVA的組合，生產(chǎn)了具有提高的溶解率的伊曲康唑(itraconazole)固態(tài)分散體。 Forster等使用水溶性差的藥物吲哚美辛(indomethacin)、硝苯地平(nifedipine)、和甲 苯磺丁脲(tolbutamide)生產(chǎn)了在PVP和PVPVA中的非晶態(tài)玻璃化溶液，其與晶體形式相 比顯示出改良的溶解。在該文獻(xiàn)中，還發(fā)現(xiàn)在25°C和75%相對(duì)濕度存儲(chǔ)擠出物后，只有包 含1 1比例的吲哚美辛和聚合物的組合物保持完全的非晶態(tài)。其余藥物的制劑和具有 增加的吲哚美辛濃度的制劑在存儲(chǔ)時(shí)顯示出再結(jié)晶。該再結(jié)晶表現(xiàn)出顯著降低活性物溶解 率。還應(yīng)該注意，在本研究中沒(méi)有在升高溫度下進(jìn)行穩(wěn)定性研究。應(yīng)該預(yù)期，升高的溫度應(yīng) 該增加再結(jié)晶的發(fā)生和程度。以前的參考文獻(xiàn)揭示由熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)的非晶態(tài)分散體的 固有不穩(wěn)定性。盡管許多文獻(xiàn)示范非晶態(tài)固態(tài)分散體的生產(chǎn)和由此改進(jìn)的藥物溶解率，但 是罕有文獻(xiàn)討論所述制劑在存儲(chǔ)時(shí)的穩(wěn)定性。由Forster等的工作和對(duì)非晶態(tài)系統(tǒng)熱力學(xué) 的理解，可以推定非晶態(tài)固態(tài)分散體制劑在存儲(chǔ)時(shí)的再結(jié)晶是普遍問(wèn)題。非晶態(tài)狀態(tài)是熱 力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)，且因此預(yù)期非晶態(tài)化合物應(yīng)該隨時(shí)間，以及響應(yīng)擾動(dòng)諸如溫度升高和暴露于 濕氣而呈現(xiàn)穩(wěn)定的晶體構(gòu)象。在擠出的制劑中，非晶態(tài)藥物顆粒應(yīng)該隨著增長(zhǎng)的存儲(chǔ)時(shí)間、 升高的溫度或暴露于濕氣而結(jié)塊和結(jié)晶，其基本由載體中沉淀出來(lái)。這種在存儲(chǔ)過(guò)程中朝 向相分離的進(jìn)展導(dǎo)致時(shí)間依賴(lài)性溶解特征。溶解率隨時(shí)間的變化阻止藥物產(chǎn)品的成功商業(yè) 化。生產(chǎn)高藥物負(fù)荷的穩(wěn)定單相非晶態(tài)分散體的難處可以由參考文獻(xiàn)諸如以上給出 的那些看出。在處理或存儲(chǔ)時(shí)出現(xiàn)活性化合物的第二相將導(dǎo)致時(shí)間依賴(lài)性的兩相溶解特 征，并因此不被認(rèn)為是可用的藥物制劑。盡管已經(jīng)有許多通過(guò)熱熔擠出成功生產(chǎn)表現(xiàn)出水溶性差的藥物的提高的溶解率 的固態(tài)分散體的報(bào)道，但是缺乏大量基于此項(xiàng)技術(shù)的市場(chǎng)產(chǎn)品證明穩(wěn)定性問(wèn)題仍然是所述藥物制劑成功商業(yè)化的主要障礙。在藥物文獻(xiàn)中公知若干用于生產(chǎn)處于微米或納米尺寸范圍內(nèi)的細(xì)小藥物顆粒的 方法。這些方法可以分成三個(gè)主要類(lèi)別(1)機(jī)械微粉化，⑵基于溶液的相分離，和⑶速 凍技術(shù)。藥物文獻(xiàn)中記錄了許多用于生產(chǎn)微米和納米尺寸藥物顆粒的基于溶液的相分 離方法。一些更普遍已知的方法是噴霧干燥、乳化/蒸發(fā)、溶劑提取、和復(fù)合凝聚。為了 簡(jiǎn)化，一些不太知道的方法與其各自的舉例參考文獻(xiàn)一起列在下文中a)氣體抗溶劑沉 淀(GAS)-(27)和 W09003782，EP0437451 ；b)使用壓縮的抗溶劑沉淀(PCA)-(28)和 US 5,874,029 ；c)氣溶膠溶劑提取系統(tǒng)(ASES)-(29) ；d)蒸發(fā)沉淀到水溶液中(EPAS) - (30) US 專(zhuān)利申請(qǐng)20040067251 ;e)超臨界抗溶劑(SAS)-(31) ；f)由超臨界流體引起的溶液-增 強(qiáng)的分散(SEDS)-(32) ；g)由超臨界到水溶液的快速膨脹(RESAS)-(33)；和h)抗溶劑 沉淀。用于生產(chǎn)微米或納米尺寸的藥物顆粒的冷凍技術(shù)與其各自的舉例參考文獻(xiàn)一起 列在下文中:a)噴霧冷凍為液體(SFL)-(34)W002060411, US2003054042 ；和b)超速冷凍 (URF)-(35)。應(yīng)該注意到，由基于溶液的相分離或速凍技術(shù)生產(chǎn)的細(xì)小藥物顆粒本質(zhì)通常 是非晶態(tài)的。這些非晶態(tài)顆粒在生產(chǎn)過(guò)程中，可以通過(guò)與一種或多種具有高熔點(diǎn)或玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度的賦形劑載體復(fù)合或用其包被而被穩(wěn)定化。穩(wěn)定的非晶態(tài)細(xì)小藥物顆?？梢砸耘c 晶體細(xì)小藥物顆粒相同的方式制成本發(fā)明的制劑。該熱熔擠出過(guò)程的高剪切將有效解聚和 分散非晶態(tài)藥物顆粒(在擠出前可能由于高表面能而聚集)進(jìn)入穩(wěn)定且非增溶的載體中， 由此將聚集的顆粒分離為一級(jí)顆粒，該顆粒通過(guò)載體系統(tǒng)在處理和存儲(chǔ)時(shí)針對(duì)聚集和凝聚 而被穩(wěn)定化。用來(lái)復(fù)合或包被所述非晶態(tài)藥物顆粒的賦形劑系統(tǒng)在熱熔擠出和存儲(chǔ)包含該 非晶態(tài)藥物的顆粒結(jié)構(gòu)域的過(guò)程中防止再結(jié)晶，所述顆粒結(jié)構(gòu)域分散在穩(wěn)定且非增溶的載 體基質(zhì)中。這種形式的非晶態(tài)分散體與傳統(tǒng)非晶態(tài)分散體相比，具有這樣的益處，即細(xì)小非 晶態(tài)藥物顆粒的形成不依賴(lài)于藥物在載體系統(tǒng)中的溶解性，因?yàn)橥ㄟ^(guò)由載體系統(tǒng)溶解晶體 藥物顆粒不原位形成非晶態(tài)藥物顆粒。已經(jīng)報(bào)告了由諸如以上列出那些方法生產(chǎn)的細(xì)小藥物顆粒表現(xiàn)出高表面能，由此 導(dǎo)致顆粒之間的強(qiáng)粘著力。已知細(xì)小顆粒粉末可能聚集，因?yàn)榻怆x力取決于顆粒質(zhì)量，該質(zhì) 量在細(xì)小顆粒的情形中很小。各個(gè)細(xì)小顆粒之間的粘著力因此大于解離力，并因此形成顆 粒聚集體，因此聚集的程度隨顆粒尺寸減小而增加。細(xì)小顆粒的聚集導(dǎo)致表觀顆粒尺寸的增大，因此，有些排斥顆粒尺寸的減小。為 了獲得顆粒尺寸減小的全部益處，即加速的溶解率，在給藥時(shí)，必須將聚集體減小到單個(gè)顆 粒。顆粒隨存儲(chǔ)凝聚也導(dǎo)致表觀顆粒尺寸的增大，并相應(yīng)地減小溶解率。在生產(chǎn)包含 細(xì)小藥物顆粒的理想固態(tài)劑型時(shí)，應(yīng)該在加工過(guò)程中通過(guò)載體系統(tǒng)將聚集體分離并且穩(wěn)定 為單個(gè)顆粒。載體系統(tǒng)還應(yīng)該起阻止顆粒在存儲(chǔ)時(shí)在周?chē)h(huán)境和升高的溫度和濕度條件下 的聚集和凝聚?，F(xiàn)有技術(shù)實(shí)例諸如以上提及的那些證明對(duì)于本發(fā)明由包含細(xì)小藥物顆粒的熱熔 擠出的組合物遞送藥物的有利性質(zhì)的持續(xù)的需要。W002/35991公開(kāi)通過(guò)熱熔擠出和滾圓法生產(chǎn)圓形丸劑的方法。W097/49384公開(kāi)這樣的藥物制劑，其包括治療化合物和高分子量聚環(huán)氧乙烷
5(PEO)的熱熔可擠出的混合物，其任選包含聚乙二醇作為增塑劑。US20040253314公開(kāi)熔融擠出的制劑，其包含活性藥物成分和異丁烯酸共聚物，所 述異丁烯酸共聚物包括40-75重量％的自由基共聚化的丙烯酸或異丁烯酸的CV4烷基酯。EP1663183公開(kāi)固態(tài)藥物劑型，其包括至少一種HIV蛋白酶抑制劑、至少一種藥用 水溶性聚合物和至少一種藥用表面活性劑的固態(tài)分散體，其中所述水溶性聚合物具有至少 約50°C的Tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)。W02007068615公開(kāi)用于治療丙型肝炎病毒(HCV)的藥物組合物，其包括由熱 熔擠出異丁酸(2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基_2_氧代-2H-嘧啶-1-基)_2_疊氮基-3， 4_ 二-異-丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯；鹽酸鹽(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇 (PPG)嵌段共聚物制備的固態(tài)混懸劑。US20070071813公開(kāi)用于制備藥物片劑組合物的方法，其中活性藥物成分和水溶 性泊洛沙姆(poloxamer)在與其他成分混合前，通過(guò)熱熔擠出加工。發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供細(xì)小藥物顆粒的高藥物負(fù)荷，優(yōu)選在包含一種或多種活 性藥物成分的口服組合物中。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過(guò)熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)的藥物制劑，其包括細(xì)小并均 質(zhì)分散在一種或多種聚合物載體中的活性化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供容易制造的藥物組合物。本發(fā)明通過(guò)由熱熔擠出將熱力學(xué)穩(wěn)定的晶體狀態(tài)或穩(wěn)定化的非晶態(tài)狀態(tài)的細(xì)小 藥物顆粒分散在聚合體載體中，來(lái)解決傳統(tǒng)固態(tài)分散體的物理不穩(wěn)定性問(wèn)題和由此導(dǎo)致的 時(shí)間依賴(lài)性藥物釋放特征，所述聚合體載體應(yīng)該起分開(kāi)和分離單個(gè)藥物顆粒的作用，由此 防止加工和存儲(chǔ)過(guò)程中的聚集和凝聚。發(fā)明_既述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供熱熔擠出的藥物組合物，其包括一種或多種活性藥 物成分和至少一種水溶性或水不溶性聚合物或其組合和一種或多種任選的藥用賦形劑。當(dāng)適合時(shí)，每種成分可以作為其的游離基(free base)或作為其藥用鹽、藥用溶劑 化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體或藥用前藥來(lái)提供。熱熔擠出的藥物組合物優(yōu)選作為固態(tài)口服藥物組合物來(lái)提供。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供通過(guò)熱熔擠出一種或多種活性藥物成分和至少一種 水溶性或水不溶性聚合物或其組合和一種或多種任選的藥用賦形劑來(lái)制備藥物組合物的 方法。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供通過(guò)熔融一種或多種活性藥物成分和有或無(wú)至少一 種水溶性或水不溶性聚合物來(lái)制備固態(tài)口服藥物組合物的方法，其中一種成分應(yīng)該熔融且 另一種成分應(yīng)該分散在該熔融物中，由此形成固態(tài)/玻璃狀溶液和/或混懸劑。所述成分的混合可以發(fā)生在熔融物形成之前、過(guò)程中或之后?；钚运幬锍煞謨?yōu)選是選自以下各項(xiàng)的一種或多種對(duì)乙酰氨基酚 (paracetamol) ,J^M5F (olanzapine), ^ ^fi (valsgirtMi)，it 口比 胃(clopidogrel), M ft iX tT (atorvastatin)， tT (simvastatin)， M it Jft ￥ (amlodipine)， 澤麥布(ezetimibe)，非諾貝特(fenofibrate)，伏立康唑(voriconazole)，托泊替康(topotecan)，青蒿玻酉旨(artesunate)，阿莫地喹(amodiaquine)，guggulosterone, 雷米普利(ramipril)，替米沙坦(telmisartan)，替勃龍(tibolone)，他克莫司 (tacrolimus)， @ i t各,(valacyclovir)，結(jié)貢 M 胃 t各,(valgancyclovir)， 二酉享 (estradiol),群勃龍(trenbolone),依法韋倉(cāng)(efavirenz) ,二 甲雙胍(metformin),偽 麻黃堿(pseudo印hedrine)，維拉帕米(verapamil),非洛地平(felodipine)，丙戊酸 (valproic acid)/丙戊酸鈉(sodium valproate), 5_氨基水楊酸(mesalamine),氧氯噻嗪 (hydrochlorothiazide),左舒必利(Ievosulpiride),奈非那韋(nelfinavir),頭孢克月虧 (cefixime)禾口頭抱泊月虧酉旨(cefpodoximeproxetil)。應(yīng)該理解前段中提到的每種活性物質(zhì)可以，在合適時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng) 的藥用鹽、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體、藥用酯或藥用前藥的形式 來(lái)提供。因此，遍及本說(shuō)明書(shū)，對(duì)活性物質(zhì)的引用應(yīng)該因此被讀作包括，在合適時(shí)，游離基或 采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體、藥用酯或藥用 前藥的形式。發(fā)明詳述如上文和下文中討論地，本發(fā)明人已經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可以通過(guò)經(jīng)熱熔擠出將處 于熱力學(xué)穩(wěn)定的晶體狀態(tài)或處于穩(wěn)定化的非晶態(tài)狀態(tài)的細(xì)小藥物顆粒分散在聚合物載體 中配制，從而獲得包含細(xì)小藥物顆粒的有利劑型，所述聚合物載體應(yīng)該分開(kāi)和分離單個(gè)藥 物顆粒，由此防止在加工和存儲(chǔ)過(guò)程中的聚集和凝聚。按照本發(fā)明的劑型的特征在于優(yōu)秀的穩(wěn)定性和具體地，表現(xiàn)出針對(duì)活性成分再結(jié) 晶或分解的高度抗性。適合地，按照本發(fā)明的制劑以固態(tài)劑型，方便地，以單位劑型存在，并且包括適合 于口服和/或口腔施藥的劑型。按照本發(fā)明的固態(tài)劑型優(yōu)選采用片劑形式，但是可以提供其他常規(guī)劑量諸如粉末 劑、丸劑、膠囊和小藥囊。按照本發(fā)明的優(yōu)選制劑采用片劑劑型，其中一種或多種藥物活性成分與一種或多 種水溶性或水不溶性聚合物，或其組合，和另外一種或多種任選藥用賦形劑組合。按照本發(fā)明，藥用活性成分可以選自，但不僅限于，止痛劑、消炎劑、減充血藥、激 素、抗癌劑、抗瘧藥、抗真菌藥、抗精神病藥、抗病毒藥、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻斷 劑、HMG-Co還原酶抑制劑、降高血脂藥、免疫抑制劑、抗血小板劑、類(lèi)固醇、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、 蛋白酶抑制劑或其藥用鹽、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體或藥用前 藥和/或其組合。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物活性成分可以選自，但不僅限于，對(duì)乙酰氨基酚、奧氮平、纈 沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依澤麥布、非諾貝特、伏立康唑、托泊替 康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龍、他克莫司、伐昔洛 韋、纈更昔洛韋、雌二醇、群勃龍、依法韋侖、二甲雙胍、偽麻黃堿、維拉帕米、非洛地平、丙戊 酸/丙戊酸鈉、5-氨基水楊酸、氫氯噻嗪、左舒必利、奈非那韋、頭孢克肟和頭孢泊肟酯。片劑制劑是優(yōu)選的固態(tài)口服劑型，這歸因于其較高的穩(wěn)定性，不同藥物間化學(xué)相 互作用的較小風(fēng)險(xiǎn)，較小的體積，精確的劑量，和便于生產(chǎn)。按照優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明可以通過(guò)熱熔擠出技術(shù)進(jìn)行，所述熱熔擠出技術(shù)包括熱熔擠出一種或多種藥物活性成分與一種或多種水溶性或水不溶性聚合物或其組合。熔融擠出方法對(duì)使用對(duì)乙酰氨基酚、奧氮平、纈沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、 辛伐他汀、氨氯地平、依澤麥布、非諾貝特、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、 guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龍、他克莫司、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、雌二醇、 群勃龍和依法韋侖是特別優(yōu)選的。概括地，熱熔擠出方法在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的常規(guī)擠出機(jī)中進(jìn)行。熔融擠出方法包括以下步驟制備一種或多種藥物、聚合物和賦形劑的均質(zhì)熔融 物，和冷卻該熔融物直至其凝固。“熔融”意指向液態(tài)或橡膠態(tài)的轉(zhuǎn)變，其中可能使一種成分 均勻地嵌入另一種成分中。典型地，一種成分熔融且其他成分溶解在該熔融物中，由此形成溶液。熔融通常包 括以高于聚合物的軟化點(diǎn)加熱。熔融物的制備可以以多種方式發(fā)生。所述成分的混合可以 發(fā)生在熔融物形成之前、過(guò)程中或之后。例如，所述成分可以首先混合并然后熔融擠出或同 時(shí)混合和熔融擠出。通常，對(duì)熔融物進(jìn)行均質(zhì)化，從而有效分散活性成分。而且，首先熔融 聚合物并然后混合和均質(zhì)化活性成分可能是方便的。通常，熔融溫度在約70 V -約200 V，優(yōu)選約80 V -約180°C，最優(yōu)選約90 V -約 150°C的范圍內(nèi)。合適的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)、嚙合螺桿擠出機(jī)或其他多螺桿擠出機(jī)，優(yōu)選雙 螺桿擠出機(jī)，其可以同步旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)并且，任選地，裝備有捏合盤(pán)。應(yīng)該理解工作溫度 還應(yīng)該由擠出機(jī)的類(lèi)型或所用擠出機(jī)內(nèi)構(gòu)造的類(lèi)型決定。所述擠出物可以采用珠、顆粒、管、鏈或圓柱體的形式，且這可以進(jìn)一步加工為任 何需要的形狀。術(shù)語(yǔ)“擠出物”用于本文中時(shí)，指一種或多種藥物和一種或多種聚合物和任選地藥 用賦形劑的固態(tài)產(chǎn)物溶液、固態(tài)分散體和玻璃化溶液。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，所述一種或多種活性藥物和聚合物及任選地藥物賦形劑的 粉末混合物通過(guò)單螺桿擠出機(jī)的旋轉(zhuǎn)螺桿經(jīng)由擠出機(jī)的受熱圓筒傳送，由此粉末混合熔融 物和熔融的溶液產(chǎn)物收集在傳輸器上，在該處容許其冷卻形成擠出物。擠出物的成形可以 方便地通過(guò)具有兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的軋輥的砑光機(jī)進(jìn)行，在所述軋輥表面上具有互相匹配的凹槽。片劑形式的廣義范圍可以通過(guò)使用具有不同凹槽形式的軋輥獲得。備選地，擠出 物可以在凝固后切成小片，并可以進(jìn)一步加工為合適的劑型。更優(yōu)選地，這樣最后由以上過(guò) 程獲得的擠出物再通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方式研磨并磨碎為顆粒。此外，熱熔擠出是快速、持續(xù)、單鍋(single pot)制備方法，其不需要另外的干燥 或不連續(xù)的處理步驟；其提供活性物的短暫熱暴露容許處理熱敏感活性物；處理溫度可以 通過(guò)添加增塑劑來(lái)降低；與其他處理相比對(duì)于設(shè)備更低的投資。整個(gè)過(guò)程是無(wú)水的并在加 工過(guò)程中發(fā)生的強(qiáng)烈混合和攪拌粉末混合物促成非常均勻的擠出物。在一方面，按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案可以包括一種或多種藥物活性成分、一種 或多種由本文中所述方法熔融擠出的水溶性或水不溶性聚合物，其中一種或多種藥物活性 成分或其藥用鹽、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體或藥用前藥和其他 可以包括適當(dāng)填充劑和調(diào)味劑的賦形劑的粉末混合物。將這些這樣處理形成粉末混合物，
8其經(jīng)由擠出機(jī)的受熱圓筒傳送，由此粉末混合熔融物和熔融的溶液產(chǎn)物收集在傳輸器上， 在該處容許其冷卻形成擠出物。備選地，擠出物在凝固后切成小片并可以進(jìn)一步加工為合適的劑型。更優(yōu)選地，這 樣最后由以上過(guò)程獲得的擠出物再通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方式研磨并磨碎為顆粒。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，纈沙坦和一種或多種水不溶性聚合物通 過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而生產(chǎn)纈沙坦和一種或多種水溶性和其他任選賦形劑的 粉末混合物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，纈沙坦可以，在適當(dāng) 時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多 形體、藥用酯或藥用前藥的形式提供。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，氯吡格雷(clopidrogel)和一種或多 種水不溶性聚合物和/或一種或多種水溶性聚合物通過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而 生產(chǎn)氯吡格雷和一種或多種水溶性和/或水不溶性聚合物和其他任選賦形劑的粉末混合 物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，氯吡格雷可以，在適當(dāng)時(shí)，作為 游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體、藥 用酯或藥用前藥的形式提供。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，依法韋侖和一種或多種水溶性聚合物 通過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而生產(chǎn)依法韋侖和一種或多種水溶性聚合物和其他任 選賦形劑的粉末混合物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，依法韋侖 可以，在適當(dāng)時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍 生物、藥用多形體、藥用酯或藥用前藥的形式提供。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，奧氮平和一種或多種水溶性聚合物通 過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而生產(chǎn)奧氮平和一種或多種水溶性聚合物和其他任選賦 形劑的粉末混合物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，奧氮平可以，在 適當(dāng)時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥 用多形體、藥用酯或藥用前藥的形式提供。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，伏立康唑和一種或多種水溶性聚合物 通過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而生產(chǎn)伏立康唑和一種或多種水溶性聚合物和其他任 選賦形劑的粉末混合物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，伏立康唑 可以，在適當(dāng)時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍 生物、藥用多形體、藥用酯或藥用前藥的形式提供。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，纈更昔洛韋和一種或多種水溶性聚合 物和/或一種或多種水不溶性聚合物通過(guò)本文中所述的方法熔融擠出，從而生產(chǎn)纈更昔洛 韋和一種或多種水溶性和/或一種或多種水不溶性聚合物和其他任選賦形劑的粉末混合 物，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑。如上所述，纈更昔洛韋可以，在適當(dāng)時(shí)，作 為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥用多形體、 藥用酯或藥用前藥的形式提供。將這些這樣處理形成粉末混合物，其經(jīng)由擠出機(jī)的受熱圓筒傳送，由此粉末混合 熔融物和熔融的溶液產(chǎn)物收集在傳輸器上，在該處容許其冷卻形成擠出物。備選地，擠出物在凝固后切成小片并可以進(jìn)一步加工為合適的劑型。更優(yōu)選地，這樣最后由以上過(guò)程獲得的擠出物再通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方式研磨并磨碎為顆粒。在另一個(gè)備選的方法中，本發(fā)明可以進(jìn)一步容許形成可以壓縮形成片劑的顆粒， 或可以填充到膠囊、小藥囊或類(lèi)型劑型中的顆粒。本方法包括加熱聚合物使其軟化而不使其熔融，和混合活性成分和聚合物，以形 成所述或各種活性成分分散在所述或各種聚合物中的顆粒。在該備選方法中，與熱熔擠出 方法不同，聚合物不熔融形成其中溶解或分散活性成分的液體。代替地，聚合物保持固態(tài)， 但是足夠軟以容許活性成分與其混合并遍及所述聚合物分布。該方法可以在與熱熔擠出方 法相同類(lèi)型的擠出設(shè)備中進(jìn)行，區(qū)別是產(chǎn)物不經(jīng)過(guò)該設(shè)備的擠出嘴擠出。這將生成均勻且緊密的顆粒。本領(lǐng)域中技術(shù)人員應(yīng)該容易承認(rèn)所述方法可以適用 于遍及本說(shuō)明書(shū)提及的藥物活性成分。然而，該方法特別適合于制備包括以下各項(xiàng)中一種 或多種的藥物組合物二甲雙胍、偽麻黃堿、維拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸鈉、5-氨 基水楊酸、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、左舒必利、依法韋侖、奈非那韋和抗生素如頭 孢菌素類(lèi)(cephalosporins)例如頭孢克肟、頭孢泊肟酯。維拉帕米和一種或多種水溶性聚合物和/或一種或多種水不溶性聚合物可以通 過(guò)該熱成粒方法生產(chǎn)。所述聚合物是軟化的，但不被加熱生成液態(tài)形式，并與維拉帕米 (verapimil)和其他任選賦形劑混合，其可以包括合適的填充劑、增塑劑和調(diào)味劑，并被加 工生成分散在所述聚合物中的維拉帕米和任意賦形劑的顆粒。如上所述，維拉帕米可以，在 適當(dāng)時(shí)，作為游離基，或采用其適當(dāng)?shù)乃幱名}、藥用溶劑化物、藥用對(duì)映體、藥用衍生物、藥 用多形體、藥用酯或藥用前藥的形式提供。按照本發(fā)明，可以使用的水溶性聚合物包括N-乙烯基丙酰胺的同聚物和共聚物， 特別是N-乙烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的同聚物和共聚物，PVP和乙酸乙 烯酯的同聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的同聚物，糊精諸如各等級(jí) 的麥芽糖糊精，纖維素酯和纖維素醚，高分子聚環(huán)氧烷諸如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷和環(huán) 氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。所述水溶性聚合物優(yōu)選以這樣的范圍存在，其中藥物與聚合 物的比例是1 0. 5至1 6。按照本發(fā)明，可以使用的水不溶性聚合物包括丙烯酸共聚物例如Eudragit ElOO 或 Eudragit EPO ；Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, EudragitRL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D,Acryl-Eze(Colorcon Co.)；聚乙酸乙烯酯，例如，Kollicoat SR 30D(BASF Co.)；纖維素衍生物諸如乙基纖維素，乙酸纖維素例如Surelease (Colorcon Co.)， Aquacoat ECD 和 AquacoatCPD (FMC Co·)。最優(yōu)選的水不溶性聚合物是 Eudragit ElOO0 水 不溶性聚合物優(yōu)選以這樣的范圍存在，其中藥物與聚合物的比例是1 1至1 6。另外， 水不溶性聚合物可以與有機(jī)酸，諸如檸檬酸、酒石酸、乙醇酸等組合物?？梢愿鶕?jù)聚合物和方法的需要引入增塑劑。有利地，這些在用于熱熔擠出方法中 時(shí)降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。增塑劑還幫助減小聚合物熔融物的粘性并由此在熱熔 加壓過(guò)程中容許更低的處理溫度和擠出機(jī)扭矩?？梢杂糜诒景l(fā)明的增塑劑的實(shí)例，包括但 不僅限于，聚山梨酸酯諸如失水山梨糖醇單月桂酸酯(Span 20)，失水山梨糖醇單棕櫚酸 酯，失水山梨糖醇單硬脂酸酯，失水山梨糖醇單異硬脂酸酯；檸檬酸酯型增塑劑如檸檬酸 三乙酯，檸檬酸鄰苯二甲酸酯；丙二醇；甘油；聚乙二醇(低&高分子量)；三醋精；癸二酸 二丁酯，癸二酸三丁酯；酒石酸二丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯。增塑劑優(yōu)選以聚合物重量的0% -10%范圍內(nèi)的量存在。本發(fā)明可以包括合適的崩解劑，其包括但不僅限于，交聯(lián)羧甲纖維素鈉 (croscarmellose sodium),交聚維酮(crospovidone)，淀粉輕乙酸鈉(sodium starch glycolate),玉米淀粉(corn starch),馬鈴薯淀粉(potatostarch)，玉米淀粉(maize starch)和改性淀粉(modified starches)，硅酸鈣(calcium silicate)，低取代的羥丙基 纖維素(hydroxy-propylcellulose)。崩解劑的量?jī)?yōu)選在組合物重量的5% -35%的范圍 內(nèi)。本發(fā)明可以進(jìn)一步包括合適的填充劑，其包括但不僅限于，糖類(lèi)，包括單糖、二 糖、多糖和糖醇諸如阿拉伯糖，乳糖，右旋糖(dextrose)，蔗糖，果糖，麥芽糖，甘露醇，赤 蘚醇，山梨醇，木糖醇，乳糖醇，和其他填充劑諸如粉末化纖維素、微晶纖維素、純化糖或其 衍生物。所述制劑可以引入一種或多種以上填充劑。填充劑的量?jī)?yōu)選在組合物重量的 15% -70%的范圍內(nèi)。本發(fā)明可以進(jìn)一步引入合適的潤(rùn)滑劑和助流劑，其可以分別包括但不僅限于，硬 脂酸及其衍生物或酯如硬脂酸鈉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣和相應(yīng)的酯諸如硬脂酰富馬酸鈉 (sodium stearyl fumarate)；滑石和膠態(tài)二氧化硅。潤(rùn)滑劑和/或助流劑的量?jī)?yōu)選在組合 物重量的0. 25% -5%的范圍內(nèi)。按照本發(fā)明，片劑可以密封包被。優(yōu)選地，片劑可以密封包被和最終膜包被。制劑 可以用Ready顏色混合系統(tǒng)(諸如Opadry顏色混合系統(tǒng))包被。按照一個(gè)實(shí)施方案，纈沙坦和一種或多種賦形劑(其包括但不限于聚合物(即水 溶性或水不溶性的組合))、一種或多種增塑劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤(rùn)滑劑和助 流劑經(jīng)由熱熔擠出技術(shù)擠出，其中獲得可以鑄模為所需形狀的擠出物，其可以填充到小藥 囊/膠囊中或可以顆粒化。備選地，所述顆?？梢詨嚎s為片劑。按照第二個(gè)實(shí)施方案，奧氮平和一種或多種賦形劑(其包括但不限于聚合物(即 水溶性))、一種或多種增塑劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤(rùn)滑劑和助流劑經(jīng)由熱熔擠 出技術(shù)擠出，其中獲得可以鑄模為所需形狀的擠出物，其可以填充到小藥囊/膠囊中或可 以顆?；溥x地，所述顆粒可以壓縮為片劑。按照第三個(gè)實(shí)施方案，伏立康唑和一種或多種賦形劑(其包括但不限于聚合物 (即水溶性))、一種或多種增塑劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤(rùn)滑劑和助流劑經(jīng)由熱 熔擠出技術(shù)擠出，其中獲得可以鑄模為所需形狀的擠出物，其可以填充到小藥囊/膠囊中 或可以顆粒化。備選地，所述顆?？梢詨嚎s為片劑。按照第四個(gè)實(shí)施方案，纈更昔洛韋和一種或多種賦形劑(其包括但不限于聚合物 (即水溶性和/或水不溶性))、一種或多種增塑劑、一種或多種崩解劑、一種或多種潤(rùn)滑劑 和助流劑經(jīng)由熱熔擠出技術(shù)擠出，其中獲得可以鑄模為所需形狀的擠出物，其可以填充到 小藥囊/膠囊中或可以顆粒化。備選地，所述顆?？梢詨嚎s為片劑。按照本發(fā)明的另一方面，用于制備藥物組合物的方法包括加熱一種或多種聚合物 使其軟化而不使其熔融，和混合一種或多種活性成分和聚合物，以形成活性成分分散在所 述或各種聚合物中的顆粒。精確的溫度不是關(guān)鍵的。重要的是活性物質(zhì)在所用溫度下不降解，且擠出機(jī)能夠 加工軟的固態(tài)形式的聚合物材料以及活性物質(zhì)，從而提供活性物質(zhì)在聚合物材料中的分散
11劑。該方法的優(yōu)選溫度是30°C-120°C。按照本發(fā)明的這個(gè)方面，可能獲得均勻且緊密的顆粒。以該方法獲得的顆?？梢?進(jìn)一步混合、篩濾、篩分并壓縮為單片劑或可以填充到膠囊或小藥囊中或所述顆粒可以直 接施用。所述片劑可以密封包被和/或膜包被。備選地，按照本發(fā)明，在包含兩種活性物的合適藥物劑型中，如上獲得的顆?；蚋?顆粒(包括單獨(dú)的活性物)可以分別壓縮為兩個(gè)片劑并最終壓緊和壓縮為雙層片劑。該片 劑可以密封包被和/或最終膜包被。所述制劑可以用Ready顏色混合系統(tǒng)(諸如Opadry顏色混合系統(tǒng))包被?？梢栽O(shè)想按照本發(fā)明的制劑/組合物的施用涵蓋不同的單位劑量制劑，包括包含 常規(guī)非毒性藥用載體、輔藥和賦形藥(vehicle)的混懸劑、膠囊劑、片劑、小藥囊、溶液、干 糖漿、乳劑。以下實(shí)施例僅為了舉例說(shuō)明本發(fā)明的目的，而非意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
Sr.No.成分Qnty/tab (mg)1.纈更昔洛韋鹽酸鹽496.302.Kollidon VA-64450.003.失水山梨糖醇單月桂酸酯(Span 20)22.50顆粒外的4.微晶纖維素105.205.交聚維酮.20.006.硬脂酸鎂6.00膜包被7.Ready顏色混合系統(tǒng)15.008.純化水q. s.總計(jì)1115.00(1)纈更昔洛韋篩分并與小量Kollidon VA 64和Span 20 一起在混合器中混合。(2)將(1)中獲得的內(nèi)容物混合并最后經(jīng)歷熱熔擠出(HME)，其中擠出過(guò)程的熔融 溫度范圍是70-200°C，由此獲得的熔融體在傳輸器上收集，在該處冷卻并形成擠出物，且這 些擠出物在進(jìn)一步研磨的條件下轉(zhuǎn)化為顆粒，隨后添加微晶纖維素和交聚維酮，并進(jìn)一步 用硬脂酸鎂潤(rùn)滑。(3)將(2)中獲得的顆粒壓縮形成片劑，所述片劑最終用ready顏色混合系統(tǒng)包 被。
實(shí)施例權(quán)利要求
一種包括固態(tài)單位劑型的藥物組合物，其包括一種或多種藥物活性成分與水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的組合，所述一種或多種藥物活性成分選自對(duì)乙酰氨基酚、奧氮平、纈沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依澤麥布、非諾貝特、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龍、他克莫司、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、雌二醇、群勃龍、依法韋侖、二甲雙胍、偽麻黃堿、維拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸鈉、5 氨基水楊酸、氫氯噻嗪、左舒必利、奈非那韋、頭孢克肟和頭孢泊肟酯。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物活性成分的重量與所述聚合物的重量 的比例是1 0.5至1 6。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述藥物活性成分分別分散在所述聚合物 中，或溶解在所述聚合物中。
4.按照權(quán)利要求3的藥物組合物，其中至少一種藥用賦形劑分散在所述聚合物中，或 溶解在所述聚合物中。
5.按照權(quán)利要求2、3或4的藥物組合物，其可以通過(guò)熱熔擠出所述藥物活性成分和所 述聚合物而獲得。
6.按照權(quán)利要求2、3或4的藥物組合物，其可以通過(guò)加熱所述聚合物使其軟化而不使 其熔融，和混合所述或各種活性成分和聚合物，以形成所述或各種活性成分分散在所述聚 合物中的顆粒。
7.一種用于制備如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的藥物組合物的方法，其包括熱熔擠出 至少一種所述藥物活性成分和所述聚合物，以形成擠出物，然后將所述擠出物配制為藥物 組合物。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中在所述熱熔擠出步驟之前，將所述藥物活性物質(zhì)與所 述水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物混合。
9.按照權(quán)利要求7或8的方法，其包括制備所述藥物活性成分、所述聚合物和任選地一 種或多種藥用賦形劑的基本均質(zhì)的熔融物，擠出所述熔融物，和冷卻所述熔融物直至其凝 固。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述熔融物在基本50°C-基本200°C的溫度下形成。
11.按照權(quán)利要求7或8的方法，其中加工所述或各種活性藥物成分、所述聚合物、和任 選地，一種或多種藥用賦形劑，以形成經(jīng)由擠出機(jī)的受熱圓筒傳送的粉末混合物，由此所述 粉末混合熔融并且形成熔融的溶液產(chǎn)物，其容許冷卻形成擠出物。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其包括將所述冷卻的擠出物配制為所需的藥物劑型。
13.按照權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物活性成分選自對(duì)乙酰氨基酚、 奧氮平、纈沙坦、氯吡格雷、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依澤麥布、非諾貝特、伏立康 唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龍、他克莫 司、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、雌二醇、群勃龍和依法韋侖中的一種或多種。
14.一種用于制備如權(quán)利要求1-4或6中任一項(xiàng)定義的藥物組合物的方法，其包括加熱 所述聚合物使其軟化而不使其熔融，和混合所述活性成分和聚合物，以形成所述或各種活 性成分分散在所述或各種聚合物中的顆粒。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述溫度在30°C-120°C的范圍內(nèi)。
16.按照權(quán)利要求14或15的方法，其還包括容許所述顆粒冷卻，然后將其配制為所需 的藥物劑型。
17.按照權(quán)利要求13、14或15的方法，其中所述藥物活性成分選自依法韋侖、二甲雙 胍、偽麻黃堿、維拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸鈉、5-氨基水楊酸、氫氯噻嗪、左舒必 禾U、奈非那韋、頭孢克肟和頭孢泊肟酯中的一種或多種。
18.按照權(quán)利要求7-17中任一項(xiàng)的方法制備的藥物劑型，其采用片劑或膠囊劑的形式。
全文摘要
一種包括固態(tài)單位劑型的藥物組合物，其包括一種或多種藥物活性成分與水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的組合，所述一種或多種藥物活性成分選自伐昔洛韋、奧氮平、伏立康唑、托泊替康、青蒿琥酯、阿莫地喹、guggulosterone、雷米普利、替米沙坦、替勃龍、阿托伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、依澤麥布、非諾貝特、他克莫司、纈更昔洛韋、纈沙坦、氯吡格雷、雌二醇、群勃龍、依法韋侖、二甲雙胍、偽麻黃堿、維拉帕米、非洛地平、丙戊酸/丙戊酸鈉、5-氨基水楊酸、氫氯噻嗪、左舒必利、奈非那韋、頭孢克肟和頭孢泊肟酯。還公開(kāi)了用于制備所述藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/167GK101951891SQ200980105599
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2009年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
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