專利名稱：可用作二肽基肽酶-1(dpp-1)抑制劑的4，4-二取代的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4，4_ 二取代的哌啶衍生物、含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熡蒁PP-I調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于不可逆性氣流受限的進(jìn)行性發(fā)展。COPD由慢性阻塞性支氣管炎和肺氣腫組成，其中慢性阻塞性支氣管炎表現(xiàn)為小氣道阻塞，而肺氣腫表現(xiàn)為氣腔擴(kuò)大、肺實(shí)質(zhì)破壞、肺彈性降低及小氣道閉合。在COPD患者的支氣管肺泡灌洗(BAL)氣道和肺實(shí)質(zhì)中，存在增加數(shù)量的中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些炎性細(xì)胞的存在與氣道阻塞和肺泡壁破壞的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究顯示，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物患上肺氣腫并造成粘液分泌過多。顆粒酶A和B是僅在活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的顆粒中表達(dá)的中性絲氨酸蛋白酶。在COPD·中，由于多形核中性粒細(xì)胞(PMN)來源的蛋白酶、組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)增力口，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎被偏向于增強(qiáng)蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多數(shù)上述相關(guān)蛋白酶的藥物預(yù)期能有效治療C0PD。二肽基肽酶-I (DPP-1，組織蛋白酶C)是溶酶體木瓜蛋白酶型半胱氨酸蛋白酶家族的成員，該蛋白酶家族還包括組織蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1 (MW 200kd)由二硫鍵連接的重鏈和輕鏈的二聚體構(gòu)成，重鏈和輕鏈二者均來自單個(gè)蛋白質(zhì)前體。DPP-1 mRNA在組織如肺、脾、腎和肝臟中，在炎性細(xì)胞如PMN、細(xì)胞毒素T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞中高度表達(dá)。DPP-I的生物學(xué)功能是通過從N端去除二肽，從而將非活性酶原轉(zhuǎn)化為活性酶。DPP-I所活化的酶原為PMN來源蛋白酶、顆粒酶A和B、糜酶及類胰蛋白酶。由于這些酶在COPD中起著重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-I將是針對(duì)COPD的合理治療干預(yù)方式。DPP-I抑制劑的另外的治療適應(yīng)癥是哮喘、鼻炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。仍然需要DPP-I抑制劑用于治療DPP-I介導(dǎo)的疾病和病癥，所述疾病和病癥包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、腸易激病、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 選自。卜4 燒基、C2_4 塊基、-CH2-CN、-CH (OH) -CH3、- (C卜2 燒基)~0~ (C卜2 燒基)、_ (C卜2烷基)-S- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO2- (C1^2 烷基),-CH2-苯基、-CH2- (5至6元雜芳基)和-CH (OH) - (5至6元雜芳基)； 其中所述5至6元雜芳基，無論是單獨(dú)的或是作為取代基的一部分，均任選被鹵素取代； R2 選自-O-Q1 和-NRa-Q1 ； Ra選自氫和甲基； Q1選自氫、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、-CH2-(C3_6環(huán)烷基)、5至6元雜環(huán)基和-CH2-(5至6元雜環(huán)基)； 其中所述C3_6環(huán)烷基或5至6元雜環(huán)基，無論是單獨(dú)的或是作為取代基的一部分，均任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、羥基、CV4烷基、三氟甲基、-CO2H和-C (O)-O-(Cm 烷基)； 作為另一種選擇，Ra和Q1與它們鍵合的氮原子合在一起形成選自如下的環(huán)結(jié)構(gòu)哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基和十氫-異喹啉-2-基； R3選自 (a)苯基；其中所述苯基任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、NRbRg、C1^4 烷基、三氟甲基、-CO2H 和-C (O) -NRdRe ； 其中Rb和Re各自獨(dú)立地選自氫和Q_2烷基； 并且其中Rd選自氫和Cy烷基；并且Re選自氫、CV4烷基、C3_8環(huán)烷基和苯基； (b)- (CH2) -R4 ;其中R4選自苯基和吡啶基； 其中所述苯基或吡啶基任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、NRfRg, Ch 烷基、三氟甲基、CV4 烷氧基、-CO2H, -C(O) -NRhRj, -NH-C (O) - ((^4 烷基)、-NH-SO2- (C^4 燒基)、"NH-SOg-CF3 和-NH-SO2-(卩比淀基); 其中Rf和Re各自獨(dú)立地選自氫和Q_2烷基； 其中Rh選自氧和Cu燒基；并且Rj選自氧、Cu燒基、C3_6環(huán)燒基和苯基；作為另一種選擇，Rh和W與它們鍵合的氮原子合在一起形成選自如下的環(huán)結(jié)構(gòu)哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和嗎啉基； 和(c) -CH2-苯基-Q2 ;其中Q2選自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯基； 并且其中所述Q2苯基或吡啶基任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、CV4 烷氧基、-NRKR\ -NH-C (O) - ((V4 烷基)、-CO2H 和-C (O) -O- (C1^4 烷基)；并且其中Rk和RL各自獨(dú)立地選自氫和Cy烷基； 前提條件是，當(dāng)R1是-CH(OH)-CH3并且R3是苯基時(shí)，則R2不是乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1 選自 CV4 烷基、C2_4 炔基、-CH (OH) -CH3、- CH2-CN, - (C1^2 烷基)-O- (C1^2 烷基)、-((^2烷基)-S- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-so- (C1^2 烷基)、-(。卜2 烷基)-SO2- (C1^2 烷基),-CH2-苯基、-CH2-(5元雜芳基)和-CH(OH)-(5元雜芳基)；其中所述5元雜芳基任選被鹵素取代； R2 選自-OH、-OCH3、-O-CH2- (C5_6 環(huán)烷基)和-NRa-Q1 ； Ra選自氫和甲基； Q1選自C5_6環(huán)烷基、-CH2-(C5_6環(huán)烷基)、5至6元飽和的雜環(huán)基和-CH2-(5至6元雜環(huán)基)；其中C5_6環(huán)烷基或5至6元雜環(huán)基，無論是單獨(dú)的或是作為取代基的一部分，均任選被選自如下的取代基取代羥基、C1^2烷基、-CO2H和-C (O) -O- ((V2烷基) 作為另一種選擇，Ra和Q1與它們鍵合的氮原子合在一起形成選自如下的環(huán)結(jié)構(gòu)哌啶-I基、嗎啉-4-基和十氫-異喹啉-2-基； R3選自 (a)苯基；其中所述苯基任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代烷基和三氟甲基； (b)- CH2-R4 ;其中R4選自苯基和吡啶基； 其中所述苯基任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、三氟甲基、CV2燒氧基、氰1 基、硝基、氛基、-CO2H > -C (O) -NRhRj > -NH-C (O) - (C1^ 燒基)、-NH-SO2- (C1^ 燒基)、-NH-SO2-CF3 和-NH-SO2-(吡啶基); 其中Rh選自氧和Ci_2燒基；并且Rj選自氧、Ci_2燒基、C5_6環(huán)燒基和苯基；作為另一種選擇，Rh和妒與它們鍵合的氮原子合在一起形成選自如下的環(huán)結(jié)構(gòu)吡咯烷基和嗎啉基； 和(c) - CH2-(苯基)-Q2 ;其中Q2選自苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基和苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯基； 并且其中Q2苯基或吡啶基任選被選自如下的取代基取代鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、CV2 燒氧基、-NH-C (O) - (C1^ 燒基)和 CO2H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1選自乙基、正丙基、正丙炔-2-基、IR-羥基-乙基、-CH2-CN、-(甲基)-0-(甲基)、_(甲基)_s-(甲基)、-(乙基)-S-(甲基)、-(乙基)-S-(乙基)、-(乙基)—SO-(乙基)、_ (乙基)—SO2-(乙基)、_CH2_ 苯基、—CH2-(咲喃 _2_ 基)、_CH2_ ( 口羞吩-2-基)、-CH2-(4-溴-噻吩-2-基)、-CH2-(5-氯-噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)、-CH2-(吡唑-I-基)、-CH2-(I, 2，4-三唑-I-基)和-CH (OH)-(噻吩-2-基)； R2選自羥基、甲氧基、環(huán)己基-甲氧基_、嗎啉-4-基、哌啶-I-基、十氫-異喹啉-2-基、環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基-、4-羥基-環(huán)己基-氨基_、反式-(1-(4_羥基-環(huán)己基)-氨基)_、反式-(I- (4-甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)_、反式-(I- (4-甲氧基羰基-環(huán)己基)-甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_氨基)_、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)_氨基)_、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)_氨基)-、N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)-氨基_、四氫吡喃-4-基-氨基_、四氫吡喃-4-基-甲基-氨基-、I-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氫-噻唑-2-基-氨基-;R3選自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鵬苯基)、-CH2- (4-鵬苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(環(huán)己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(嗎啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、_ CH2- (3-(苯基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-擬基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定~4~基)-苯 基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-輕基-卩比P定-3-基)-苯 基)、-CH2- (4- (6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧 啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)-苯基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 選自-CH2-CN、_ (甲基)-S-(甲基)、_(乙基)-S-(甲基)、-CH2-(咲喃-2-基)、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(咪唑基-4-基)、-CH2-(噻唑-2-基)和-CH(OH)-(噻吩-2-基)； R2選自環(huán)己基-甲氧基-、哌啶-I-基、環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基-、4-羥基-環(huán)己基-氨基-、反式-(1-(4_羥基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-甲基-氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-氨基)-、N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)-氨基_、四氫吡喃-4-基-氨基-、四氫吡喃-4-基-甲基-氨基-、I-甲基-哌啶-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氫-噻唑-2-基-氨基-; R3選自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鵬苯基)、-CH2- (4-鵬苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(環(huán)己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(嗎啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺酰基-氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、_ CH2- (3-(苯基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)-苯基)、-CH2-(3-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氣甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-擬基-氨基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- ( P比P定~4~基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-輕基-卩比P定-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)-苯基); 并且其中星號(hào)標(biāo)示的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的立體構(gòu)型存在，其中所述氨基為向下的取向。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1選自_ (乙基)_S~ (甲基)、-CH2-(咲喃-2-基)、-CH2-(睡吩-2-基)和-CH2-(睡唑-2-基)； R2選自環(huán)己基-甲氧基-、哌啶-I-基、環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基-、4-羥基-環(huán)己基-氨基-、反式-(1-(4_羥基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_甲基-氨基)_、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-甲基-氨基)-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)-氨基)-、N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)-氨基_、四氫吡喃-4-基-氨基-、四氫吡喃-4-基-甲基-氨基-和4，5- 二氫-噻唑-2-基-氨基-; R3選自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2- (3-鵬苯基)、-CH2- (4-鵬苯基)、-CH2- (2-氛基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4- 二氣甲基苯基)、-CH2- (2-駿基苯基)、-CH2- (4-駿基苯基)、-CH2- (3-甲氧基苯基)、-CH2- (2, 4- 二氣苯基)、-CH2- (4-(氛基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(環(huán)己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基-擬基)-苯基)、-CH2- (4-(嗎啉-4-基-擬基)-苯基)、-CH2-(4-(批咯焼-I-基-羰基)_苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(三氟甲基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批P定-3-基)、-CH2- ( P比P定 ~4~ 基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)~ 苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (3- (3-駿基苯基苯基)、-CH2- (3- (4-駿基苯基)_苯基)、-CH2- (4- (3-駿基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-駿基苯基)~ 苯基)、-CH2- (3- (4- 二氟甲基-苯基)-苯基)、-CH2-(4-(4- 二氟甲基-苯基)_苯基)、-CH2-(4-(2-甲基-羰基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (P比啶-3-基)-苯基).-CH2- (4-(吡啶-4-基)-苯基).-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(3-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-苯基)； 并且其中星號(hào)標(biāo)示的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 為-CH2-(噻吩-2-基)； R2選自環(huán)己基-甲氧基_、環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基_、反式-(1-4-甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)-、反式-(1-(4_羧基-環(huán)己基)_氨基)_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)-、N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)-氨基-和四氫吡喃-4-基-甲基-氨基_ ; R3選自苯基、4-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、-CH2-苯基、-CH2-(3-碘苯基)、-CH2- (4-鵬苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-氛基苯基)、-CH2-(3-甲氧基苯基)、-CH2-(4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(環(huán)己基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4- (二甲基-氨基_擬基)-苯基),-CH2- (4-(嗎啉-4-基-羰基)-苯基),-CH2- (4-(吡咯烷-I-基-羰基)-苯基)、-CH2-(4-(甲基-磺酰基-氨基)_苯基)、-CH2-(4-(吡啶-2-基-磺?；?氨基)_苯基)、-CH2- (4-(甲基-擬基-氨基)-苯基)、-CH2-(批唳-3-基)、-CH2-(批啶-4-基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氰基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲基-擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基-擬基_氛基-苯基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-4-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-輕基-卩比唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧啶-5-基)_苯基)、-CH2-(4-(四唑-5-基)-苯基)和-CH2-(4-(苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯_5_基)-苯基)； 以及其中星號(hào)標(biāo)示的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 為-CH2-(噻吩-2-基)； R2選自環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基_、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)-氨基)-、N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)-氨基-和四氫吡喃-4-基-甲基-氨基 R3選自苯基、4-甲基苯基、-CH2-苯基、-CH2-(4-碘苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-(氨基-羰基)-苯基)、-CH2- (4-(環(huán)己基-氨基-羰基)_苯基)、-CH2- (4-(苯基-氨基_擬基)-苯基)、-CH2- (4-(嗎啉-4-基-擬基)-苯基),-CH2- (4-(甲基-磺?；?氨基)-苯基),-CH2- (4-(吡啶-2-基-磺?；?氨基)-苯基)、-CH2- (4-(甲基_擬基_氨基)-苯基)、-CH2-(批唳-4-基)、-CH2- (4-(苯基)-苯基)、-CH2- (4- (4-氛基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲氧基苯基)-苯基)、-CH2- (4- (3-甲基_擬基_氨基_苯基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4-(批唳-4-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (2-氣-卩比P定_3_基)-苯基)、-CH2- (3- (6-輕基-卩比唳-3-基)-苯基)、-CH2- (4- (6-羥基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2- (3-(嘧啶 _5_ 基)-苯基)、-CH2- (4-(嘧唆-5-基)-苯基)和-CH2- (4-(苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-苯基)； 以及其中星號(hào)標(biāo)示的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 R1選自呋喃-2-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基； R2選自環(huán)己基-甲基-氨基-和環(huán)己基-氨基 R3選自-CH2-(吡啶-3-基)和-CH2-(4-(苯基)-苯基)； 并且其中標(biāo)星號(hào)的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為-CH2-(噻吩-2-基)；R2選自環(huán)己基-氨基、環(huán)己基-甲基-氨基-、反式-(1-(4_甲氧基羰基-環(huán)己基)_氨基)-和N-甲基-N-(環(huán)己基-甲基)_氨基-;R3選自苯基、4-甲基苯基、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2- (4-硝基苯基)、-CH2- (4-(批唳~2~基-橫酸基_氛基)-苯基)、-CH2- (4-(批啶-4-基)_苯基)、-CH2-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)、-CH2-(4-(6-羥基-吡啶-3-基)_苯基)和-CH2-(4-(嘧啶-5-基)-苯基)；并且其中星號(hào)標(biāo)示的立構(gòu)中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述以星號(hào)標(biāo)示的立體中心以對(duì)映體過量的(S)-立體構(gòu)型存在。
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與可藥用載體混合來制備。
14.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與可藥用載體混合。
15.一種治療由DPP-I介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給有需要的受試者施用治療 有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述由DPP-I介導(dǎo)的疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、腸易激病、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。
17.一種在有需要的受試者體內(nèi)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、腸易激病、囊性纖維變性或腹主動(dòng)脈瘤的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物。
18.一種治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、腸易激病、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤的疾病的方法，所述方法包括給有需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
19.權(quán)利要求I中的化合物在制備在有需要的受試者體內(nèi)治療以下疾病的藥物中的用途(a)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、(b)哮喘、(C)慢性阻塞性肺疾病、(d)膿毒癥、(e)腸易激病、(f)囊性纖維變性或(g)腹主動(dòng)脈瘤。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物在用來在有需要的受試者體內(nèi)治療選自以下的疾病的方法中的用途類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、膿毒癥、腸易激病、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及4,4-二取代的哌啶衍生物、含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熡蒁PP-1調(diào)節(jié)的障礙和病癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4436GK102933214SQ201180023360
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者B.L.德科特, R.L.德斯賈萊斯, Y.黃, M.H.帕克, D.J.赫拉斯塔 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司