專利名稱：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及施用于皮膚的貼劑。更具體而言，涉及這樣的貼劑，其在剝離時(shí)產(chǎn)生較小地物理刺激(如毛發(fā)或皮膚牽拉)，且在使用時(shí)具有良好的粘著力。
背景技術(shù)：
對(duì)于施用于皮膚的貼劑，多種貼劑或膏藥已作為代表性產(chǎn)品開發(fā)出來(lái)并上市銷售，它們?cè)谟哺鄬又泻邢姿?止痛藥如水楊酸甲酯或L-薄荷醇。通常，通過(guò)在由薄膜、無(wú)紡布或織布制成的載體上形成粘合劑來(lái)制備這些貼劑或膏藥，它們已用于保護(hù)縫合后的皮膚，并用于對(duì)肩、肘、膝和腰部炎癥進(jìn)行消炎和止痛的目的。
為了直接將貼劑或膏藥施用于皮膚，要求有適宜的粘著力以避免脫落，但一般知道，在從皮膚上剝離時(shí)這種粘著力將不可避免地?fù)p傷角質(zhì)層，由此引起皮疹或增加不希望的由基質(zhì)成分產(chǎn)生的刺激。
為克服上述缺陷，例如，日本專利公開225314/1998公開了局部貼劑或膏藥，其通過(guò)摻合吸水性聚合物而形成，吸收并吸附皮膚所排出的汗液或分泌物，由此減少蒸發(fā)或減輕皮疹。
此外，日本專利公開157423/1995公開了經(jīng)皮貼劑或膏藥，通過(guò)將貼劑或膏藥的粘著力、厚度和透濕性各自設(shè)置在特定范圍內(nèi)，將其用于減輕皮膚刺激。
但是，在粘附過(guò)程中，盡管這些制劑有效作用于皮膚排出的分泌物或汗液中所含的刺激物，但它們對(duì)于剝離時(shí)的物理刺激如毛發(fā)或皮膚牽拉并不那么有效，或者，在貼附時(shí)并不那么有利。發(fā)明公開
本發(fā)明的目的是解決上述貼劑或膏藥中存在的問(wèn)題，并力圖提供這樣的貼劑，其對(duì)皮膚刺激較小，長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性好，且在使用中粘著力良好。
本發(fā)明人為達(dá)到前述目的進(jìn)行了認(rèn)真的研究，并基于如下發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明通過(guò)將具有不同平均分子量的兩種或更多種聚異丁烯與含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘合劑、增粘劑、增塑劑和基質(zhì)成分中的藥物有效成分摻合，并將貼劑粘合劑的粘度限定在1500-30,000泊(于60℃)，將貼劑的粘著力限定在5-200g/10mm，可減輕剝離時(shí)的物理刺激如毛發(fā)或皮膚牽拉，可有效抑制皮膚損傷，可獲得優(yōu)異的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
為實(shí)現(xiàn)所述目的，本發(fā)明的貼劑具有如下組成。
即，本發(fā)明涉及一種貼劑，其包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑、增塑劑和藥物有效成分，其中組合使用具有不同平均分子量的兩種或更多種聚異丁烯，貼劑粘合劑的粘度為1500-30,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力為5-200g/10mm。
更具體而言，本發(fā)明的一個(gè)特征在于所述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有100,000-300,000的重均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-40％，并且摻合了具有不同粘均分子量的至少兩種聚異丁烯，其中一種具有5,000-15,000的粘均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為1-20％，另一種則具有5,000-20,000的粘均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.2-15％。
本發(fā)明的另一個(gè)特征在于摻合了增粘劑，該增粘劑具有60℃-150℃的軟化點(diǎn)，且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為5-50％。本發(fā)明的另一個(gè)特征在于摻合了增塑劑，該增塑劑的粘度為10-100厘沲(于40℃)，其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-70％。
本發(fā)明的另一個(gè)特征在于摻合了藥物有效成分，其摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.001-30％。
在需要時(shí)，可將已知填充劑、軟化劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、加香劑和增溶劑摻合在本發(fā)明的貼劑中。發(fā)明的最佳實(shí)施方案
本發(fā)明的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物優(yōu)選具有100,000-300,000的重均分子量，該共聚物可包括例如KRATON D-KX401CS或D-1107CU(由Shell Chemical Co.Ltd.制造)，SIS-5000或SIS-5002(由Japan Synthetic Rubber Co.Ltd.制造)，Quintack 3530、3421或3570C(由Nippon Zeon Co.Ltd.制造)以及Solprene 428(由PhillipPetroleum Co.Ltd.制造)。這其中的一種或多種可摻合在本發(fā)明的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中。其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-50％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為13-40％，更優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為15-30％。
通過(guò)使用具有上述重均分子量和上述摻合比的本發(fā)明苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，更優(yōu)選通過(guò)控制粘度和粘著力，極大地改善如下問(wèn)題與皮膚粘結(jié)、剝離時(shí)疼痛以及皮疹。摻合量按質(zhì)量計(jì)低于10％不是優(yōu)選的，因?yàn)閮?nèi)聚力和形狀保持能力下降。此外，如果摻合量按質(zhì)量計(jì)為50％或更大，基質(zhì)的內(nèi)聚力增加并使粘著力降低，這并非所希望的，其使硬膏不均勻且降低可操作性。
本發(fā)明的一個(gè)特征在于組合使用具有不同平均分子量的兩種或更多種聚異丁烯，優(yōu)選組合使用具有5,000-150,000粘均分子量(按Staudinger方法測(cè)量)的聚異丁烯和具有50,000-200,000粘均分子量的聚異丁烯，更優(yōu)選將上述聚異丁烯各自以特定的摻合量摻合。
具有5,000-150,000粘均分子量的聚異丁烯可包括例如VistanexLM-MS、LM-MH(由Exxon Chemical Co.Ltd.制造)，Tetrax 4T、5T和6T(由Nippon Petrochemical Co.Ltd.制造)，Opanol B12SF和B15SF(由BASF Japan Co.Ltd.制造)，可摻合其中一種或多種。其摻合量按質(zhì)量計(jì)為1-20％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為2-18％，更優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為4-15％。因粘著力不足夠大，摻合量按質(zhì)量計(jì)低于1％不是優(yōu)選的。此外，如果摻合量按質(zhì)量計(jì)為20％或更大，內(nèi)聚力和形狀保持能力惡化，這并非所希望的。
具有5,000-200,000粘均分子量的聚異丁烯可包括例如VistanexMML-8、MML-100、MML-120和MML-140(由Exxon Chemical Co.Ltd.制造)，Opanol B80、B100、B120和B150(由BASF Japan Co.Ltd.制造)，可摻合其中一種或多種。摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.1-20％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為1-18％，更優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為3.6-10％。通過(guò)使用具有上述重均分子量和上述摻合比的本發(fā)明苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，更優(yōu)選通過(guò)控制粘度和粘著力，極大地改善如下問(wèn)題長(zhǎng)時(shí)間與皮膚粘結(jié)、剝離時(shí)疼痛以及皮疹。摻合量按質(zhì)量計(jì)低于0.1％不是優(yōu)選的，因?yàn)閮?nèi)聚力和形狀保持能力下降。此外，如果摻合量按質(zhì)量計(jì)為20％或更大，基質(zhì)的內(nèi)聚力增加并使粘著力降低，這并非所希望的，其使硬膏不均勻且降低可操作性。
此外，在本發(fā)明的貼劑中，使用粘合劑的粘度為1500-30,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力為5-200g/10mm，粘合劑的粘度優(yōu)選為2,000-20,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力優(yōu)選為20-500g/10mm。通過(guò)使用顯示出所述物理特性的貼劑，有可能抑制在皮膚上長(zhǎng)時(shí)間粘結(jié)、剝離時(shí)的疼痛、皮疹和對(duì)角膜層的損傷?？紤]到與彎曲部分的粘著力、剝離時(shí)的疼痛、對(duì)角膜層的損傷、皮疹和稀粘程度(sliminess)，不優(yōu)選超出上述物理特性數(shù)值范圍的那些物質(zhì)。
本發(fā)明的粘合劑是一種粘性成分，其包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑和增塑劑，在控制苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和增粘劑的摻合量后，可通過(guò)增塑劑控制所述粘合劑產(chǎn)生上述粘度。
本發(fā)明貼劑的粘著力主要可通過(guò)控制粘合劑的組成來(lái)得以控制。
因此，本發(fā)明貼劑的特征在于控制粘性成分的摻合量以達(dá)到上述粘度和粘著力。
增粘劑優(yōu)選具有60℃-150℃的軟化點(diǎn)，可使用松香酯、氫化松香酯、馬來(lái)酸改性的松香酯、多萜樹脂和石油樹脂，它們可包括例如Estergum A、AA-G、H或HP(由Arakawa Chemical Co.Ltd.制造)，HariesterL、S或P(由Harima Chemical Inc.制造)，Pinecrystal KE-100或KE-311(由Arakawa Chemical Co.Ltd.制造)，Hercolin D(由Rika Hercules Co.Ltd.制造)，F(xiàn)oral85或105(由Rika Hercules Co.Ltd.制造)，Stebelite酯7或10(由Rika Hercules Co.Ltd.制造)，Pentalin 4820或4740(由Rika Hercules Co.Ltd.制造)，Arkon P-85或P-100(由Arakawa KagakuCo.Ltd.制造)，Escholetz 5300(由Exxon Chemical Co.Ltd.制造)，Clieron K、M或P(Yasuhara Chemical Co.Ltd.)，可摻合其中一種或多種。摻合量按質(zhì)量計(jì)為5-50％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為7-45％，更優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為10-40％。以使粘度和粘著力各自位于上述范圍內(nèi)的方式，將其制成制劑。當(dāng)具有這樣的摻合比時(shí)，極大地改善如下問(wèn)題粘著力、與皮膚粘結(jié)、剝離時(shí)疼痛以及皮膚皮疹。摻合量按質(zhì)量計(jì)低于5％不是優(yōu)選的，因?yàn)檎持驮谄つw上的沉積性下降。此外，摻合量按質(zhì)量計(jì)為50％或更大不是優(yōu)選的，因?yàn)檫@降低了形狀保持能力，并增加剝離時(shí)的疼痛、對(duì)角質(zhì)層的損傷、皮疹和稀粘程度。
溶液粘度為10-100厘沲(于40℃)的增塑劑是優(yōu)選的，其可包括例如杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、花生油、烯屬酸和液體石蠟，可摻合其中一種或多種。摻合比按質(zhì)量計(jì)為10-70％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為15-60％，更優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為20-55％，并以使粘度和粘著力各自位于上述范圍內(nèi)的方式，將其制成制劑。當(dāng)具有這樣的摻合比時(shí)，極大地改善如下問(wèn)題粘著力、與皮膚粘結(jié)、基質(zhì)中化學(xué)品的分散性、剝離時(shí)的疼痛、對(duì)角質(zhì)層的損傷、皮疹和熱穩(wěn)定性。其摻合量按質(zhì)量計(jì)低于10％不是優(yōu)選的，這是因?yàn)檎持?、與皮膚的粘結(jié)和化學(xué)品的分散性下降而貼劑的粘度增加，從而使貼劑不均勻并降低可操作性，這不是所希望的。此外，摻合量按質(zhì)量計(jì)為70％或更大不是優(yōu)選的，因?yàn)檫@降低了化學(xué)品的透皮吸收和形狀保持能力，并增加剝離時(shí)的疼痛、對(duì)角質(zhì)層的損傷、皮疹和稀粘程度。
可摻合一種或多種藥物有效成分，其選自例如，皮膚刺激劑如L-薄荷醇，樟腦，薄荷油，辣椒提取物，辣椒堿，煙酸芐酯，水楊酸鹽，水楊酸乙二醇酯；止痛藥和消炎藥如異丁苯丙酸，吡羅昔康，酮洛芬，消炎痛，舒洛芬，氯索洛芬，dichlofenac sodium，氟比洛芬，聯(lián)苯乙酸，ketrolac；麻醉止痛藥如檸檬酸芬太尼和鹽酸嗎啡；非麻醉止痛藥如pentazoeptazocine hyrochloride，酒石酸布托啡諾，鹽酸丁丙諾啡和氫溴酸依他佐辛，排尿困難用藥如鹽酸奧昔布寧；抗真菌劑如克霉唑，聯(lián)苯芐唑，咪康唑，鹽酸布替那芬，噻康唑，拉諾康唑，鹽酸阿莫羅芬和鹽酸萘特康唑；腎上腺皮質(zhì)激素如丁酸氫化可的松，地塞米松，丁酸地塞米松，倍他米松，戊酸倍他米松，地潑羅酮丙酸酯，脫氫皮質(zhì)醇，氟輕松醋酸酯和氟輕松；局麻藥如氨基苯甲酸乙酯，鹽酸丁卡因，鹽酸普魯卡因，鹽酸利多卡因；β-阻斷劑如鹽酸心得安，pindolol cateololhdyrochloride，thymolol maleate；冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑如硝酸甘油，異山梨醇，niphedine，sylthiosem hydrochloride，雙嘧達(dá)莫；抗組胺藥如鹽酸苯海拉明，氯苯胺馬來(lái)酸鹽和鹽酸甲酚；鎮(zhèn)咳藥和化痰藥或抗過(guò)敏藥如硫酸舒喘寧，procatechol hydrochloride，色甘酸鈉，曲尼司特(tranirust)，ketothiophene和azerastine；支氣管哮喘用藥如procatechol，鹽酸異丙腎上腺素(isoproterelol hydrochloride)和茶堿；以及前列腺素，激素，粗制藥物提取物和維生素。其摻合比按質(zhì)量計(jì)為0.001-30％，優(yōu)選按質(zhì)量計(jì)為0.01-16％。其可包括可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽形式，通過(guò)達(dá)到所述摻合比預(yù)期得到足夠的藥效。當(dāng)摻合比按質(zhì)量計(jì)低于0.001％時(shí)，不能提供足夠的藥效，摻合量按質(zhì)量計(jì)為30％或更大不是優(yōu)選的，因?yàn)檫@導(dǎo)致由藥物有效成分引起的皮疹，降低粘合層的形狀保持能力，并增加稀粘程度。
對(duì)本發(fā)明的載體沒有特別限制，其材料選自薄膜、紡織品或無(wú)紡布，例如屬于聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚酯、尼龍或聚氨酯。
在這些材料中，優(yōu)選使用聚酯無(wú)紡布，因?yàn)樵谟|摸和使用時(shí)其感覺良好。此外，載體的基重(每單位面積的重量)優(yōu)選為70-130g/cm2，其厚度優(yōu)選為0.3-3mm。如果對(duì)于所述厚度的載體，其基重小于上述下限，則在進(jìn)行貼附操作時(shí)貼劑(薄片)會(huì)起皺或纏卷，因而不能在使用時(shí)獲得良好的感覺。另一方面，若基重超過(guò)所述上限，貼劑(薄片)缺乏柔軟性和彈性，從而在貼附時(shí)會(huì)產(chǎn)生不適如束緊的感覺。
用于本發(fā)明中的可拉伸載體延長(zhǎng)50％時(shí)的負(fù)載量?jī)?yōu)選在長(zhǎng)邊和短邊方向上均為0.98-14.71N/5cm，更優(yōu)選在長(zhǎng)邊方向上為1.96-9.81N/5cm，在短邊方向上為0.98-9.81N/5cm。當(dāng)載體延長(zhǎng)50％時(shí)的負(fù)載量低于上述下限時(shí)，薄片損失所謂的剛度，從而貼劑不能再得到穩(wěn)固的支承，在進(jìn)行貼附操作時(shí)會(huì)難于獲得良好的感覺。另一方面，當(dāng)載體延長(zhǎng)50％時(shí)的負(fù)載量超過(guò)所述上限時(shí)，與皮膚的適合度不足夠高，在貼附到關(guān)節(jié)或臉上時(shí)即便是微小運(yùn)動(dòng)也會(huì)容易使其剝離。
此外，用于本發(fā)明中的可拉伸載體延長(zhǎng)50％時(shí)的恢復(fù)率優(yōu)選為20-95％，更優(yōu)選在長(zhǎng)邊方向上為50-95％，在短邊方向上為60-90％。當(dāng)薄片延長(zhǎng)50％時(shí)的恢復(fù)率低于所述下限時(shí)，與皮膚的適合度不足夠高，在貼附到關(guān)節(jié)或臉上時(shí)即便是微小運(yùn)動(dòng)也會(huì)容易使其剝離。另一方面，隨薄片延長(zhǎng)50％時(shí)的恢復(fù)率增加，與皮膚的適合度得以改善，但當(dāng)其超過(guò)上限時(shí)，則在進(jìn)行貼附操作時(shí)貼劑(薄片)會(huì)起皺或纏卷，因而不能在使用時(shí)獲得良好的感覺。
在本發(fā)明的貼劑中，還可摻合其他已知的添加劑。例如，可任選地?fù)胶咸畛鋭┤缪趸\、氧化鋁、氧化鈦、碳酸鈣、合成硅酸鋁、硅石和氧化鎂，抗氧化劑如抗壞血酸、乙酸生育酚、天然維生素E、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯，紫外線吸收劑如2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、水楊酸乙二醇酯和2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑，加香劑或增溶劑如油酸、水楊酸乙二醇酯、芐醇、肉豆蔻酸異丙酯、crotamitone、油醇、薄荷油、藍(lán)桉油、苧烯(limonen)、isopregole或類似的其他香精油，或者目前已知的表面活性劑。
下面將描述根據(jù)本發(fā)明制備貼劑的方法。首先，將增粘劑和增塑劑加入苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚異丁烯中調(diào)節(jié)粘度和粘著力，任選地加入填充劑和抗氧化劑制成混合物，所述混合物在氮?dú)夥罩性诩訜嵯聰嚢柘拢纬稍鋈芰说漠a(chǎn)物。所述攪拌溫度為110-200℃，攪拌時(shí)間為30-120分鐘。然后，在100-200℃攪拌溫度范圍內(nèi)向增溶產(chǎn)物中加入藥物有效成分，混合1-30分鐘，得到均勻的增溶產(chǎn)物。然后，利用常規(guī)方法將所述增溶產(chǎn)物直接澆鑄在載體上，然后用一種可剝離覆蓋物覆蓋，或者也可將所述增溶產(chǎn)物一次澆鑄在一種可剝離覆蓋物上，然后在壓力下轉(zhuǎn)移以覆蓋載體?？蓜冸x覆蓋物可適當(dāng)?shù)剡x自隔離紙、玻璃紙或者經(jīng)防粘處理的聚乙烯、聚丙烯、聚酯薄膜。
上述制備方法中的各原料、藥物有效成分和其他成分的摻合次序僅作為一個(gè)例子，本發(fā)明并不限于這樣的摻合順序。
當(dāng)組合使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和具有不同平均分子量的兩種或更多種聚異丁烯，并調(diào)至上述特定粘度和粘著力時(shí)，在僅基于所述成分和增粘劑、增塑劑和藥物有效成分作為主料的情況下，可提供具有如下優(yōu)異特性的本發(fā)明貼劑
(1)可顯著減輕剝離時(shí)的疼痛，
(2)可顯著減輕對(duì)角質(zhì)層的損傷，
(3)對(duì)于皮膚高度安全，可直接施用于人體，
(4)粘著性(粘著力)和內(nèi)聚力優(yōu)異，
(5)具有所需的形狀保持能力，不發(fā)生熱變形。實(shí)施例
下面將描述本發(fā)明貼劑的實(shí)施例，但本發(fā)明貼劑并不總限于如下配方。“％”意指“質(zhì)量％”。實(shí)施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 22.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Tetrax 6T) 15.0％
聚異丁烯(Opanol B80) 7.0％
氫化松香脂(Stebelite酯7) 12.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 40.0％
二丁基羥基甲苯1.0％
聯(lián)苯乙酸(Felbinac)3.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的可拉伸紡織品用作載體。實(shí)施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 16.0％
(KRATON D-KX401CS)
聚異丁烯(Vistanex LM-MS) 10.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-140)14.0％
氫化松香脂(Foral 105)％ 18.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 37.0％
酮洛芬 4.0％
L-薄荷醇 1.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的可拉伸紡織品用作載體。實(shí)施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Tetrax 5T)3.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-140) 1.0％
氫化松香脂(Foral 85) 10.0％
液體石蠟(Cristol J-352)50.0％
吲哚美辛 5.0％
克羅米能 6.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Vistanex LM-MS) 13.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-100)13.0％
馬來(lái)酸改性的松香脂(Malkeed) 13.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 35.0％
水楊酸乙二醇酯5.0％
L-薄荷醇 6.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 29.0％
(SIS-5000)
聚異丁烯(Opanol B15SF)16.0％
聚異丁烯(Opanol B120) 1.0％
石油樹脂(Arkon P-85) 18.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 23.0％
二氧化鈦 3.0％
水楊酸甲酯5.0％
L-薄荷醇 5.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0％
(SIS-5000)
聚異丁烯(Opanol B15SF)5.0％
聚異丁烯(Opanol B120) 15.0％
石油樹脂(Edcolets 5300) 18.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 33.0％
氧化鋅3.0％
水楊酸甲酯8.0％
L-薄荷醇 3.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 23.0％
(D-KX401CS)
聚異丁烯(Tetrax 6T) 14.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-100)8.0％
石油樹脂(Arkon P-100) 15.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 24.0％
水楊酸乙二醇酯 8.0％
L-薄荷醇 8.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.0％
(D-KX401CS)
聚異丁烯(Tetrax 4T) 17.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-100) 6.0％
多萜樹脂(Clieron K-100) 14.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 30.0％
水楊酸乙二醇酯 10.0％
L-薄荷醇 3.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。實(shí)施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 17.0％
(Quintack 3570C)
聚異丁烯(Vistanex LM-MS) 2.0％
聚異丁烯(Opanol B150)1.0％
氫化松香脂(Stebelite酯7) 28.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 41.0％
水楊酸乙二醇酯 5.0％
L-薄荷醇 6.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由氯乙烯材料制成的薄膜用作載體。實(shí)施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Tetrax 4T) 10.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-120) 17.0％
石油樹脂(Arkon P-100)20.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 24.0％
水楊酸甲酯 8.0％
L-薄荷醇 6.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由氯乙烯材料制成的薄膜用作載體。實(shí)施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 22.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Tetrax 5T) 10.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-100) 7.0％
氫化松香脂(Foral 85) 28.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 24.0％
氟比洛芬 4.0％
克羅米能 5.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由氯乙烯材料制成的薄膜用作載體。實(shí)施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 23.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Tetrax 5T) 8.0％
聚異丁烯(Vistanex MML-100) 8.0％
氫化松香脂(Foral85) 26.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 34.99％
戊酸倍他米松 0.01％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由氯乙烯材料制成的薄膜用作載體。對(duì)比例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 18.0％
(KRATON D-1107CU)
聚異丁烯(Vistanex LM-MH) 15.0％
氫化松香脂(KE-311) 14.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 48.0％
酮洛芬 2.0％
L-薄荷醇 3.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。對(duì)比例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 18.0％
(D-KX401CS)
聚異丁烯(Vistanex MML-100) 10.0％
氫化松香脂(KE-311) 14.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 49.0％
吲哚美辛 4.0％
克羅米能 5.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。對(duì)比例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0％
(KRATON D-KX401CS)
氫化松香脂(KE-311) 14.0％
液體石蠟(Cristol-352) 48.0％
水楊酸乙二醇酯 5％
L-薄荷醇5％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。對(duì)比例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 28.0％
(KRATON D-1107CU)
氫化松香脂(KE-311)42.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 20.0％
水楊酸乙二醇酯5.0％
L-薄荷醇 5.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由聚酯材料制成的紡織品用作載體。對(duì)比例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 17.0％
(SIS-5000)
氫化松香脂(Ester gum H) 52.0％
液體石蠟(Cristol J-352) 21.0％
水楊酸乙二醇酯5.0％
L-薄荷醇 5.0％
基于這一配方，根據(jù)上述制備方法獲得貼劑，并切成所需尺寸。將由氯乙烯材料制成的薄膜織物用作載體。對(duì)比例6
丙烯酸2-乙基己酯 55.0％
丙烯酸甲氧基乙酯 26.0％
乙酸乙烯酯14.7％
偶氮二異丁腈 0.3％
聯(lián)苯乙酸 4.0％
將丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲氧基乙酯、乙酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩袑囟壬?5℃，開始聚合。連續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，同時(shí)為使固體濃度增至50％而滴加乙酸乙酯，并控制反應(yīng)溫度。進(jìn)一步，反應(yīng)產(chǎn)物在80℃老化，得到共聚物溶液。將聯(lián)苯乙酸加入并與所得共聚物溶液混合。將混合物澆鑄在可剝離涂料上，干燥，用氯乙烯薄膜覆蓋，在壓力下轉(zhuǎn)移，切成預(yù)定尺寸，從而形成貼劑。測(cè)試?yán)?(粘著力試驗(yàn))
最初將貼劑置于恒溫室中在25℃下30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，然后將該貼劑制成寬20mm且長(zhǎng)約100mm。其一端與寬25mm、長(zhǎng)50mm的由酚樹脂制成的測(cè)試板嚙合，置于恒溫室中在25℃下30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，以同一方式以寬20mm和長(zhǎng)50mm快速貼附。以300mm/分鐘的速率用重800g的橡膠滾筒兩次碾過(guò)所述產(chǎn)品。然后，在恒溫室中在25℃下立即將貼附在測(cè)試板上的產(chǎn)品的自由端反轉(zhuǎn)180°，將寬20mm且長(zhǎng)約100mm的非伸縮性薄膜貼附于粘性表面上。將該薄膜使用張力測(cè)試器以300mm/分鐘的速率持續(xù)剝離，同時(shí)利用夾子使所述貼附了本發(fā)明非伸縮性薄膜的自由端確實(shí)地固定在上部，并將測(cè)試端固定在下部。開始所述試驗(yàn)后，測(cè)得平均負(fù)載量為20mm-40mm。結(jié)果見表1(參考第13改正日本藥局方、「絆創(chuàng)膏」、D-871項(xiàng))。測(cè)試?yán)?(粘度試驗(yàn))
膏體粘度用Shimazu Seisakusho Co.Ltd.制造的Shimazu流動(dòng)試驗(yàn)儀測(cè)量。將約2g硬膏填充到面積為100mm2、高40mm的圓柱體中，先保持在60℃下，放置5分鐘。先使具有直徑0.5mm、長(zhǎng)1mm之細(xì)管的模具附著到圓柱體的下部。放置5分鐘后，在10Kg負(fù)載下用活塞對(duì)圓柱體上部100mm2的表面加壓。測(cè)量熔融并從位于圓柱體下部的模具細(xì)管中擠出的硬膏流速，得到硬膏粘度。結(jié)果見表1(參考島津フロ一テスのタCFT-100C取扱説明書、35項(xiàng))。
表1測(cè)試?yán)?(功能性貼附試驗(yàn))
對(duì)于實(shí)施例1-5、9-10和對(duì)比例1-6，對(duì)30名健康成年男性進(jìn)行功能性貼附試驗(yàn)。在不同日期，將樣品施加到這些男性的肘部達(dá)6小時(shí)。在任一實(shí)施例和對(duì)比例中，將硬膏定型為寬70mm，長(zhǎng)100mm。結(jié)果見表2。本發(fā)明的產(chǎn)品在粘著性和剝離時(shí)疼痛方面均優(yōu)于對(duì)比例中的產(chǎn)品。
表2測(cè)試?yán)?(角質(zhì)剝離量測(cè)定試驗(yàn))
對(duì)于實(shí)施例2、4、7和10以及對(duì)比例4和5，將樣品各自切成1cm正方形，將樣品貼附到健康成年男性的前臂達(dá)30分鐘。根據(jù)電鏡下觀察到的與角質(zhì)粘合的粘合劑面積相對(duì)于樣品而積的比例，進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見表3。與對(duì)比例相比，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例所測(cè)得的角質(zhì)剝離量大大降低。
表3測(cè)試?yán)?(皮膚安全性試驗(yàn)1(健康人貼附試驗(yàn)))
對(duì)實(shí)施例2和4以及對(duì)比例4，在30名健康成年男性的上臂內(nèi)側(cè)進(jìn)行了48小時(shí)的封閉貼附試驗(yàn)，判定了剝離1小時(shí)和24小時(shí)后被貼附部位的皮膚狀態(tài)。用于本試驗(yàn)中的貼劑是直徑為2cm的圓盤。結(jié)果見表4。本發(fā)明的貼劑具有優(yōu)異的皮膚安全性。
表4硬膏試驗(yàn)判定標(biāo)準(zhǔn)
- 無(wú)反應(yīng)
± 輕微紅斑
+ 明顯紅斑
++ 紅斑+丘疹或水腫
+++紅斑+丘疹、水腫+小泡測(cè)試?yán)?(熱穩(wěn)定性試驗(yàn)1)
由實(shí)施例1、3、4、5、6、7、8和12以及對(duì)比例1、2和3制備了各寬70mm且長(zhǎng)100mm的貯存硬膏劑，在40℃下在主要由鋁制成的復(fù)合薄膜中密封保存3個(gè)月。開封后進(jìn)行粘合力試驗(yàn)，并基于相對(duì)于起始值的降低率進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果見表5。相對(duì)于對(duì)比例，本發(fā)明的硬膏劑粘著力降低量較少。
表5測(cè)試?yán)?熱穩(wěn)定性試驗(yàn)2)
將實(shí)施例9、10、11和12以及對(duì)比例5和6的貼劑沖壓成各為3cm×3cm的正方形，在60℃下用主要由鋁制成的復(fù)合薄膜密封保存3個(gè)月。開封后，觀察所擠出的粘合劑寬度以及粘合劑表面的粘性。結(jié)果見表6。
相對(duì)于對(duì)比例，本發(fā)明的實(shí)施例顯示出較窄的擠出寬度、無(wú)發(fā)粘現(xiàn)象(stickiness)和優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。
表6工業(yè)實(shí)用性
由于用于本發(fā)明貼劑的粘合劑的粘度以及本發(fā)明貼劑的粘著力都限定在指定的范圍內(nèi)，所以剝離時(shí)的疼痛較少，對(duì)角質(zhì)層的損傷顯著減輕，對(duì)皮膚安全性高，熱穩(wěn)定性好，此外還具有所需的粘著力，因此它可用于多種醫(yī)用貼劑用途，在工業(yè)上極為有用。
權(quán)利要求書
(按照條約第19條的修改)
根據(jù)條約第19條(1)的聲明
在權(quán)利要求1中，將聚異丁烯的平均分子量和摻合量限定到如權(quán)利要求3所述的范圍，即“粘均分子量為5,000-15,000的按質(zhì)量計(jì)為1-20％的聚異丁烯以及粘均分子量為50,000-200,000的按質(zhì)量計(jì)為0.1-20％的聚異丁烯”，從而使權(quán)利要求1與所引對(duì)比文件1的差別更為明顯。
在所引對(duì)比文件1中，低分子量聚異丁烯的粘均分子量為10,000-100,000，高分子量聚異丁烯的粘均分子量為500,000-2,500,000(所引對(duì)比文件1的第3頁(yè)第25行至第4頁(yè)第1行和權(quán)利要求7)。
因此，修改后本申請(qǐng)的發(fā)明是具有新穎性的貼劑發(fā)明，此外，由于用于貼劑的粘合劑的粘度及貼劑粘著力各自被限定在指定的范圍內(nèi)，因此，當(dāng)用作醫(yī)用貼劑時(shí)，本發(fā)明貼劑具有十分有利的效果，從而導(dǎo)致在剝離時(shí)的疼痛較少，對(duì)角質(zhì)層的損傷顯著減輕，對(duì)皮膚安全性高，熱穩(wěn)定性好，此外還具有所需的粘著力(參見本中文說(shuō)明書第21頁(yè)(對(duì)應(yīng)于日文說(shuō)明書第26頁(yè))工業(yè)實(shí)用性部分)。
因權(quán)利要求3的內(nèi)容已引入權(quán)利要求1中而將權(quán)利要求3刪除。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)
1.一種貼劑，其包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑、增塑劑和藥物有效成分，在所述貼劑中摻合了粘均分子量為5,000-15,000的按質(zhì)量計(jì)為1-20％的聚異丁烯以及粘均分子量為50,000-200,000的按質(zhì)量計(jì)為0.1-20％的聚異丁烯，貼劑用粘合劑的粘度為1500-30,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力為5-200g/10mm。
2.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有100,000-300,000的重均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-50％。
3.(刪除)
4.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述增粘劑具有60℃-150℃的軟化點(diǎn)，且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為1-50％。
5.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述增塑劑的粘度為10-100厘沲(于40℃)，且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-70％。
6.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述藥物有效成分的摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.001-30％。
權(quán)利要求
1.一種貼劑，其包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑、增塑劑和藥物有效成分，其中組合使用了具有不同平均分子量的兩種或多種聚異丁烯，貼劑用粘合劑的粘度為1500-30,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力為5-200g/10mm。
2.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有100,000-300,000的重均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-50％。
3.權(quán)利要求1的貼劑，其中摻合了至少兩種具有5,000-15,000的粘均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為1-20％的聚異丁烯以及具有50,000-200,000的粘均分子量且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.1-20％的聚異丁烯。
4.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述增粘劑具有60℃-150℃的軟化點(diǎn)，且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為1-50％。
5.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述增塑劑的粘度為10-100厘沲(于40℃)，且其摻合量按質(zhì)量計(jì)為10-70％。
6.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述藥物有效成分的摻合量按質(zhì)量計(jì)為0.001-30％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對(duì)皮膚刺激較小、長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性好并在使用中具有很好粘著力的貼劑。該貼劑包含苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、增粘劑、增塑劑和藥物有效成分，其中組合使用具有不同平均分子量的兩種或多種聚異丁烯，以及貼劑用粘合劑的粘度為1500－30,000泊(于60℃)，貼劑的粘著力為5－200g/10mm。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1409628SQ0081703
公開日2003年4月9日 申請(qǐng)日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月15日
發(fā)明者鶴田清美, 池浦康弘 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社