專利名稱：新型丁二烯衍生物,制備它的方法及合成它的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型丁二烯衍生物，制備它的方法及合成它的中間體。
背景技術(shù)：
血纖維蛋白溶解作用(血纖維蛋白溶解系統(tǒng))在活體中的血栓溶解，組織破壞和修復，細胞遷移等活動中起到重要作用。當血纖維蛋白溶酶原被纖溶酶原激活物(PA)轉(zhuǎn)化為纖溶酶時，血纖維蛋白溶解作用被激活。I型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)在初始階段控制血纖維蛋白溶解作用，據(jù)分析參與了多種病理，例如血栓形成、糖尿病、動脈硬化等的形成和發(fā)展。因此，能夠抑制PAI-1產(chǎn)生的化合物可用于血栓形成、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化等的治療或預防。
另一方面，EP-A-563798公開了(1E，3E)-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基甲基)氨基甲?；鵠-4-苯基丁二烯等作為抗血栓(形成)劑；但是，該專利沒有明確公開在丁二烯3-位的氨基甲?；虾?-低級烷基-吡啶基取代基的化合物，而且，也沒有記載在丁二烯1-位的苯環(huán)上含羧基的化合物。此外，EP-A-563798中公開的化合物在生物利用度和穩(wěn)定性方面還可以進一步改善。
WO97/36864公開了(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亞甲基二氧苯基)-丁二烯，(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亞甲基二氧苯基)丁二烯等；但是，該專利沒有明確公開在丁二烯1-位的苯環(huán)上含羧基的化合物或者在丁二烯3-位的氨基甲?；虾?-低級烷基-吡啶基取代基的化合物，而這些化合物將在專利申請中公開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型丁二烯衍生物，制備它的方法及其中間體，該丁二烯衍生物作為藥物是高度安全的。
發(fā)明者經(jīng)過深入細致研究，已發(fā)現(xiàn)一種新型丁二烯衍生物，其中1)丁二烯骨架具有(1Z，3E)立體結(jié)構(gòu)；2)結(jié)合在丁二烯骨架1-位上的苯環(huán)含羧基；3)結(jié)合在丁二烯骨架3-位的氨基甲酰基被2-低級烷基-吡啶基取代，該丁二烯衍生物抑制PAI-1的產(chǎn)生，而且還有諸如抗血栓形成活性的有益活性，并且具有優(yōu)異的生物利用度、穩(wěn)定性、低毒性等，從而最終完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種通式[I]的新型丁二烯衍生物 其中R1是氫原子或低級烷基，R2是低級烷基，R3是低級烷氧基，R4是氫原子或低級烷基，而R5是低級烷基，或者其可藥用的鹽，或者制備其的方法。
優(yōu)選實施方案的詳細描述上述通式[I]代表的本發(fā)明化合物中，優(yōu)選其中R1是氫原子，R2是甲基，R3是甲氧基，R4是甲基，R5是甲基的那些化合物。
通式[I]化合物中，更優(yōu)選的化合物是(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧苯基)丁二烯或其藥用鹽。
此外，本化合物[I]的合成中間體--通式[II]的羧酸化合物
其中R40是低級烷基，其余符號含義如上面所定義的，或者其鹽也是新穎的。
當本發(fā)明的化合物[I]或其合成中間體[II]在取代基R1、R2、R3、R4、R40和/或R5中有不對稱碳原子時，它可以以由于不對稱碳原子導致的復合立體異構(gòu)體(plural stereoisomers)(非對映異構(gòu)體，對映體)任何一種形式存在，本發(fā)明同樣包括這些立體異構(gòu)體的任何一種或者其混合物。
本發(fā)明丁二烯衍生物[I]及其藥用鹽對PAI-1的產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制活性，因而被預期可用于如下疾病的預防或治療心肌梗死，心房纖顫中的房內(nèi)血栓，諸如動脈粥樣硬化的動脈硬化癥，心絞痛，中風，肺梗塞，深部靜脈血栓癥(DVT)，彌漫性血管內(nèi)凝血綜合癥(DIC)，糖尿病并發(fā)癥，經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈成形術(shù)(percutaneous transluminal coronaryangioplasty)(PTCA)后的再狹窄，諸如矯形手術(shù)或腹部外科手術(shù)的高風險手術(shù)后的靜脈栓塞，急性冠狀動脈癥狀(不穩(wěn)定絞痛，非Q波心肌梗死)，癌癥患者的靜脈血栓，心房纖顫引起的腦栓塞，造血干細胞移植后的肝靜脈阻塞，肺纖維化，腹膜透析病人的腹膜硬化，膿毒性休克，器官(腎等)移植后的排斥反應(yīng)，癌轉(zhuǎn)移等。本發(fā)明的化合物[I]及其藥用鹽還具有抗炎作用。此外，本發(fā)明化合物[I]表現(xiàn)出優(yōu)異的生物利用度和穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明的化合物[I]被用作藥物時，特征性地顯示出低毒性和高安全性。其優(yōu)勢特征在毒性方面特別顯著，在肝微粒體P450的抑制測試中表現(xiàn)出極低的抑制作用(毒性)?？紤]到對染色體的毒性作用，本發(fā)明的化合物也是有利的。
本發(fā)明的化合物[I]在臨床上可以采用游離形式或者其藥用鹽的形式?；衔颷I]的藥用鹽包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，或者有機酸鹽，例如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，當化合物[I]含諸如羧基的取代基時，藥用鹽的實例包括和堿形成的鹽(例如堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，或者堿土金屬鹽，如鈣鹽)。
本化合物[I]或其鹽包括分子內(nèi)鹽，也包括其加成鹽，以及其溶劑合物或水合物。
本化合物[I]或其藥用鹽可以口服，或者腸胃外給藥，并可以制成常規(guī)的藥物制劑，例如片劑，顆粒，膠囊，粉末，注射劑或吸入劑。
本發(fā)明化合物[I]或其藥用鹽的劑量可以根據(jù)給藥途徑以及患者的年齡、體重和疾病而改變。例如，注射劑的劑量通?？梢允羌s0.01～10mg/kg/天，優(yōu)選約0.05～5mg/kg/天，而口服給藥的劑量通?？梢允羌s0.1～100mg/kg/天，優(yōu)選約0.5～50mg/kg/天。
實施本發(fā)明的最佳方式<丁二烯衍生物的制備>
依照本發(fā)明，可以用如下的方法A～C來制備本發(fā)明的丁二烯衍生物，盡管本發(fā)明不局限于這些方法。
本化合物[I]中，R4是低級烷基的化合物，即通式[I-a]的丁二烯衍生物 其中R40是低級烷基，其他符號含義同上，該化合物的制備方法如下將通式[II]的羧酸化合物
其中每個符號含義同上，或者該羧酸化合物的鹽或其活性衍生物(例如酸性鹵化物，混合酸酐等)和通式[III]的胺化合物或者其鹽反應(yīng) 其中每個符號含義同上。
羧酸化合物[II]和胺化合物[III]間的反應(yīng)可以在溶劑中、存在或不存在縮合劑、堿和活化劑的情況下進行?？s合劑的實例包括例如，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)，二苯基磷?；?疊氮化物(DPPA)，羰基二咪唑(CDI)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，二異丙基碳二亞胺(DIPCI)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(PyBOP)等?；罨瘎┌ɡ?，1-羥基苯并三唑(HOBt)，羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)，羥基苯鄰二甲酰亞胺(HOPht)，五氟苯酚(Pfp-OH)等。堿包括例如，三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。
當反應(yīng)是在作為羧酸化合物[II]活性衍生物的酸性鹵化物和化合物[III]間進行時，首先用常規(guī)的鹵化劑(例如亞硫酰氯，草酰氯，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷等)將羧酸化合物[II]轉(zhuǎn)化成酸性鹵化物，然后讓所得的酸性鹵化物和胺[III]在溶劑中、存在或不存在堿的條件下反應(yīng)。堿包括例如，三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4.0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
當反應(yīng)是在作為羧酸化合物[II]活性衍生物的混合酸酐和化合物[III]間進行時，首先將羧酸化合物[II]和酸性鹵化物衍生物，如氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯)、磺酰鹵化物衍生物(例如甲磺酰氯、對-甲苯磺酰氯)或類似物在堿(例如三乙胺、吡啶)存在下反應(yīng)以使其轉(zhuǎn)化成混合酸酐，將所得的混合酸酐和胺[III]在溶劑中、存在或不存在堿的條件下反應(yīng)。堿包括例如，三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4.0]-7-十一碳烯(DBU)，吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
只要對反應(yīng)沒有副作用，可以在上述反應(yīng)中使用任何溶劑，溶劑實例包括二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氫呋喃，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯及其混合物。
在本化合物[I]中，R1是氫原子的化合物，即通式[I-c]的丁二烯衍生物 其中每個符號含義同上，該化合物可以通過將通式[I-b]的化合物 其中R10是低級烷基，其余符號含義同上，或者其鹽用酸或堿處理而制備。
該反應(yīng)可以在酸或堿存在下在溶劑中進行。只要對反應(yīng)沒有副作用，可以使用任何溶劑，溶劑實例包括氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，甲醇，乙醇，水，及其混合物。酸包括例如，鹽酸，硫酸，三氟乙酸，HCl-二噁烷，HCI-甲醇，對甲苯磺酸，甲磺酸等。堿包括例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等。
在本化合物[I]中，R4是氫原子的化合物，即通式[I-d]的丁二烯衍生物 其中每個符號含義同上，該化合物可以通過將通式[I-b]的化合物 其中每個符號含義同上，或者其鹽用酸或堿處理而制備。
該反應(yīng)可以在酸或堿存在下在溶劑中進行。只要對反應(yīng)沒有副作用，可以使用任何溶劑，上述的可用于[方法B]的溶劑也可用于該反應(yīng)。
而且，也可以使用上述[方法B]中所述的酸或堿。
<起始化合物[II]的制備方法>
起始化合物[II]可以采用，例如如下的反應(yīng)流程來制備
其中每個符號含義同上。
從化合物[IV]和化合物[V]制備化合物[VI]的反應(yīng)可以在普通的斯滔布(Stobbe)反應(yīng)條件下進行，即在存在堿的溶劑中進行。只要對反應(yīng)沒有副作用，可以使用任何溶劑，溶劑實例包括甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃等。堿包括例如，有機堿，如叔丁醇鉀，甲醇鈉和乙醇鈉，或者無機堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀等。
從化合物[VI]和化合物[VII]制備化合物[VIII]的反應(yīng)可以在常規(guī)的酯化反應(yīng)條件下進行。例如，可以采用將化合物[VI]和低級醇[VII]在酸催化劑(例如濃硫酸，濃鹽酸，多磷酸等)存在下進行反應(yīng)的方法，或者采用用鹵化劑(例如亞硫酰氯，草酰氯)鹵化羧酸，將化合物[VI]轉(zhuǎn)化成酸性鹵化物，然后在堿(例如三乙胺，吡啶等)存在下和低級醇[VII]反應(yīng)的方法。
從化合物[VIII]和化合物[IX]制備化合物[II]的反應(yīng)可以在普通的斯滔布反應(yīng)條件下進行。至于溶劑和堿，可以使用上述的可用于從化合物[IV]和[V]制備化合物[VI]反應(yīng)中的那些。
<起始化合物[III]的制備方法>
起始化合物[III]可以采用，例如如下的反應(yīng)流程來制備 其中每個符號含義同上。
從化合物[X]制備化合物[III]的反應(yīng)可以在還原劑存在下在溶劑中進行。只要對反應(yīng)沒有副作用，可以使用任何溶劑，溶劑實例包括乙酸，甲醇，乙醇，二噁烷，四氫呋喃等。還原劑包括例如鈀-碳/氫，鈀-碳/甲酸，阮內(nèi)鎳/氫，氫化鋁鋰和硼氫化鈉。本反應(yīng)可以在常壓或加壓下進行。
上述各個目標化合物的制備方法中，不但在上面反應(yīng)流程中所述的中間體是可用的，而且這些中間體的對反應(yīng)沒有副作用的鹽或活性衍生物也是可用的。
此外，在本發(fā)明化合物及其起始化合物的制備中，當各個起始化合物或中間化合物含官能團時，這些化合物或者可以是上述形式使用的，或者是以被保護狀態(tài)的形式使用。在后一種情況下，可以引入適當?shù)谋Ｗo基，并在它變得不需要的時候用常規(guī)的合成化學方法除去。
此處，在本發(fā)明的化合物和起始化合物中使用的術(shù)語“烷基”是指含1～16個碳原子的、優(yōu)選含1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“低級烷基”或“低級烷氧基”是指含1～6個碳原子的、優(yōu)選含1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基。術(shù)語“鹵素原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
如下的實施例是為了進一步說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
實施例1(1)將4-乙酰苯甲酸(100g)混懸在500ml二氯甲烷中。在室溫下向懸浮液中加入64ml草酰氯和4.7ml N，N-二甲基甲酰胺，室溫攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，通過加入250ml氯仿和175ml叔丁醇溶解殘余物。然后在冰-冷卻(12℃)下向溶液中逐滴加入156ml吡啶。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，并減壓濃縮。將殘余物溶解在甲苯中，依次用2M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液。有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入己烷，并在冰-冷卻下攪拌混合物。過濾收集沉淀的晶體，用冷己烷洗滌，真空干燥，得到4-乙?；郊姿崾宥□?產(chǎn)率96.82g，69％)。
M.p.59-60℃。
(2)向600ml琥珀酸二甲酯(773g)甲醇溶液中加入甲醇鈉/甲醇溶液(28％，850ml)，將混合物加熱至回流30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至65℃，用30分鐘的時間逐滴加入600mg的間-茴香醛的甲醇(300ml)溶液。將反應(yīng)液加熱至回流3小時，并減壓濃縮。殘余物溶于2L水中，并用氯仿(1.5Lx2)洗滌。冰-冷卻下向含水層中攪拌逐滴加入441ml濃鹽酸，混合物用4L乙酸乙酯萃取、3L鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，所得殘余物為粗的羧酸化合物(1075g)。殘余物用2.4L甲醇溶解，和24.5ml濃硫酸合并，回流下加熱3小時，并減壓濃縮。向殘余物中加入4L乙酸乙酯，隨后依次用水(3L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3Lx3)和鹽水(3L)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。真空蒸餾殘余物(Bp.145-150℃/1mmHg)，得到淺黃色油狀(E)-2-(3-甲氧亞芐基)-琥珀酸二甲酯(產(chǎn)率747g，64％)。
(3)將2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(30g)溶解在330ml乙酸中。在催化氫化條件下，用Parr加壓，并在20g 10％Pd/C(濕)存在下處理溶液，24小時后用氮氣鼓泡30分鐘，隨后過濾除去Pd/C。濃縮濾液除去乙酸，將殘余物與飽和碳酸氫鉀水溶液合并，得到堿性混合物。在加入四氫呋喃后，劇烈攪拌混合物，過濾除去不溶物。分離有機層，含水層用四氫呋喃(x2)萃取。然后在真空中濃縮合并的有機層。向殘余物中加入甲苯，共沸蒸發(fā)混合物，除去水，獲得固體沉淀。用二氯甲烷溶解固體，溶液用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。沉淀的晶體用二異丙醚磨碎，過濾收集。所得晶體在50℃下風干過夜，得到4-氨基-2-甲基吡啶(產(chǎn)率18.7g，88％)。
Mp.86-88℃(4)將上面(2)中獲得的化合物(10.0g)和上面(1)中獲得的化合物(8.33g)溶解在55ml叔丁醇中。向溶液中滴加4.67g叔丁醇鉀的叔丁醇溶液(40ml)溶液(在氮氣氣氛下，冰-冷卻，內(nèi)部溫度21-23℃)，隨后在20℃下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入0.87ml乙酸，減壓濃縮混合物。殘余物和甲苯混合，進行共沸蒸發(fā)，再用100ml甲苯溶解殘余物。在冰-冷卻下向溶液中加入1.69g叔丁醇鉀，并在20℃下攪拌1小時。在加入2.8ml乙酸后，依次用鹽水、1M鹽酸、水和鹽水洗滌有機層，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物用200ml二異丙醚溶解。在冰-冷卻下向溶液中滴加5.1g 28％的甲醇鈉溶液的甲醇溶液，并在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀的晶體，用二異丙醚洗滌，并風干(50℃)，得到(1Z，3E)-l-甲基-1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-甲氧基-羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯-3-羧酸鈉(產(chǎn)率6.58g，37％)。
Mp.＞196℃(分解)(5)將上面(4)中獲得的化合物(152g)混懸在氯仿中。向懸浮液中加入37.8g草酰氯和2.51ml 4-二甲基甲酰胺，在50℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)液，加入氯仿之后，再減壓濃縮殘余物。將殘余物和1.5L四氫呋喃合并，在冰-冷卻下，邊攪拌邊滴加41.7g上面(3)中所得化合物的200ml四氫呋喃溶液。在相同溫度下加入3.96g 4-二甲基氨基吡啶后，滴加67.2ml三乙胺(內(nèi)部溫度7-10℃)。室溫下攪拌反應(yīng)溶液40分鐘，減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯溶解，溶液用鹽水(x3)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯粗產(chǎn)物。
(6)向上述(5)中獲得的粗產(chǎn)物中加入300ml氯仿和1L 1.4M的氯化氫二噁烷溶液，室溫下攪拌混合物過夜。過濾收集沉淀的晶體，用四氫呋喃洗滌，粗晶體用硅膠柱層析(洗脫劑氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，在甲醇中重結(jié)晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯鹽酸鹽(產(chǎn)率86.4g，51％)。
Mp.232℃(分解)
權(quán)利要求
1.一種通式[I]的丁二烯衍生物 其中R1是氫原子或低級烷基，R2是低級烷基，R3是低級烷氧基，R4是氫原子或低級烷基，R5是低級烷基，或者其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是甲基，R3是甲氧基，R4是甲基，R5是甲基。
3.(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧基苯基)丁二烯或其藥用鹽。
4.一種制備通式[I-a]丁二烯衍生物或者其藥用鹽的方法 其中R1是氫原子或低級烷基，R2是低級烷基，R3是低級烷氧基，R5是低級烷基，R40是低級烷基，該方法包含將通式[II]的羧酸化合物 其中每個符號含義如上定義，或者其鹽或活性衍生物和通式[III]的胺化合物或其鹽反應(yīng) 其中R5含義同上，如果需要的話，隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
5.一種制備通式[I-c]丁二烯衍生物或者其藥用鹽的方法 其中R2是低級烷基，R3是低級烷氧基，R4是氫原子或低級烷基，R5是低級烷基，該方法包含將通式[I-b]的化合物 其中R10是低級烷基，R40是低級烷基，其余符號含義同上，或者其鹽用酸或堿處理，如果需要的話，隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。
6.通式[II]的羧酸化合物 其中R1是氫原子或低級烷基，R2是低級烷基，R3是低級烷氧基，R40是低級烷基，或其鹽。
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽作為活性成分。
8.一種治療高風險手術(shù)例如矯形手術(shù)或腹部外科手術(shù)后的靜脈栓塞的方法，其包含對需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽。
9.一種治療心房纖顫引起的腦栓塞的方法，其包含對需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽。
10.一種治療急性冠狀動脈癥狀的方法，其包含對需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽。
11.一種治療經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄的方法，其包含對需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽。
12.權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽用于治療高風險手術(shù)例如矯形手術(shù)或腹部外科手術(shù)后靜脈栓塞的患者的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽用于治療心房纖顫引起腦栓塞的患者的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽用于治療急性冠狀動脈癥狀的患者的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1～3任一項的化合物或其藥用鹽用于治療經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄的患者的應(yīng)用。
全文摘要
一種對PAI－1有優(yōu)異的抑制活性的丁二烯衍生物，該化合物由通式[I]表示其中R
文檔編號A61P37/06GK1522248SQ0281337
公開日2004年8月18日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月3日
發(fā)明者大谷章雄, 大菊鋼, 山田泰弘, 弘 申請人:田邊制藥株式會社