專利名稱：一種奮乃靜口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有奮乃靜的藥物組合物，是關(guān)于一種奮乃靜口服制劑的改進(jìn)技術(shù)。
背景技術(shù)：
奮乃靜為吩噻嗪類衍生物，是常用的典型抗精神病藥物。它主要用于治療精神分裂癥和其他精神病性障礙，對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效。且對肝臟和心血管系統(tǒng)的副作用不大，臨床上常用于治療老年患者或合并有肝臟、心血管系統(tǒng)疾病的精神病人或是用其它抗精神病藥出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)的病人。此外，因它鎮(zhèn)靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。它還可治療各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
奮乃靜難溶于水，其體內(nèi)生物利用度和體外溶出度特性有一定的相關(guān)性。目前臨床上使用的奮乃靜制劑為奮乃靜普通片。它的溶出速度慢，影響了該藥物吸收和生物利用度。
口腔崩解片是一種新型口服制劑，國內(nèi)外已有十幾個(gè)產(chǎn)品先后上市，但各國藥典均未收載這一劑型?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。服用該類制劑時(shí)不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽動作入胃起效。
目前美國FDA(美國國家藥物審評中心)對口腔崩解片初步擬定了技術(shù)要求，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心也在2003年陸續(xù)出臺了口腔崩解片的有關(guān)技術(shù)要求?？傮w要求是，應(yīng)在口腔內(nèi)迅速(1分鐘內(nèi))崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，應(yīng)建立相應(yīng)的崩解時(shí)限標(biāo)準(zhǔn)和難溶性藥物的溶出度測定標(biāo)準(zhǔn)。體外崩解時(shí)限的基本要求是崩解時(shí)間在1分鐘之內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃，采用靜態(tài)的方法，另應(yīng)有粒度控制項(xiàng)目(應(yīng)小于分散片的710um)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便、吸收快、生物利用度高的奮乃靜口腔崩解片制劑。
對于難溶于水的藥物，其體內(nèi)生物利用度和體外溶出特性有一定的相關(guān)性。由于奮乃靜難溶于水，因此，本發(fā)明以縮短片劑崩解時(shí)間、提高其溶出度速度入手，來促進(jìn)人體對奮乃靜的吸收，使奮乃靜能快速達(dá)到有效血藥濃度，迅速起效。本發(fā)明的解決方案是把奮乃靜配制成一種在口腔內(nèi)不需要水即可迅速崩解的奮乃靜口腔崩解片，可加快溶出速度，提高生物利用度，尤其適用于服藥依從性差的精神病患者，以及吞咽困難的老年患者和特殊不能得到水的環(huán)境下的患者。
制備口腔崩解片的技術(shù)要點(diǎn)是既能使片劑快速崩解，又具有良好的口感，在口腔中無沙礫感，因此主藥性質(zhì)的差異對于口感和崩解時(shí)限具有較大程度的影響。奮乃靜為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，味微苦。將其微粉化后，在口腔中并無沙礫感，無特殊氣味，但稍有苦味。根據(jù)這一特點(diǎn)，采用了矯味劑對其口感進(jìn)行調(diào)整。
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心對于口腔崩解片的技術(shù)要求，須在靜態(tài)條件下，在不多于2ml的水中迅速崩解，在1分鐘內(nèi)崩解成的細(xì)粉能通過≤710um的篩網(wǎng)。將原輔料制成顆粒后，雖然物料的流動性好，但在正常的壓片壓力下制得的片劑，其顆粒很難在靜態(tài)條件下1分鐘內(nèi)達(dá)到完全崩解成細(xì)粉的要求。如果降低壓片壓力，會降低片劑的機(jī)械強(qiáng)度，影響藥物的貯存和運(yùn)輸。因此，本發(fā)明選用了粉末直接壓片法制備片劑，可以使片劑直接崩解為細(xì)粉，在口腔中無沙礫感，滿足口腔崩解片的質(zhì)量要求；通過篩選合適的輔料種類和用量，使片劑具有良好的口感，并保證物料具有良好的流動性和可壓性，以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的工藝要求。
本發(fā)明所述的口腔崩解片是由奮乃靜、崩解劑羧甲基淀粉鈉、干燥粘合劑微晶纖維素、助流劑微粉硅膠、潤滑劑硬脂酸鎂及矯味劑阿斯巴甜等組分組成。其組分含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為2.0-10.0wt％的奮乃靜，20.0-30.0wt％的羧甲基淀粉鈉，50.0-70.0wt％的微晶纖維素，5.0-10.0wt％的微粉硅膠，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
口腔崩解片的崩解時(shí)限與崩解劑性能密切相關(guān)。崩解劑的作用機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為受以下兩方面的作用使片劑崩解(1)膨脹作用崩解劑多為高分子親水物質(zhì)，壓制成片后，遇水易于被潤濕并通過自身膨脹使片劑崩解；(2)毛細(xì)管作用一些崩解劑和填充劑，特別是直接壓片的輔料，多為圓球形親水性聚集體，在加壓下形成無數(shù)孔隙和毛細(xì)管，具有強(qiáng)烈的吸水性，使水分子迅速進(jìn)入片劑之中，使整個(gè)片劑潤濕而崩解。吸水后粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不至于阻礙水分子的繼續(xù)滲入，使片劑進(jìn)一步崩解。本發(fā)明以羧甲基淀粉鈉為崩解劑，羧甲基淀粉鈉由葡萄糖聚合而成，羧甲基的引入使淀粉具有較好吸水性和吸水膨脹性。本發(fā)明中選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纖維素流動性和可壓性好，適合于直接壓片，在直接壓片工藝中起著干燥粘合劑的作用。其次，微晶纖維素還具有良好的崩解作用，在本品中也有助于崩解，但其溶脹度較低(3.4ml/g)，而且隨著微晶纖維素含量的增大，崩解時(shí)限呈延長的趨勢。原因可能是片劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，微晶纖維素顆粒的凹凸形狀相互嵌合形成了致密結(jié)構(gòu)，孔隙被壓力破壞，使片劑不易被濕潤。微晶纖維素是由吡喃環(huán)D-葡萄糖構(gòu)成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102、PH-103等均可使用。.潤滑劑和助流劑選用硬脂酸鎂、微粉硅膠等，矯味劑可選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、香精等，用量為0.1-0.5％。
本發(fā)明以崩解時(shí)限為主要指標(biāo)，做了崩解劑羧甲基淀粉鈉和干燥粘合劑微晶纖維素用量的選擇。
試驗(yàn)方法按設(shè)計(jì)處方的量稱量原輔料，過篩，混勻，采用粉末直接壓片法制備試驗(yàn)樣品，分別測定各處方樣品的崩解時(shí)間。
參照《中國藥典》二部附錄中分散片和泡騰片的崩解時(shí)限檢測方法，及國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心關(guān)于口腔崩解片的有關(guān)技術(shù)專題討論會紀(jì)要的基本要求制訂了本發(fā)明中體外崩解時(shí)限的測定方法。
體外崩解時(shí)限的測定方法為在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片劑應(yīng)在水中迅速崩解，崩解后的顆粒應(yīng)能通過40目篩(內(nèi)徑為441um)。重復(fù)檢查6片，觀察片劑的崩解情況，記錄片劑完全崩解而且顆粒通過篩網(wǎng)的時(shí)間。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果見表1。
表1 微晶纖維素用量的篩選

從表1可以看出，試驗(yàn)批號3的微晶纖維素用量較為合適，在此基礎(chǔ)上選擇崩解劑羧甲基淀粉鈉的用量，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。
表2 崩解劑羧甲基淀粉鈉用量的篩選

從表2可以看出，試驗(yàn)批號7的輔料用量最好。
為改善口腔崩解片的口感，擬加入阿斯巴甜作為矯味劑，以處方7為基礎(chǔ)，加入不同用量的阿斯巴甜，試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果見表3。
表3 矯味劑(阿斯巴甜)用量的篩選

從表3可以看出，試驗(yàn)批號11的加入量最佳，制得的奮乃靜口腔崩解片其崩解時(shí)限、口感均符合設(shè)計(jì)要求。因此本發(fā)明通過試驗(yàn)選定羧甲基淀粉鈉的組份含量為20.0-30.0wt％，微晶纖維素的組份含量為50.0-70.0wt％的，微粉硅膠的組份含量為5.0-10.0wt％，硬脂酸鎂的組份含量為0.5-2.0wt％，阿斯巴甜的組份含量為0.1-0.5wt％。
在粉末直接壓片工藝中，由于不經(jīng)過制備顆粒的過程而直接進(jìn)行壓片，粉末的流動性和可壓性是較為重要的指標(biāo)，關(guān)系到進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。如果混合粉末的流動性不好，在生產(chǎn)中會影響到壓片速度，或壓制的片劑片重差異大等弊端；如果粉末的可壓性不好，制成的片劑機(jī)械強(qiáng)度不高，在運(yùn)輸和貯藏過程中容易破損。本項(xiàng)研究中，對于混合粉末的流動性和可壓性進(jìn)一步試驗(yàn)的驗(yàn)證，以確保工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、可控性，和產(chǎn)品運(yùn)輸中片劑的完整性。
通常以粉末的休止角作為作為表示粉末流動性的一種指標(biāo)，粉末的休止角越小，表明粉末的流動性越好。
為驗(yàn)證各批次之間重復(fù)性，制備040906、040907、040908批樣品，分別測定物料的流動性、可壓性及崩解時(shí)限等指標(biāo)，見表7。
表4 3批樣品物理性能指標(biāo)試驗(yàn)

從表4可以看出，粉末直接壓片的工藝進(jìn)行樣品的制備，原輔料的混合粉末具有良好的流動性，混合粉末的可壓性好，在較小的壓力下壓制成的片劑具有良好的硬度。經(jīng)脆碎度考察，減失重量在1.1-1.2％。
為進(jìn)一步驗(yàn)證物料的流動性，分別測定3批樣品的片重差異，見表5。
表5 奮乃靜口腔崩解片重量差異檢查結(jié)果
從表5可以看出，混合粉末的流動性好，各批次之間重復(fù)性好，適合直接壓片的工業(yè)化生產(chǎn)。
為比較崩解時(shí)限的測定方法與口腔內(nèi)崩解情況，分別將3個(gè)批號的口腔崩解片進(jìn)行志愿者的口腔內(nèi)崩解試驗(yàn)，以對照體外崩解時(shí)限的測定方法與口腔內(nèi)崩解情況的相關(guān)性，見表6。
表6 體外崩解時(shí)限及口腔內(nèi)崩解時(shí)限

從表6可以看出，各三批樣品在體外均在1分鐘內(nèi)崩解，相當(dāng)于在口腔內(nèi)20秒以內(nèi)崩解。在口腔內(nèi)崩解時(shí)間短的原因，推測可能是因?yàn)樵隗w外為靜態(tài)環(huán)境下崩解，而口腔內(nèi)崩解有舌部運(yùn)動所致。
為表明本發(fā)明的進(jìn)步性，我們還做了本發(fā)明奮乃靜口腔崩解片的溶出度試驗(yàn)，并與普通片作了比較。普通片選自市售天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)的奮乃靜片(2mg/片)，產(chǎn)品批號0402005。測定方法采用中國藥典2000年版二部附錄XC第二法，試驗(yàn)結(jié)果見表7。
表7 奮乃靜口腔崩解片與普通片的溶出曲線

根據(jù)中國藥典的規(guī)定，普通片溶出的合格限度為45分鐘達(dá)標(biāo)示量的75％。從表7中可以看出，本發(fā)明3批樣品的溶出度均一性良好，批內(nèi)個(gè)體差異小，批間重現(xiàn)性好，3批口腔崩解片的溶出度均較市售普通片明顯加快，20分鐘溶出度達(dá)80.0％以上，高于普通片30分鐘的溶出度。所以本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是很明顯的，它服用方便，是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，吸收快，生物利用度高(與口服混懸劑相當(dāng))，可以在無水的情況下直接吞服，也可以放于水中崩解后送服，對于治療依從性較差的精神病患者、吞咽困難的老年患者，以及特殊不能得到水的環(huán)境下的患者尤其適用，可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應(yīng)性，更好地滿足臨床需要。
具體實(shí)施例方式下面再以實(shí)施例方式對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但并不是旨在限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1奮乃靜 4.0g羧甲基淀粉鈉13.1g微晶纖維素 27.3g微粉硅膠3.6g硬脂酸鎂0.7g阿斯巴甜0.1g制成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜4.0克，先與13.1克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入27.3克微晶纖維素充分混勻，然后依次加入3.6克微粉硅膠、0.7克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.1克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計(jì)算片重后，壓制成片。如此可壓制出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時(shí)間為34秒，20分鐘溶出度為81.3％。
實(shí)施例2奮乃靜 9.0g羧甲基淀粉鈉18.0g微晶纖維素 45.0g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂0.5g阿斯巴甜0.1g制成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜9.0克，先與18.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入45.0克微晶纖維素充分混勻，然后依次加入4.5克微粉硅膠、0.5克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.1克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計(jì)算片重后，壓制成片。如此可壓制出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時(shí)間為38秒，20分鐘溶出度為80.3％。
各實(shí)施例組分含量見附表1。
實(shí)施例3奮乃靜 6.0g羧甲基淀粉鈉23.0g微晶纖維素 57.0g微粉硅膠5.1g硬脂酸鎂0.9g阿斯巴甜0.3g制成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜6.0克，先與23.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入57.0克微晶纖維素充分混勻，然后依次加入5.1克微粉硅膠、0.9克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.3克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計(jì)算片重后，壓制成片。如此可壓制出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時(shí)間為35秒，20分鐘溶出度為83.3％。
實(shí)施例4奮乃靜 2.0g羧甲基淀粉鈉30.0g微晶纖維素 70.0g微粉硅膠10.0g硬脂酸鎂2.0g阿斯巴甜0.5g制成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜2.0克，先與30.0克羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入70.0克微晶纖維素充分混勻，然后依次加入10.0克微粉硅膠、2.0克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.5克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計(jì)算片重后，壓制成片。如此可壓制出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時(shí)間為36秒，20分鐘溶出度為80.7％。
附表 各實(shí)施例組分含量對照表

權(quán)利要求
1.一種奮乃靜口腔崩解片，由奮乃靜、干燥粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和矯味劑等組分組成，其特征在于所說口腔崩解片的組成含量，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為2.0-10.0wt％的奮乃靜，20.0-30.0wt％的羧甲基淀粉鈉，50.0-70.0wt％的微晶纖維素，5.0-10.0wt％的微粉硅膠，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
2.依照權(quán)利要求1所述口腔崩解片，其特征在于組分中羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素的相對重量比為1∶1.7-1∶3.5。
3.依照權(quán)利要求1所述口腔崩解片，其特征在于采用粉末直接壓片法。
4.依照權(quán)利要求1所述口腔崩解片，其特征在于包括以下主要配制步驟(1)將奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、阿斯巴甜等分別粉碎過100目篩；(2)首先將奮乃靜與羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加微晶纖維素充分混勻；(3)再依次加入微粉硅膠、硬脂酸鎂和阿斯巴甜，混勻；(4)檢測奮乃靜在總混合粉中的含量后，調(diào)節(jié)片重與壓力，壓制成片。
全文摘要
一種奮乃靜口腔崩解片，其組成含量為2.0－10.0wt％的奮乃靜，20.0－30.0wt％的羧甲基淀粉鈉，50.0－70.0wt％的微晶纖維素，5.0－10.0wt％的微粉硅膠，0.5－2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜。其制備方法是將奮乃靜、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂等均過100目篩，而后依次混勻，采用粉末直接壓片法制得口腔崩解片。該口腔崩解片在口腔內(nèi)不需水即能迅速崩解，口腔內(nèi)崩解時(shí)限在15秒以內(nèi)，體外崩解時(shí)限小于40秒。藥物溶出速度快，20分鐘的溶出度達(dá)80.0％以上，較普通片的溶出度明顯加快，吸收快，生物利用度高，可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61K9/20GK1806803SQ20051004204
公開日2006年7月26日 申請日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者馬晶 申請人:馬晶