專利名稱：用于治療咳嗽的碳酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奎寧環(huán)碳酸酯衍生物用于治療咳嗽的用途。
背景技術(shù)：
咳嗽是一種突發(fā)且常常反復(fù)出現(xiàn)的反射，這種反射有助于清除大的呼吸通道分泌物，刺激物，外來顆粒和細(xì)菌。它可自發(fā)或者不自覺地發(fā)生。頻繁的咳嗽通常表明存在疾病。許多病毒和細(xì)菌在進(jìn)化中，通過引起寄主咳嗽而受益，咳嗽有助于疾病擴(kuò)散到新的寄主。大多數(shù)時(shí)候咳嗽因呼吸道感染而引起，但可因憋悶，吸煙，空氣污染，哮喘，胃食管反流疾病，后鼻滴涕，慢性支氣管炎，肺部腫瘤，心衰和藥物治療，例如血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)觸發(fā)。可在醫(yī)療文獻(xiàn)中找到咳嗽分類的指南(Irwin RS and Madison JM.New EnglandJournal of Medicine2000, 343(23, 1715-1721)。小于三周的咳嗽通常視為“急性”，上呼吸道的病毒感染是急性咳嗽的最常見原因。3-8周持續(xù)時(shí)間的咳嗽分類為亞急性，而超過8周的咳嗽定義為慢性。咳嗽是常見且重要的呼吸癥狀，它可產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。由于這一原因，許多個(gè)體尋求醫(yī)療建議。右美沙芬是常常用作止咳藥的藥物。然而，當(dāng)攝取超過標(biāo)記-特定的最大劑量時(shí)，它充當(dāng)分離性致幻劑(dissociative hallucinogen)。其作用機(jī)理是作為NMDA受體拮抗齊U，產(chǎn)生類似于諸如氯胺酮和苯環(huán)己哌啶之類物質(zhì)的效果，且因此報(bào)道了濫用的數(shù)個(gè)案例。利用局部施加局部麻醉劑到氣道上，治療咳嗽。盡管這些試劑在預(yù)防反射性支氣管收縮方面是有效的，但它 們也可誘導(dǎo)支氣管收縮。這一自相矛盾的效果限制了這些試劑在治療咳嗽和局部氣道炎癥，特別是在哮喘患者中的使用。數(shù)個(gè)研究探討了抗膽堿能劑對(duì)咳嗽的潛在效果。兩個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)異丙托銨有效地減少咳嗽。在對(duì)照的雙盲交叉研究(Holmes et al.1992, Respir.Med86:425-429)中，發(fā)現(xiàn)吸入的異丙托溴銨相對(duì)于安慰劑，有效地抑制主觀描述的病毒感染后咳嗽。在對(duì)照的雙盲交叉研究中，異丙托銨還能減少在哮喘中朽1檬酸-誘導(dǎo)的咳嗽(Pounsford etal.1985,Thorax40:662-667)。然而，異丙托銨具有短的持續(xù)作用時(shí)間，這對(duì)于患者來說不方便，尤其在晚上咳嗽尋求減輕痛苦時(shí)。還研究了長效抗毒蕈堿的噻托溴銨。在Dicpinigaitis等人(Lung2008, 186:369-374)中，所述藥物每天給藥一次(18 μ g,通過吸入)共7天到具有急性病毒性上呼吸道感染的其他情況下健康的成年非吸煙者證明能抑制對(duì)吸入的辣椒素敏感的咳嗽反射。最近，在2009ATSAnnual Meeting中列出的研究表明噻托溴銨當(dāng)通過氣管內(nèi)施用時(shí)，能減少因在卵清蛋白-敏化的豚鼠內(nèi)吸入檸檬酸引起的咳嗽(Bouyssou etal., Am.J.Respir.Crit.Care Med., Apr2009; 179: A4558)。然而，長效抗毒蕈堿藥，例如噻托溴銨甚至當(dāng)通過吸入施用時(shí)，也可顯示出非所需的副作用，尤其對(duì)心臟的副作用，這是由于全身吸收導(dǎo)致的。
因此，仍然非常需要更加有效和更加安全的止咳藥治療急性咳嗽，以及亞急性和慢性咳嗽。特別地，高度有利的是提供抗毒蕈堿藥，一旦吸入，則它能高度有效地作為止咳藥且具有長期的作用持續(xù)時(shí)間，但一旦吸收，則降解成無活性化合物，所述無活性化合物不具有毒蕈堿拮抗劑典型的任何全身副作用。W02009/090088公開了一種奎寧環(huán)碳酸酯衍生物，在進(jìn)入到人體血漿內(nèi)之后，它一致地且快速地轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這一組的一些化合物具有顯著的作為止咳藥的功效。發(fā)明概述根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及在治療咳嗽中使用的通式⑴的化合物:
權(quán)利要求
1.在治療咳嗽中使用的通式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為芳基或雜芳基，各自任選地被鹵素原子取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，它具有式Ia:
4.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，在治療急性咳嗽中使用。
5.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，在治療與上呼吸道感染有關(guān)的咳嗽中使用。
6.權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，在治療慢性咳嗽中使用。
7.權(quán)利要求6的化合物在治療，與過敏性哮喘有關(guān)的咳嗽中使用。
8.—種藥物組合物，它包括式I的化合物，和一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.一種藥物組合物，它包括式I的化合物，和選自咳嗽抑制劑(止咳藥)，抗組胺劑，化痰劑，解充血藥，止痛藥，退熱劑，抗生素，局部麻醉劑，皮質(zhì)留類和支氣管擴(kuò)張藥中的第二治療物質(zhì)；和一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.一種部件套盒，用于獨(dú)立、按序或同時(shí)給藥，所述部件套盒包括式I的化合物和選自咳嗽抑制劑(止咳藥)，抗組胺劑，化痰劑，解充血藥，止痛藥，退熱劑，抗生素，局部麻醉齊U，皮質(zhì)留類和支氣管擴(kuò)張藥中的第二治療物質(zhì)；和一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.一種吸入或鼻內(nèi)噴霧裝置或其整體組件，它包括如權(quán)利要求8或9的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11的裝置，它是單-或多-劑量的干粉吸入器，計(jì)量吸入器或噴霧器。
13.—種抑制咳嗽的方法，該方法包括給對(duì)其有需求的患者施用治療有效量的通式(I)的化合物:
全文摘要
本發(fā)明涉及一些奎寧環(huán)碳酸酯衍生物作為咳嗽抑制劑的用途，尤其用于治療具有上呼吸道感染或哮喘的患者。
文檔編號(hào)A61P11/14GK103168038SQ201180050401
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者R·巴塔奇尼, P·吉裴蒂 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司