專利名稱：一種新型匹伐他汀鈣可溶片組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及匹伐他汀鈣新劑型的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著人們生活水平的日益提高和工作節(jié)奏的不斷加快，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢(shì)，西方發(fā)達(dá)國(guó)家中老年人的高血脂癥發(fā)病率高達(dá)60％，我國(guó)高脂血癥的患病率在7％以上，約有高血脂癥患者9000萬(wàn)人，總體趨勢(shì)是北方大于南方，城市大于農(nóng)村，高血脂癥已成為威脅人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。早期醫(yī)藥界防治心血管類(lèi)疾病側(cè)重在降壓藥的開(kāi)發(fā)上，后來(lái)逐步認(rèn)識(shí)到血漿膽固醇濃度，特別是低密度脂蛋白(LDL)、膽固醇的濃度升高是引起動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦疾病的重要危險(xiǎn)因素，于是降血脂藥物的開(kāi)發(fā)就成為心血管類(lèi)疾病防治的重點(diǎn)。80年代后期開(kāi)始嶄露頭角的他汀類(lèi)藥物，以其卓越的臨床療效，在全球醫(yī)藥市場(chǎng)上贏得了巨大的成功。全球他汀類(lèi)藥物的總銷(xiāo)售額超過(guò)了100億美元。占據(jù)降血脂藥物市場(chǎng)的60％。在我國(guó)，約有3600萬(wàn)的患者在使用降脂藥物。
匹伐他汀鈣是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)，由日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社等申請(qǐng)，于2003年7月匹伐他汀鈣片在日本獲準(zhǔn)上市用于高膽固醇血癥的治療。匹伐他汀鈣對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制活性強(qiáng)于已上市的他汀類(lèi)藥物，其臨床有效劑量為1-2mg/d，明顯低于其他已上市的他汀類(lèi)藥物。而且匹伐他汀鈣與其他他汀類(lèi)藥物相比，一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)在于匹伐他汀鈣在體內(nèi)不經(jīng)CYP3A4代謝，引發(fā)不良的藥物相互作用的可能性較小。匹伐他汀鈣的問(wèn)世，為高脂血癥的臨床治療提供一種新的更好的選擇。
由于匹伐他汀鈣在水中幾乎不溶，在酸性條件下易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，目前臨床上主要使用的是匹伐他汀鈣的普通片，沒(méi)有更好的新劑型的研究報(bào)道，由于劑型的單一性，限制了匹伐他汀鈣在臨床上多方位的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的匹伐他汀鈣組合物，即匹伐他汀鈣可溶片，其特點(diǎn)在于(1)主要用于含服；(2)由于經(jīng)過(guò)特殊的工藝處理，水不溶性的匹伐他汀鈣成微粉化或分子狀態(tài)分布于輔料中，在口腔液體中即成溶液態(tài)，有利于匹伐他汀鈣的溶解、吸收和利用；(3)在口中含服、吸收，可避免首過(guò)效應(yīng)和胃腸道破壞，有利于患者的治療；(4)能在很短時(shí)間內(nèi)溶解，便于老人、小孩或在無(wú)水的環(huán)境下服用。
本發(fā)明匹伐他汀鈣可溶片由匹伐他汀鈣和藥用輔料組成，具體方案如下藥物與藥用輔料的重量比為1∶10-500，其中藥用輔料由下述組分和重量百分比組成填充劑60-90崩解劑8-33粘合劑0.5-1.5潤(rùn)滑劑1.0-5矯味劑0-0.5。
上述可溶片，優(yōu)選的藥用輔料由下述組分和重量百分比組成填充劑80-90崩解劑9-16粘合劑0.3-1.4潤(rùn)滑劑0.65-2.5矯味劑0.05-0.1。
上述填充劑優(yōu)選自赤蘚糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；崩解劑優(yōu)選自羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；粘合劑優(yōu)選自聚乙烯吡咯烷酮K30、預(yù)凝膠玉米淀粉、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑優(yōu)選自己二酸、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂醇鈉、油酸鈉、氯化鈉、硼酸、硬脂酸鹽中的一種或幾種；矯味劑優(yōu)選自甜葉菊素、甜蜜素、香莢蘭醛、薄荷油中的一種或幾種。
更為優(yōu)選的藥用輔料為填充劑為赤蘚糖和乳糖；崩解劑為羧甲基纖維素鈉；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30；潤(rùn)滑劑為己二酸和/或硬脂酸鎂。
本發(fā)明的可溶片，其中每單位可溶片中藥物匹伐他汀鈣的含量?jī)?yōu)選為0.5-4毫克。
本發(fā)明的可溶片的制備方法，包括將主藥溶解在有機(jī)溶劑中，溶劑優(yōu)選對(duì)匹伐他汀鈣有較好溶解度但不會(huì)使匹伐他汀鈣破壞的溶媒中一種或幾種，如DMF，DMSO，冰醋酸等。優(yōu)選的溶劑為丙酮和/或乙酸乙酯，溶解后均勻地噴在除潤(rùn)滑劑以外的輔料混合物中，制成適宜硬度的軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，即得。
由于匹伐他汀鈣的療效好，有效治療劑量較小，這在制劑制備中容易導(dǎo)致藥物的分布不均勻，本發(fā)明的制備方法將匹伐他汀鈣溶解有機(jī)溶劑中，優(yōu)選溶解在低沸點(diǎn)的丙酮和/或乙酸乙酯中，再噴在藥用輔料上，這樣不僅所制備的制劑中藥物的含量均勻，而且匹伐他汀鈣成微粉化或分子狀態(tài)分布于輔料中，在使用時(shí)，會(huì)在口腔液體中即成溶液態(tài)，有利于匹伐他汀鈣的溶解、吸收和利用。
本發(fā)明的匹伐他汀鈣可溶片不同于普通片劑，其可以在口腔中全部溶解，并被吸收，這樣可避免部分藥物由于首過(guò)效應(yīng)而使療效減弱。也可以含服在口腔中溶解后再咽下。由于部分或全部藥物在口腔中吸收，藥物起效快，療效好，另外還特別適合吞咽困難的患者使用。
本發(fā)明的匹伐他汀鈣可溶片經(jīng)試驗(yàn)證明，質(zhì)量穩(wěn)定，藥物溶出度好。
表1 本發(fā)明匹伐他汀鈣可溶片與普通片劑/膠囊的主要參數(shù)測(cè)定結(jié)果的比較

具體實(shí)施方式
實(shí)施例1匹伐他汀鈣可溶片的制備方法原輔料預(yù)處理赤蘚糖醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30等分別過(guò)80目篩，己二酸過(guò)120目篩，備用。
制顆粒取赤蘚糖醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等混合均勻，將匹伐他汀鈣和聚乙烯吡咯烷酮K30加適量丙酮溶解配制成溶液，加入到輔料混合物中，充分?jǐn)噭?，制成軟材，過(guò)40目篩制粒后，在50℃干燥3小時(shí)，過(guò)20目篩整粒后，加入己二酸混合均勻。取樣進(jìn)行中間體分析。
壓片取整好并混合均勻的顆粒，按測(cè)定的匹伐他汀鈣含量，計(jì)算應(yīng)壓片重，用5mm淺凹沖壓片，即得匹伐他汀鈣可溶片。
匹伐他汀鈣可溶片的處方組成見(jiàn)表2表2 匹伐他汀鈣可溶片的原輔料投料量(1000片)和投料比

權(quán)利要求
1.一種匹伐他汀鈣的可溶片，由匹伐他汀鈣和藥用輔料組成，其特征是藥物與藥用輔料的重量比為1∶10-500，其中藥用輔料由下述組分和重量百分比組成填充劑 60-90崩解劑 8-33粘合劑 0.5-1.5潤(rùn)滑劑 1.0-5矯味劑 0-0.5。
2.權(quán)利要求1的可溶片，藥用輔料由下述組分和重量百分比組成填充劑 80-90崩解劑 9-16粘合劑 0.3-1.4潤(rùn)滑劑 0.65-2.5矯味劑 0.05-0.1。
3.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中填充劑選自赤蘚糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮K30、預(yù)凝膠玉米淀粉、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中潤(rùn)滑劑選自己二酸、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂醇鈉、油酸鈉、氯化鈉、硼酸、硬脂酸鹽中的一種或幾種；其中矯味劑選自甜葉菊素、甜蜜素、香莢蘭醛、薄荷油中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中填充劑為赤蘚糖和乳糖；崩解劑為羧甲基纖維素鈉；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30；潤(rùn)滑劑為己二酸和/或硬脂酸鎂。
8.權(quán)利要求1或2的可溶片，其中每單位可溶片中藥物的含量為0.5-4毫克。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)可溶片的制備方法，包括將主藥溶解有機(jī)溶媒中，溶解后均勻地噴在除潤(rùn)滑劑以外的輔料混合物中，制成軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，即得。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中有機(jī)溶媒為丙酮和/或乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及匹伐他汀鈣的可溶片組合物及其制備方法，其主要由可溶性藥物輔料按一定比例組合而成，在口腔液體中即成溶液態(tài)，有利于匹伐他汀鈣的溶解、吸收和利用。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1698609SQ20051003915
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者邢為藩 申請(qǐng)人:邢為藩