專利名稱：寄生線蟲的控制(a)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對植物和哺乳動物內(nèi)由寄生線蟲引起病害的控制。
自從本世紀四十年代初，許多化合物被用來有效地防治植物寄生線蟲。這些化合物常有毒性付作用，例如二溴氯丙烷熏蒸劑，由于它被認為會使工人得不育癥，在1977年已禁止市場銷售。在六十年代，熏蒸劑型的殺線蟲劑被顆粒系列的殺線蟲劑廣泛取代。此后，草氨酰作為代表性的取代化合物而使用。這些化合物主要是肟甲氨酸酯或有機磷酸酯的衍生物。由于他們具有毒性，不得不在嚴格控制下使用。因此，如果有對環(huán)境有益的殺線蟲劑，那將是很有利的，即這種殺線蟲劑對非目標生物，它本身是無毒的，并以其降解產(chǎn)物出現(xiàn)。
其它現(xiàn)有技術參見發(fā)明簡述后的有關段落，否則文章內(nèi)容將不清楚。
本發(fā)明提供2R，5R-二羥甲基-3R，4R-二羥基吡咯烷(DMDP)化合物
或其酸加成鹽的使用。它用于控制寄生線蟲在植物(包括農(nóng)作物)和哺乳動物內(nèi)引起的病害。本發(fā)明也包括用DMDP或其所述鹽包裹、覆蓋或浸漬種子。
DMDP控制寄生線蟲在植物上引起病害的機理可包括任何線蟲中毒、線蟲抑制、對成蟲或幼蟲的拒食效應，抑制線蟲幼蟲的孵化、抑制線蟲侵食造成對根的損害，并可以進一步推廣到對線蟲的任何影響來阻止線蟲的侵害和/或植物病毒的傳播。
DMDP來源于天然物質(zhì)，并顯示出低植物毒性。
DMDP的發(fā)現(xiàn)和提取在L.E.Fellows和G.W.J.Fleet的“從植物中獲取生物堿糖苷酶抑制劑”文章中描述過(G.H.Wagman和R.Cooper編著，阿姆斯特丹，Elsevier出版的《天然產(chǎn)物分離》1988，第540-565頁)。該文綜述了DMDP的一些性質(zhì)，包括殺蟲和蟲抑制活性。這兩種性質(zhì)經(jīng)喂食試驗驗證。這些內(nèi)容L.E.Fellows在“英國化學”第842-844頁(1987)中有更詳細的說明。DMDP的這些以及其它性質(zhì)在L.E.Fellows等人所著，由Plenum出版公司1989年出版的“植物的氮代謝作用”一書第11章，第395-427頁中有更深入的說明。尤其在410頁[(參見S.V.Evans等人的“昆蟲實驗應用”第37卷257-261頁(1985)]及411頁[參見作者本人的研究和W.M.Blaney等人的“昆蟲實驗應用”36卷，209-216頁(1984)]和415頁。還可以參考L.E.Fellows等人的“八氫吲嗪三醇及相應的糖苷酶抑制劑“(L.James，A.D.Elbein，R.J.Molyneux和C.D.Warren編著，依阿華州立大學出版社出版，1989)第396-416頁。在上述文章中，關于DMDP的性質(zhì)并未提及它的殺線蟲作用。
DMDP的進一步優(yōu)點體現(xiàn)在對植物特別是農(nóng)作物的施用方式。許多現(xiàn)有殺線蟲化合物采用播撒和旋耕混合施加到土壤中。DMDP能用在葉子上，并以某種方式在植物根部產(chǎn)生殺線蟲作用。也許DMDP是通過韌皮部傳輸，但這尚未確定。因此DMDP可以以向葉上噴撒的方式施用，代替上述慣用方式或者除了上述慣用方式外，還可以以向葉上噴灑的方式使用。土壤中施用DMDP的合適劑量為在20cm深度時，至少24到至多48Kg/ha。DMDP也能以在播種前對植物種子預處理的方式使用。
DMDP是水溶性的，因此在使用時不需使用表面活性劑或分散劑。有效成份的優(yōu)選濃度和使用的配比，取決于使用的方式和所要求的作用效果類型，例如它們可隨使線蟲中毒和抑制病毒傳播而有所不同。葉上噴撒一般建議對一般植物用含有0.01-3.5克/升(優(yōu)選0.01-1.0克/升)的有效成份，直到噴灑完。低濃度在某些情況下更有用，而高濃度常常也是容許的。
DMDP具有防治損害植物的多種線蟲的性質(zhì)，例如根瘤線蟲、孢囊線蟲，病毒傳播線蟲。特別是它能有效地防治下列對農(nóng)作物有害的線蟲屬麻黃根瘤線蟲，球形線蟲，異皮線蟲，內(nèi)侵線蟲，草地墊刃線蟲，赫爾什曼線蟲(Hirschmanniella)，盾狀線蟲，螺旋線蟲，麥線蟲，輪轉(zhuǎn)線蟲，雙墊刃線蟲，長針線蟲，劍線蟲。對于侵害哺乳動物的線蟲，DMDP可以有效殺滅多種蠕線蟲，特別是下列種屬血矛線蟲，蒂拉布線蟲(Teladorsagia)，細頸線蟲，毛圓線蟲，網(wǎng)尾線蟲，古柏線蟲，尤其是扭曲血矛線蟲和環(huán)狀蒂拉布線蟲種類(以前分在環(huán)狀胃線蟲類)。
DMDP可以從魚藤Benth(豆科)中提取，A.Welter等人在“植物化學”(1976)15卷747-749頁中描述。也可以從D-葡萄糖合成[Fuhrman等人在“自然”(1984)307卷755-758頁;G.W.J.Fleet和R.W.Smith“四面體通訊”26(11)1465-1468頁，(1985)]，或從L-山梨糖合成(P.Card等人，“有機化學期刊”1985，第50期，891-893頁)。
上面對DMDP的描述也適用于它的酸加成鹽。該鹽可以是適應所需的任何一種，例如，假如分別用于植物或非人類動物則在農(nóng)業(yè)和獸醫(yī)方面是可接受的，這種鹽可從游離堿以常用方式制備。
本發(fā)明用下述實例說明?！癟ween”是一個注冊商標。單位ppm表示溶液中1升水所含用于試管試驗或葉面的試驗化合物的毫克數(shù)，在實例中DMDP表示游離堿。
例1病毒感染和擴散試驗化學物質(zhì)對通過線蟲載體引起的病毒感染的作用試驗，是在試驗化學物質(zhì)存在的條件下，將無病毒線蟲曝露于被病毒感染的植物源上來進行。將已被處理和未被處理的線蟲的病毒傳播結果速率進行比較，可以確定化學物質(zhì)的效能。
一種化學物質(zhì)對病毒傳播是否有作用，是通過線蟲感染病毒后，在它們準備侵食植物時使用化學物質(zhì)來確定的。
試驗是在放在恒溫箱中的25立方厘米塑料缶中進行的。(Taylor和Brown的“線蟲藥物治療”1974年2卷171-175頁)。用生長三周的雜交矮牽牛屬植物Vilm的籽苗，使用的線蟲/病毒結合體是載有南芥菜花葉病毒的多尾劍線蟲(Xiphinema diversicaudatum)。
矮牽牛屬植物籽苗放在有3∶1沙與與粘土混合物22毫升的缶中。48小時后，給植物接種病毒。又過24小時后，每個缶中加5個線蟲成蟲(如果要測試病毒感染，此時加入試驗化學物質(zhì))。每個試驗有10-15個相同樣品。四周后，將線蟲提取出，加到無病毒受體植物生長的土壤中(如果要做病毒傳播試驗，此時加入所試驗的化學物質(zhì))。再過四周后，把線蟲取出、記數(shù)。清點受體植物根部的咬痕數(shù)，將根浸漬，樹液施于昆諾阿藜植物的葉上(病毒指示劑)。
12天后，檢查昆諾阿藜植物的病毒癥狀，在兩種病毒試驗中，每個試驗有10-15個相同樣品。在所有的情況下，均作不加化學物質(zhì)的對照實驗。
所試驗的化學物質(zhì)是DMDP(15和30ppm)及一種常用的毒線蟲毒性化合物草氨酰(7ppm)。
表1a表示DMDP抑制根部蟲咬痕形成的效果及與對照實驗相比病毒感染的百分數(shù)。
表1b表示DMDP抑制根蟲咬痕形成的效果及與對照實驗相比病毒傳播的百分比。
表1a 侵食及通過劍線蟲的南芥菜花葉病毒感染試驗 咬痕數(shù)/根 病毒感染 相同樣品數(shù)百分比對照物 1.5 33 15DMDP 15 ppm 0.5(66%) 27(18%) 15DMDP 30 ppm 0.4(74%) 7(79%) 14草氨酰 7 ppm 0.3(80%) 0(100%) 10
()表示經(jīng)處理的與對照物相比減少的百分比。
表1b 侵食及通過劍線蟲的南芥菜花葉病毒傳播。
試驗 咬痕數(shù)/根 病毒感染 相同樣品數(shù)百分比對照物 1.5 64 11DMDP 15 ppm 0.4(74%) 72(0%)＊ 10DMDP 30 ppm 0.5(66%) 18(72%) 11草氨酰 7 ppm 0.7(53%) 1(98%) 11()表示經(jīng)處理的與對照物相比減少的百分比＊表示經(jīng)處理的值高于對照物值。
例2.孵化試驗孵化試驗是檢測在白色球線蟲(一種白色土豆孢囊線蟲)(PCN)孵化卵上化學物質(zhì)的作用效果。
將10個大小及顏色相同的PCN孢囊放入具有0.25ml試驗化合物溶液(濃度為50ppm和100ppm)及0.75ml土豆根滲出液的試管中。根滲出液往往刺激孢囊中從卵孵出幼蟲。每個試驗有4個相同樣品。每周移去兩次液體，清點孵出的成活及死亡的幼蟲數(shù)。每次對線蟲記數(shù)后，補加滲出液/化學物質(zhì)的混合物。在兩次計數(shù)之間，試管保持在19℃。
表2a表示孵出的幼蟲(死亡或成活)數(shù)，取4個重復樣品的平均值，同樣的數(shù)據(jù)也用百分數(shù)表示效果。本表說明DMDP大大減少了從孢囊中孵出幼蟲的數(shù)目。
試驗用rostochiensis球線蟲重復。表2b表示四周后，與對照物相比成活線蟲減少的百分比。從表2b可以看出，DMDP比它的酸鹽具有更好的效果。
表2a土豆孢囊線蟲孵化試驗試驗 孵化的幼蟲 孵化幼蟲總數(shù)成活 死亡(增加%＊) (增加%)＊ (減少%)＊暴露15天對照物 698 16 714DMDP(50ppm) 374(46) 68(325) 442(38)DMDP(100ppm) 203(71) 91(468) 294(59)暴露24天對照物 1257 32 1289DMDP(50ppm) 1056(16) 112(250) 1168(9)DMDP(100ppm) 601(52) 150(368) 751(42)表2b rostochiensis球線蟲孢囊孵化試驗試驗化合物濃度(ppm) 220 100 50 25 12.5 6.25 3.12DMDP 32 38 52 52 41 0 10DMDP.HCl 0 0 0 0 27 31 21＊所有百分比以對照試驗值為基數(shù)。
例3 玻璃試管內(nèi)的毒性試驗將10個活性diversicaudatum劍線蟲的成蟲的若干組分揀到含有蒸餾水的表玻璃中，給定時間內(nèi)將線蟲分批移到1ml試驗化合物的等份試樣中(以不同的試驗化合物濃度)或作為對照加入1ml蒸餾水。每個試驗有3個相同樣品。兩次間隔為48及至72小時，記錄下不動的線蟲數(shù)。如果線蟲在同硬毛戳時無反應則認為是不動的。全部試驗在5℃時進行。
表3a表示DMDP不同濃度時的試管內(nèi)毒性試驗。所示的不動百分比用Abbott公式按對照試驗不動率來校正。記錄表明200ppm及以上濃度時試管中毒性是減小的，在25ppm時毒性也存在一個反常的下降。
在類似的試驗中發(fā)現(xiàn)對成線蟲及幼線蟲毒性不同。表3b表示從結果中計算出的EC50值(使總數(shù)的50%線蟲不動所要求的有效濃度)。
試驗用rostochiensis球線蟲取代diversicautatum劍線蟲重復進行。結果如表3C。從表中可知，DMDP和它的酸鹽對線蟲是有毒的。
表3a.試管內(nèi)毒性試驗(diversicaudatum劍線蟲成蟲)試驗化合物濃度(ppm) 10 25 50 100 200 500不動百分數(shù)DMDP 48小時 15 5 11 35 0 072小時 39 9 63 78 4 0表3b試管毒性試驗的EC50值(ppm)(diversicaudatum劍線蟲)試驗化合物 試驗線蟲級別 試驗時間48小時 72小時DMDP 成蟲 87.0 44.0DMDP 幼蟲 94.0 0.08
表3c試管內(nèi)毒性試驗(rostochiensis球線蟲)試驗化合物濃度(ppm) 2.5 10 25 50 100DMDP 25 37 44 50 37DMDP.HCl 88 56 50 50 50例4，表4表示DMDP與劑量有關的活性。進行三個試驗分離缶試驗、微型缶試驗、咬痕試驗。
a.分離缶試驗本試驗表示本發(fā)明的抗線蟲試劑是否對線蟲有防護劑和阻食劑的效果和/或有殺線蟲的作用。
所用“分離缶”即用細網(wǎng)篩材料將缶分為兩部分(見Alphey等人的“線蟲學雜志”1988，11(4)，第399-404頁)。每部分分別裝入37ml土(砂與粘土為3∶1的混合物)。試驗化合物以表4所示濃度加到種植了矮牽牛屬植物籽苗一端的土中，另一端加入100個diversicaudatum劍線蟲成蟲。每個試驗做8個相同樣品。
21天后，將瓶子的兩半邊分開，線蟲從兩半邊土壤中取出，記錄試驗端植物根的咬痕數(shù)目(表4a(ⅰ))。清點每半邊死亡及成活的線蟲數(shù)，在表4a(ⅱ)中表示。
表4a(ⅰ)表明DMDP在所有試驗濃度下對線蟲有拒食劑作用。表4a(ⅱ)表示80ppm的DMDP也具有毒線蟲作用，在此濃度下在有植物一邊線蟲的不動數(shù)比在使用了草氨酰的缶中多。
b.微型缶試驗本試驗表明化學物質(zhì)在土壤中的殺線蟲作用以及對線蟲進食特性的影響。
矮牽牛花屬植物籽苗種到22ml的土中(砂∶粘土＝3∶1)，往土壤中加入有5-10個diversicaudatum劍線蟲成蟲的試驗化合物溶液或水(對照物)，每個試驗做10個相同樣品。三周后，取出線蟲，記錄由于線蟲侵食根部所產(chǎn)生的咬痕數(shù)，以比對照值減少的平均百分數(shù)表示。
表4b表示DMDP具有線蟲防護劑和拒食劑作用，最有效的DMDP濃度是25ppm。
c.根咬痕試驗在根咬痕試驗中，將西紅柿籽苗(即去掉主根系而刺激產(chǎn)生出的根須)種到含有25克細的、篩過的干砂及350個黃麻根瘤線蟲(J2)和DMDP(以水溶液的形式)的試管中。在10至12天后研究DMDP對線蟲咬植物根能力的影響。試驗中有水對照實驗。每個試驗做10個相同樣品。
從表4c的結果可以看出，DMDP在2.5-25ppm的范圍內(nèi)效果相同，在50和240ppm時效果小些。不同的試驗表明，所用的DMDP在2.5ppm和100ppm之間的活性程度相同。
表44a(ⅰ)分離缶試驗(diversicaudatum劍線蟲/矮牽牛屬植物)化學物質(zhì)/濃度(ppm) 咬痕數(shù)/根減少的平均值以對照值的%表示DMDP/15 63DMDP/30 83DMDP/80 894a(ⅱ)21天后在分離缶的種植端和未種植端回收的線蟲平均數(shù)(diversicaudatum劍線蟲/矮牽牛屬植物)試驗化合物 濃度 線蟲總數(shù) 活動線蟲數(shù) 不動線蟲數(shù)(ppm) 種植 未種植 種植 未種植 種植 未種植DMDP 16 27 15 24 10 3 5DMDP 32 24 14 21 11 3 3DMDP 80 25 15 12 11 13 4草氨酰 15 17 21 13 14 4 7對照物 - 33 16 31 12 2 4
4b，微型缶試驗(diversicaudatum劍線蟲/矮牽牛屬植物)化學物質(zhì)/濃度(ppm)咬痕/根減少的平均值以對照值的百分比表示每缶5個線蟲 每缶10個線蟲DMDP/8 70 -DMDP/14 70 -DMDP/25 94 72DMDP/50 72 83DMDP/100 65 1004c.咬痕試驗(黃麻根瘤線蟲/西紅柿)化學物質(zhì)/濃度(ppm)咬痕數(shù)/根與對照物相比減少的%DMDP/2.5 76DMDP/12.5 70DMDP/25 72DMDP/50 50DMDP/240 47例5.施用方式a/根部施用采用微型缶試驗測試抗線蟲試劑在被植物系統(tǒng)地吸收時是否效果更好。將雜交的矮牽牛屬植物根切掉，從莖的切口長出的新根放入試驗化合物溶液中(濃度如表5所示)，試驗開始前保持24小時。這些處理過植物對diversicaudatum劍線蟲的作用與切口端泡在水中24小時的植物相比較。表5說明隨土壤施用后根從土壤中吸收的方式是施用DMDP的合適方法。
(b)葉上施用重復例4所述的微型缶試驗和根咬痕試驗，但試驗化合物是涂在西紅柿籽苗的葉面上。在這些試驗中，將0.4ml的200ppm試驗化合物水溶液(或只是水)與0.05%的“Tween 80”濕潤溶液一起涂到葉上。
微型缶試驗中蟲咬痕根減少86%，在咬痕試驗中為79%對照而言，這表明試驗化合物在根系產(chǎn)生抗線蟲作用。
表5通過根的吸收活性-詳細內(nèi)容如文中所述。
微型缶試驗矮牽牛屬植物/劍線蟲(21天)化學物質(zhì)/濃度(ppm) 相對于對照物減少咬痕數(shù)(%)草氨酰/50 92DMDP/15 83DMDP/30 100DMDP/100 58例6，植物毒性數(shù)據(jù)在三種不同的植物樣品上以200ppm的濃度試驗DMDP，用在微型缶試驗中概述的方法進行14天。籽苗生長16天，測量相對于對照植物生長的百分數(shù)及根和芽的長度。
表6說明了DMDP對植物生長的影響。所有數(shù)字均為相對于對照植物的生長百分數(shù)(100%＝與對照植物相同，＞100%＝大于對照物)。
當黑麥草用DMDP試驗時，只長了對比植物重量的65%。這種情況在農(nóng)田中是無關緊要的，因為所用DMDP(200ppm)的濃度兩倍于控制線蟲所需的有效劑量。
表6.植物毒性數(shù)據(jù)(均在200ppm泥水中)根的長度 芽的長度 總重量化學物質(zhì) TOM OSR RG TOM OSR RG TOM OSR RG草氨酰 107 84 108 91 95 93 103 104 107DMDP 90 98 105 90 97 74 100 100 65植物 TOM＝西紅柿(CV.Moneymaker)OSR＝油菜籽(CV.Bienvenue)RG＝黑麥草(CV.Melle)例7 金屬罐試驗在60毫升干凈的小罐中加入約25克土、1毫升試驗化合物和1毫升含1500PCN卵的水。將帶幼芽的Desiree土豆小片放到該混合料中，用穿了3-4個孔的蓋子封閉蓋罐子。罐放到托盤中，用黑色聚乙烯遮住，保持20℃的恒溫。四周后，計算第一批孢囊數(shù)，然后每周計算一次，直到第八周結束。表7表示與對照物相比孢囊減少的百分數(shù)，可以看出DMDP在減少孢囊生長數(shù)目方面是有效的。
表7金屬罐試驗(rostochiensis球線蟲)孢囊減少(%)試驗化合物濃度(ppm) 3.12 6.26 12.5 25 50 100 200DMDP 7 0 14 46 43 35 7DMDP.HCl 0 0 0 7 7 43 0例8.施用方法(Ⅱ)作為例5的延續(xù)，用砂和土做進一步試驗，或用不同的植物和線蟲來說明DMDP的不同施用方法。
8(1)試管中的砂浸試驗在多支7.5厘米×2.5厘米的玻璃試管中倒入24.5克篩過的干砂，加4毫升毫微級純化水并在砂中挖一個坑。在坑中種植西紅柿籽苗前，即加入1毫升試驗化合物和1毫升含350爪哇根瘤線蟲的水。然后所有試管放置14天。在本試驗及下述8(2)的試驗中，使用前籽苗的制備是將根切掉，使根須再生。表8(1)表示DMDP和它的酸鹽在不同濃度時的作用。結果用相對對照物(未加試驗化合物)成活線蟲減少的百分數(shù)來表示。
8(2)試管中的砂葉試驗在3個7.5厘米×2.5厘米的玻璃試管中倒入24.5克篩過的干砂，加5毫升毫微級純化水，并在試管中種植西紅柿籽苗。用不吸收的棉絨塞在籽苗基土的周圍，以防砂上噴上試驗化合物。試管放入保溫箱中過夜。第二天，每棵植物都用噴槍噴灑0.1毫升試驗化學物質(zhì)，再放回保溫箱中。一天后，將含有350個爪哇根瘤線蟲的1ml水加到每個試管中。所有試管放置14天。表8(2)表示DMDP及其酸鹽對植物區(qū)域的影響。同表8(1)一樣，結果用%表示。
8(3)葉上應用在2.5厘米的缶中加入75g Levington universal和砂，比率為3∶1。將西紅柿苗(生長34天的)種到這些缶中，加入1毫升水。土壤用濾紙保護并將缶子放入溫室過夜。第二天，每棵植物用噴槍噴灑0.3ml的試驗化合物，再放入溫室過夜。次日，將濾紙取出，在土壤中加入1毫升含有350個爪哇根瘤線蟲或黃麻根瘤線蟲的水。在清點了存活及死亡的線蟲數(shù)后，將缶放置12天。表8(3)表示DMDP對(a)爪哇根瘤線蟲和(b)黃麻根瘤線蟲的作用。
8(4)土壤應用重復8(3)的步驟，但在第一天就往土壤中加1毫升試驗化合物和1毫升有線蟲的水。缶子放置14天。結果按通常方式示于表8(4)。
表8(1)砂浸試驗爪哇根瘤線蟲造成咬痕減少的%試驗化合物 濃度(ppm) 200 100 50 25 10 5 1DMDP.HCl 47 51 30 18 43 13DMDP(試驗1) 77 72 79 76DMDP(試驗2) 56 57 53 56 68 63 71
表8(2)砂葉試驗爪哇根瘤線蟲造成咬痕減少的%植物 試驗化合物 濃度(ppm) 3200 2400 1600 800 400西紅柿DMDP 59 0 9DMDP.HCl 18 5 9辣椒DMDP 7 7 30 0DMDP.HCl 9 0 7 0茄子DMDP 38 43 34 9DMDP.HCl 44 50 19 19表8(3)土壤葉試驗。由(a)爪哇根瘤線蟲(b)黃麻根瘤線蟲造成咬痕減少的%。
表8(4)砂浸試驗。由(a)爪哇根瘤線蟲(b)黃麻根瘤線蟲造成咬痕減少的%試驗化合物濃度(ppm)100 50 20 10 1.0 0.1 0.01DMDP 28 19 21DMDP 28 30 29 20 8
權利要求
1.2R，5R-二羥甲基-3R、4R-二羥基吡咯烷化合物(DMDP)
或其酸加成鹽在控制由寄生線蟲對植物或哺乳動物所造成病害方面的應用。
2.按權利要求1所述的應用，其中化合物是以葉上噴灑的方式施用于植物或農(nóng)作物。
3.按權利要求1所述的應用，其中化合物是經(jīng)土壤施用到植物上。
4.按權利要求1、2或3所述的應用，其中寄生線蟲侵害植物或農(nóng)作物，其屬類為根瘤線蟲、球線蟲或劍線蟲。
5.按權利要求1所述的應用，其中寄生線蟲侵擾哺乳動物，其屬類為血矛線蟲、蒂拉布線蟲、細頸線蟲、毛圓線蟲、網(wǎng)尾線蟲或古柏線蟲。
6.用權利要求1特定的化合物包裹、覆蓋或浸漬種子。
7.使植物免受由線蟲造成病害的方法，包括在所述植物的葉子上噴灑權利要求1特定的化合物。
8.使植物免受由線蟲造成病害的方法，包括將權利要求1特定的化合物施用于土壤中。
全文摘要
2R，5R-二羥甲基-3R，4R-二羥基吡咯烷(DMDP)化合物
文檔編號A61P33/00GK1062903SQ91111920
公開日1992年7月22日 申請日期1991年12月3日 優(yōu)先權日1990年12月3日
發(fā)明者T·J·W·阿爾菲, A·N·E·伯奇, L·E·費洛斯, W·M·羅伯遜 申請人:國家研究發(fā)展公司