專利名稱：營養(yǎng)補(bǔ)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給予營養(yǎng)補(bǔ)劑刺激患有人免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)感染(humanimmunodeficiencyvirus(HIV)-relatedinfection)的病人的免疫系統(tǒng)的方法，并涉及一些特效成分在制備所述營養(yǎng)補(bǔ)劑(nutritionalsupplement)方面的用途。
HIV感染常常伴有營養(yǎng)不良(參見U.Süttmann等人，感染HIV的病人的營養(yǎng)不良和免疫機(jī)能障礙，Klin，Wochenschr.(1991)69156-162)。盡管與HIV相關(guān)的營養(yǎng)不良被認(rèn)為是該病的最早期臨床征之一，但人們普遍承認(rèn)的是，免疫抑制和體重下降之間無直接關(guān)系。
只要不能治愈HIV感染的病人，減緩或逆轉(zhuǎn)與HIV感染有關(guān)的不利癥狀同時(shí)使病人盡可能長地繼續(xù)其正常的日常生活包括飲食習(xí)慣就是重要的。因此從營養(yǎng)角度來看，需要開發(fā)具免疫刺激活性并可在兩餐之間攝入的飲食補(bǔ)劑(dietarysupplement)。因此需要這樣一種飲食補(bǔ)劑，即它在以較小量使用時(shí)能刺激免疫系統(tǒng)，且該補(bǔ)劑的免疫刺激活性不被HIV感染的病人在此前或在此后攝入的膳食所減弱。
本發(fā)明涉及與多胺的合成相關(guān)的化合物(以下稱作組分(a))和ω-3-多不飽和脂肪酸(以下稱作組分(b))在制造用于治療人免疫缺陷病毒相關(guān)感染病人的營養(yǎng)補(bǔ)劑方面的用途。
本發(fā)明還涉及組分(a)、組分(b)和核堿源(nucleobasesource)在制造用于治療人免疫缺陷病毒相關(guān)感染病人的營養(yǎng)補(bǔ)劑方面的用途。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中提供了刺激患有人免疫缺陷病毒相關(guān)感染的病人的免疫系統(tǒng)的方法，該方法包括給予病人合計(jì)免疫刺激有效量的組分(a)和組分(b)。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中提供了刺激人免疫缺陷病毒相關(guān)感染患者的免疫系統(tǒng)的方法，該方法包括給予合計(jì)免疫刺激有效量的組分(a)、組分(b)和可任選給予的核堿源。
為方便起見，將包括組分(a)、組分(b)和可任選包括的核堿源的混合物在下文中稱作本發(fā)明補(bǔ)劑。
本發(fā)明補(bǔ)劑小量使用后令人驚訝地刺激HIV病人的免疫系統(tǒng)。在攝入本發(fā)明補(bǔ)劑后觀察到的典型效果是兩種TNF受體的血清濃度增加和/或CD4輔助細(xì)胞濃度顯著增加。該補(bǔ)劑的免疫刺激活性不為病人攝入的膳食所減弱。本發(fā)明補(bǔ)劑特別適宜于WalterReed疾病階段分類的WR-1至WR-4階段的HIV感染病人使用。尤其驚人的是，本發(fā)明補(bǔ)劑能產(chǎn)生顯著的體重增加，而且相當(dāng)大的比例的增重是由于無脂肪體(leanbodymass)而非脂肪增加的結(jié)果。
本文所用的術(shù)語“與多胺合成有關(guān)的化合物”定為包括精氨酸、精氨酸前體、鳥氨酸等，但不限于這些;尤其是指精氨酸和鳥氨酸，最好是精氨酸。具有苦味的氨基酸包括精氨酸和鳥氨酸宜以低pH形式使用，即以當(dāng)溶于水時(shí)pH小于7的形式使用。
就pH測定而言，水中氨基酸形式的濃度不太嚴(yán)格，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員判斷在很寬的范圍內(nèi)變動，適宜的濃度分別在由約0.1%(重量)至該溶液飽和至約20%(重量)的范圍內(nèi)。任何低pH形式，例如氨基酸的鹽或各種離子形式可用于本發(fā)明，但條件是它是生理上可接受的，并且沒有使人不愉快的味道。低pH形式包括食品級酸的酸加成鹽，所述酸包括例如磷酸、檸檬酸、已二酸、酒石酸、乙酸、富馬酸、蘋果酸和乳酸等及其混合物。若所述酸為二元或三元酸，其低pH鹽形式可以是二或三鹽，例如二或三磷酸鹽。低pH氨基酸形式也包括具有小于7的酸性水液pH的各種離子形式或在酸性pH下就地形成的各種離子形式。適宜的各種離子形式的實(shí)例包括上面所列氨基酸鹽的陽離子，但不限于此。所述鹽和各種離子形式可以水合物形式存在。
本發(fā)明的氨基酸的低pH形式如精氨酸磷酸鹽可以通過將精氨酸(游離堿)以稍低于飽和的濃度(即15%W/W)溶于水中來制備。
對本發(fā)明而言，ω-3-多不飽和脂肪酸(PUFA)可以游離酸形式或者適于生理供給ω-3-PUFA的形式如甘油三酯形式存在。特別適宜用于本發(fā)明組合物中的ω-3-PUFA的實(shí)例包括二十碳五烯酸(EPA，20∶5n-3)，廿二碳六烯酸(DHA，22∶6n-3)和α-亞麻酸(LNA，18∶3n-3)。ω-3-PUFA的適宜來源包括植物來源的和魚油中的ω-3-PUFA，例如亞麻子油和魚油如步魚油、大麻哈魚油，鯖魚油、金槍魚油和鳀油。ω-3-PUFA可以游離形式或微膠囊化形式存在。微膠囊化ω-3-PUFA是本領(lǐng)域已知的并可買到。它們可以本身已知的方法獲得。
按照本發(fā)明適宜使用的核堿源包括或由下列物質(zhì)組成天然核堿、核苷、核苷酸、RNA、DNA、其等效物和/或包括一個(gè)或多個(gè)所述這些物質(zhì)的混合物。核堿源作為任選成分，主要是作為核苷前體被加入。
天然核堿包括嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤，以及嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。若核堿源以游離核堿的形式存在則最好是尿嘧啶。
天然核苷包括核糖核苷，腺苷、鳥苷、尿苷和胞苷，和脫氧核糖核苷，脫氧腺苷、脫氧鳥苷、脫氧胸苷和脫氧胞苷。
天然核苷酸包括天然核苷的磷酸酯，例如腺苷-磷酸(APM)、鳥苷-磷酸(GMP)、尿苷-磷酸(UMP)、胞苷-磷酸(CMP)、脫氧胸苷-磷酸(dTMP)、脫氧胞苷-磷酸(dCMP)和天然核苷的二磷酸酯和三磷酸酯，如ADP和ATP。
優(yōu)選精制的核堿源如酵母。
就本發(fā)明而言，一單位重量的核堿被認(rèn)為與2.5至3.0單位重量的RNA、DNA、核苷或核苷酸等效。
若補(bǔ)劑包括以游離核堿形式存在的核堿源，則該核堿的含量在0.03至1.6g范圍內(nèi)。若該核堿源是核苷、核苷酸、RNA、DNA或者其中之一或一個(gè)以上的混合物，則該核堿源的含量在0.1至4.0g的范圍內(nèi)。因此，可以存在0.1至4.0g范圍內(nèi)的RNA或等效量的另一核堿源。
本發(fā)明補(bǔ)劑宜包括1至50g組分(a)和0.1至20g組分(b)，以制劑形式提供300至2000千卡/天。該補(bǔ)劑優(yōu)選包括0.2至10g組分(b)且最優(yōu)選0.6至5.0g組分(b)，以制劑形式提供300至2000千卡/天。
所述補(bǔ)劑優(yōu)選被配制成使推薦的日攝入組分(a)和(b)提供300至1200千卡/天，更優(yōu)選300至900千卡/天，最優(yōu)選300至700千卡/天。所述推薦的補(bǔ)劑的日攝入量取決于諸多因素，尤其是病人的身高和體重，以及除該補(bǔ)劑外由能源的攝取所獲得的平均日熱量攝入。
本發(fā)明補(bǔ)劑特別適于口服，但也可以通過飼管給至胃腸道。本發(fā)明補(bǔ)劑最好是水溶液形式或干粉形式，在使用前將粉末方便地加至水中。若病人口服所述補(bǔ)劑，則該補(bǔ)劑可每天服用一次。然而優(yōu)選的是，以多劑形式例如每天服用二至四次該補(bǔ)劑，更優(yōu)選每天服用兩次。每劑應(yīng)最好供給不超過300千卡，例如75至300千卡。本發(fā)明補(bǔ)劑可以粉末形式或以溶液形式提供。若該補(bǔ)劑是粉末形式，可將其與水混合并作為飲品在兩餐之間服用。本發(fā)明補(bǔ)劑的典型實(shí)例供給3.0至20.0g組分(a)、0.6至5.0g組分(b)和300-700千卡/天。
適于加至本發(fā)明補(bǔ)劑中的能源的實(shí)例包括營養(yǎng)學(xué)上可接受的氮源、碳水化合物源和脂肪源。
對本發(fā)明補(bǔ)劑適合的氮源的實(shí)例包括營養(yǎng)學(xué)上可接受的蛋白質(zhì)，例如乳清蛋白、酪蛋白酸鹽和蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。適宜的碳水化合物源包括例如糊精象麥芽糖糊精，蔗糖，葡萄糖，果糖和淀粉。在這些形式中，該碳水化合物既是能源，又是甜味劑。乳糖含量宜保持在低水平，優(yōu)選低于所述碳水化合物重量的1%，更優(yōu)選在該碳水化合物重量的0.2%以下。適宜的脂肪酸源包括例如具有高亞油酸含量的ω-6-PUFA源例如紅花油，葵花油，豆油，棉子油和玉米油和能提供ω-3-PUFA、ω-6-PUFA、單不飽和的ω-9-脂肪酸、中鏈脂肪酸(即C6至C12脂肪酸)或其混合物的甘油三酯。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供刺激人免疫缺陷病毒相關(guān)感染的患者的免疫系統(tǒng)的方法，它包括給病人服用合計(jì)免疫刺激有效量的組分(a)、組分(b)、可任選服用的核堿源以及維生素C、E或A或一個(gè)或多個(gè)所述維生素的混合物。
因此，本發(fā)明補(bǔ)劑最好包括足以能避免組分(b)再氧化的一定量的維生素C和E，并且需要時(shí)包括維生素A。要指出的是，根據(jù)病人的特殊需要，可以添加較大量的維生素并且在該量的限度內(nèi)是生理上可接受的。適宜加在本發(fā)明的組合物中的維生素的實(shí)例包括以藥學(xué)上可接受的形式存在的維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素C、葉酸、硫胺素、核黃素、維生素B6、維生素B12、煙酸、生物素和泛酸。
本發(fā)明補(bǔ)劑還可任選地包括除上面所述之外的維生素、礦物質(zhì)、微量元素、矯味劑、著色劑、甜味劑和多種可用在營養(yǎng)性組合物中的其它成分。
甜味劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何天然或人造甜味劑，但所述甜味劑最好是蔗糖、果糖、麥芽糖糊精或天冬酰苯丙氨酸甲酯或其混合物。
用于該組合物中的優(yōu)選的矯味劑是天然或人造酸性矯味劑，例如檸檬、酸橙、橙、桃子、菠蘿和木莓等。
若組分(a)以低pH形式存在，則本發(fā)明補(bǔ)劑宜具有約3至7范圍內(nèi)的pH，優(yōu)選約3至6，更優(yōu)選約3至5。因此，包含在本發(fā)明補(bǔ)劑中的任何蛋白質(zhì)宜應(yīng)在寬pH范圍內(nèi)例如約pH3-7范圍內(nèi)穩(wěn)定并且不凝結(jié)。
適宜加在本發(fā)明組合物中的無機(jī)元素和微量元素的實(shí)例包括以藥學(xué)上可接受的形式存在的鈉、鉀、鈣、磷、鎂、錳、銅、鋅、鐵、硒、鉻和鉬。
下列實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實(shí)施例意在說明，并無限制的意義。本發(fā)明包括這里所示并描述的實(shí)施方案及其等效方案。
實(shí)施例1對兩種營養(yǎng)補(bǔ)劑-標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)劑(S)和本發(fā)明補(bǔ)劑(A)對HIV感染病人的作用進(jìn)行比較。
所述標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)劑(制劑S，見下表1)基本上不含α-亞麻酸、精氨酸和RNA。本發(fā)明補(bǔ)劑(制劑A，見下表1)基于所述標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)劑，但增加了2.75g/1000mlα-亞麻酸、12.4g/1000ml精氨酸和1.2g/1000ml酵母RNA。將補(bǔ)劑A的能量供給調(diào)節(jié)成使這兩種補(bǔ)劑每體積單位供給相同的能量。
表1-組合物A和S(主要成分)組合物AS蛋白質(zhì)g27.921.7-酪蛋白酸鹽蛋白質(zhì)g21.721.7-L精氨酸g6.2-脂肪,包括g13.913.9-亞油酸(ω-6FA)g1.83.6-α-亞麻酸(ω-3FA)g1.40.07-γ-亞麻酸g0.1-碳水化合物g67.073.23酵母RNAg0.6-能量Kcal504.7504.7
將隨機(jī)化病人組Ⅰ用制劑S治療4個(gè)月，然后再用制劑A治療4個(gè)月。
將隨機(jī)化病人組Ⅱ用制劑A治療4個(gè)月，然后再用制劑S治療4個(gè)月。
將該補(bǔ)劑作為營養(yǎng)補(bǔ)劑以飲用溶液的形式口服，日總計(jì)口服量為500ml制劑(供給504.7千卡)。
在臨床試驗(yàn)開始和8個(gè)月治療結(jié)束時(shí)測定一些參數(shù)，包括體重增加，無脂肪體的增加，皮膚褶的發(fā)展(即在開始用制劑A治療和開始用制劑S治療的病人之間沒有差別)。
體重增加當(dāng)然應(yīng)取決于治療病人的時(shí)間。若p值小于0.05，則下面給出的結(jié)果被認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著。4個(gè)月時(shí)間2.85kg的平均體重增加已被證實(shí)，該結(jié)果p值＜0.05，因此是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。所述體重增加主要是如由臂圍的增加和基本上未變的皮膚褶(皮下脂肪組織)所顯示的無脂肪體的增加。
應(yīng)當(dāng)注意，用制劑S治療4個(gè)月時(shí)間的病人的平均體重增加是0.54kg。但所述平均體重增加明顯低于用制劑A治療后所觀察到的平均體重增加。
用制劑A治療4個(gè)月后，病人顯示出兩種可溶性TNF受體(A型[75KD]和B型[55KD])的血清濃度的非常顯著的增加。因此已顯示出4個(gè)月的時(shí)間中，增加了0.9ng/ml可溶性55KDTNF受體和增加了0.9ng/ml可溶性75KDTNF受體，在每種情況下p值均小于0.01。用制劑S治療4個(gè)月后未觀察到這樣的增加，相反，可觀察到可溶性TNF受體的水平降低。
在第二項(xiàng)研究中，用補(bǔ)劑A治療HIV病人12個(gè)星期后增加了CD4細(xì)胞/μl，從319增至431，即增加約35%，p值為0.026。用制劑S治療后CD4細(xì)胞濃度沒有顯著增加。
實(shí)施例2以下(表2)是粉末形式的本發(fā)明補(bǔ)劑的適宜的組合物的實(shí)例。
粉末形式的補(bǔ)劑內(nèi)容物g152蛋白質(zhì)g33.5-酪蛋白酸鹽蛋白質(zhì)g26.0-L-精氨酸g7.5脂肪g16.8包括-ω-6(FA)g2.3-ω-3(FA)g1.7-γ-亞麻酸g0.12碳水化合物g80.4纖維(ballast)g10.0能量千卡607Namg800Kmg1000Camg600Mgmg200Pmg540Clmg1200Femg9.0Cumg1.2Mnmg1.5Znmg11.2Fmg1.2Imcg112.0Crmcg75.0Momcg150.0
Semcg35.0視黃醇(維生素A)mg0.75鈣化醇(維生素D)mcg5.00生育酚(維生素E)mg10.00葉綠醌(維生素K1)mcg50.00硫胺素(維生素B1)mg0.90核黃素(維生素B2)mg1.30吡哆素(維生素B6)mg1.10氰鈷胺素(維生素B12)mcg3.00抗壞血酸(維生素C)mg50.00生物素mcg75.00葉酸mcg150.00煙酰胺mg12.00泛酸mg6.00膽堿mg200.00RNAmg720.00以上補(bǔ)劑可以與水混合，以適當(dāng)濃度在兩餐之間服用。
權(quán)利要求
1.刺激人免疫缺陷病毒相關(guān)感染患者的免疫系統(tǒng)的方法，它包括給該病人服用合計(jì)免疫刺激有效量的與多胺的合成有關(guān)的化合物(組分a)和ω-3-多不飽和脂肪酸(組分b)以及可任選服用的核堿源。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，組分(a)是精氨酸。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中，組分(b)是以甘油三酯形式存在的。
4.按照權(quán)利要求1至3之任一的方法，其中，組分(b)選自二十碳五烯酸、廿二碳六烯酸和α-亞麻酸。
5.按照權(quán)利要求1至4之任一的方法，其中，組分(b)的來源是亞麻子油和/或魚油。
6.按照權(quán)利要求1至5之任一的方法，其中，核堿源是酵母RNA。
7.按照權(quán)利要求1至6之任一的方法，它包括給予1至50g組分(a)、0.1至20g組分(b)和可任選給予的0.1至4.0gRNA或等效量的另一核堿源，以營養(yǎng)補(bǔ)劑的形式提供300至2000千卡/天。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中，該補(bǔ)劑包括0.2至10g組分(b)。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中，該補(bǔ)劑包括0.6至5.0g組分(b)。
10.按照權(quán)利要求7至9之任一的方法，其中，該補(bǔ)劑提供300至900千卡/天。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中，該補(bǔ)劑提供300至700千卡/天。
12.按照權(quán)利要求1至11之任一的方法，它包括給予維生素C、E或A或者其中之一或一個(gè)以上的混合物。
全文摘要
通過給予營養(yǎng)補(bǔ)劑刺激HIV相關(guān)感染患者的免疫系統(tǒng)的方法和ω-3-PUFA及與多胺的合成相關(guān)的化合物在制造所述補(bǔ)劑方面的用途。
文檔編號A61K38/00GK1106296SQ9411620
公開日1995年8月9日 申請日期1994年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月8日
發(fā)明者H·施奈德 申請人:山道士營養(yǎng)有限公司