專利名稱：一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體地講涉及一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑及其制備方法。
背景技術：
丁苯酞的化學名為dl-3-正丁基苯酞。丁苯酞是從芹菜籽提取出來的左旋體，后經人工合成為消旋體。丁苯酞具有抗腦缺血的藥效作用。目前已有丁苯酞的口服制劑—丁苯酞軟膠丸上市。丁苯酞軟膠丸的適應癥為治療急性缺血性腦卒中。腦卒中是由于供應大腦的某一特定血管的血流減少持續(xù)24小時以上導致神經系統(tǒng)疾病，其最終結果是腦梗死。腦卒中的發(fā)病率、死亡率、致殘率都很高，給家庭和社會造成很大的負擔，隨著我國人口的老齡化和高血壓患病率的增加，腦卒中患者亦有所增加，但丁苯酞軟膠丸并不適合腦卒中病人使用，其起效慢，更不利于搶救危重病人。又由于丁苯酞為油狀液體，水溶性差，故至今直接用于搶救危重病人的臨床用注射藥劑尚未見到。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種注射用丁苯酞藥劑，以滿足臨床對不同劑型的要求，從而可以靜脈滴注給藥，用于急性缺血性腦卒中的急救，使一些危重病人能得到及時搶救，為下一步治療贏得寶貴時間。
本發(fā)明藥劑由活性成分丁苯酞、乳化劑和助乳化劑、賦形劑和注射用水制成，其原料重量比為，丁苯酞4-9；乳化劑1-4；助乳化劑0-1；賦形劑為4-10；注射用水為5-11。由于丁苯酞為炎黃色的澄明油狀液體，水溶性差，首先必須解決其水不溶性，因而加入乳化劑和助乳化劑，用Fluko FM300型分散乳化機，在高速攪拌下形成均一透明溶液，在電子顯微鏡下觀察，有80％多的分散相球粒粒度在1.0μm以下，或粒徑更小，以符合靜注給藥要求。注射用丁苯酞制造工藝采用冷凍干燥法，藥物制成藥液后在低溫凍結成固體，再在真空與低溫下將水分從凍結狀態(tài)下升華除去，制成凍干粉針劑。
為了在凍干過程中有利于藥液凍干成型，加入賦形劑，起支撐骨架作用，同時使凍干品結晶均勻，有一定的溶解度和物理強度。
處方中活性成分丁苯酞包括人工合成的消旋丁苯酞、左旋丁苯酞，和具有丁苯酞藥理活性的從芹菜籽分離提取的芹菜甲素、芹菜乙素。
注射用丁苯酞使用的乳化劑包括但不限于大豆磷脂、泊洛沙姆(pluronicF-68)、卵磷脂，助乳化劑包括但不限于乙醇、丙二醇，賦形劑包括但不限于甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、甘氨酸、氯化鈉。賦形劑可選擇一種或其中兩種一起使用。
注射用丁苯酞的工藝為分裝工序和凍干過程，分裝工序包括配液-濾過-灌裝，凍干過程包括預凍-升華干燥—保溫干燥。具體操作如下制分裝藥液1、按配比稱量各組分；2、丁苯酞與乳化劑和助乳化劑一起加入部分注射用水高速攪拌均勻，至透明溶液，無油滴；3、另取部分注射用水溶解賦形劑，加占總重量0.1％的活性炭100℃加熱15分鐘后脫炭；4、(2)與(3)溶液混合后，加入總重量0.01％的活性炭，過濾脫炭，補加注射用水至全量，測pH值、含量，精濾后，分裝瓶中。
制凍干針劑1、將分裝藥液的瓶置凍干機中，40分鐘后溫度由10℃降至-40℃，預凍3小時使樣品完全凍結。
2、開啟冷凝同制冷，溫度達到-45℃時，開真空，3分鐘后，打開蝶閥，箱筒相通。
3、干燥箱在壓強在10～30Pa時，開始擱板加熱，逐漸升溫，升至25℃后保持4小時，關閉凍干箱與冷凝器之間閥門，凍干箱在30～60秒內，壓力上升不超過3～8Pa，干燥結束。
4、蓋丁基膠塞和鋁塑復合蓋密封和包裝。
5、產品檢查外觀呈白色略帶淡黃色疏松塊狀物，無噴瓶現(xiàn)象，制品無萎縮現(xiàn)象，加入溶媒后迅速溶解成澄明溶液，樣品送化驗。
發(fā)明人對該藥劑進行了含量、性狀、鑒別、酸度、水分、有關物質、熱原、無菌、裝量差異、澄明度、含量測定的研究。含量經測定三批樣品，結果標示量在90.0％～110.0％，故確定本品含丁苯酞(C12H14O2)應為標示量的90.0％～110.0％。性狀為“白色略帶淡黃色疏松塊狀物”。酸度pH值為4.5～6.5。水分未超過2.0％。
經影響因素試驗考察10天結果表明，各項指標均穩(wěn)定；本品經加速試驗考察6個月結果表明，各項指標均穩(wěn)定，將本品遮光、密閉，在陰涼干燥處保存，可保存二年；本品經長期試驗考察12個月，各項指標均符合質量標準。
丁苯酞的藥效，國內外已有大量報告，藥理實驗表明，丁苯酞能改善全腦缺血能量代謝耗竭，縮小局部腦缺血造成的腦梗塞面積，改善神經功能，改善腦血流和腦微循環(huán)，減輕局部腦缺血引起的記憶障礙和腦水腫。經研究丁苯酞在急性缺血性腦血管病早期治療中的療效和安全性，證實丁苯酞治療急性缺血性腦梗塞具有明顯的療效和安全性。本發(fā)明凍干粉針劑藥效與軟膠囊相同。
作局部用藥毒性研究1、血管刺激性試驗家兔連續(xù)注射3天后，注射部位無明顯異常發(fā)生，血管周圍組織亦未發(fā)現(xiàn)明顯紅腫、充血等現(xiàn)象，與陰性對照無明顯差異。病理檢查沒有明顯病變。
2、溶血性試驗注射用丁苯酞無明顯溶血作用，可供靜脈注射用。
3、過敏試驗注射用丁苯酞對豚鼠無過敏作用，過敏反應為陰性。
注射用丁苯酞凍干粉針劑，其處方工藝合理可行，質量穩(wěn)定可靠，藥效確切，局部用藥毒性研究表明臨床用藥安全可靠。主要用于急性缺血性腦卒中。
具體實施例方式
實施例1 制備1000瓶丁苯酞凍干粉針劑原料配方丁苯酞 200g大豆磷脂(注射級) 80g甘露醇 200g注射用水加 4000ml制備工藝1、按處方量分別稱取丁苯酞、大豆磷脂和甘露醇。
2、丁苯酞與大豆磷脂一起加入2000ml注射用水高速攪拌均勻，至透明溶液，無油滴。
3、甘露醇加入1500ml注射用水溶解后，加總重量0.1％的活性炭100℃加熱15分鐘后脫炭。
4、(2)與(3)溶液混合后，加入總重量0.01％的活性炭攪拌均勻后，過濾脫炭，補加注射用水至全量，測pH值、含量，精濾后，分裝瓶中。
5、將分裝藥液的瓶置凍干機中，凍干即得。
實施例2，取消旋丁苯酞或左旋丁苯酞300克，卵磷脂100克，乙醇50克，水解明膠150克，乳糖100克，注射用水3000毫升，參照實施例1制備工藝制備丁苯酞凍干粉針劑。
實施例3，取芹菜甲素或芹菜乙素250克，泊洛沙姆(piuronic F-68)100克，丙二醇50克，葡萄糖200克，注射用水4500毫升，參照實施例1制備工藝制備丁苯酞凍干粉針劑。
權利要求
1.一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑，其特征在于是由活性成份丁苯酞、乳化劑和助乳化劑、賦形劑及注射用水制成的凍干粉針劑，各原料重量比為活性成份丁苯酞；乳化劑；助乳化劑；賦形劑；注射用水＝4-9∶1-4∶0-1∶4-10∶5-11。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療急性缺血性腦卒中的藥劑，其特征在于所說的活性成份丁苯酞是人工合成的消旋丁苯酞、或左旋丁苯酞、或芹菜甲素、或芹菜乙素。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的治療急性缺血性腦卒中的藥劑，其特征在于所說的乳化劑為大豆磷脂、或卵磷脂，或泊洛沙姆(pluronic F-68)；所說的助乳化劑是乙醇、或丙二醇；所說的賦形劑是甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、甘氨酸、氯化鈉之一或之二。
4.一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑的制備方法，其特征在于a、分別稱取活性成份丁苯酞和乳化劑、助乳化劑和賦形劑；b、活性成份與乳化劑、助乳化劑加部分注射用水，高速攪拌均勻，至透明溶液，無油滴；c、賦形劑加注射用水溶解后加占總量0.1％的活性炭100℃加熱15分鐘后脫炭；d、將b與c制得溶液混合后，加占總量0.01％活性炭攪拌均勻后，過濾脫炭，補加注射用水至全量，測pH值、含量，精濾后，分裝瓶中；e、將分裝藥液的瓶置凍干機中，凍干即得丁苯酞凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑及其制備方法，是由丁苯酞、乳化劑和助乳化劑、賦形劑和注射用水制成丁苯酞的凍干粉針劑，其原料重量比為丁苯酞5－8∶乳化劑1－5∶助乳化劑0－1∶賦形劑4－10∶注射用水5－11。制備方法是按配比稱量各組分原料，先將丁苯酞與乳化劑和助乳化劑一起加入部分注射用水高速攪拌均勻；另取部分注射用水溶解賦形劑，加占總重量0.1％的活性炭100℃加熱15分鐘后脫炭，再將兩種溶液混合后，加入總重量0.01％的活性炭，過濾、脫炭，補加注射用水至全量，測pH值、含量，精濾后藥液分裝瓶中凍干即得凍干針劑。本發(fā)明提供了供搶救腦卒中危重病人急需的滴注藥劑，滿足了臨床急需。
文檔編號A61K9/19GK1615938SQ20041001253
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月20日 優(yōu)先權日2004年9月20日
發(fā)明者周桂榮 申請人:周桂榮