專利名稱：一種治療肺間質(zhì)纖維化的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法，特別涉及一種用于治療肺間質(zhì)纖維化的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肺間質(zhì)纖維化是發(fā)病率高，致殘率高，死亡率高，嚴(yán)重危害人民身體健康的疾病。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病因仍然不明，確診后中位生存期為28. 2個(gè)月，目前西醫(yī)尚缺乏有效的治療手段，口服糖皮質(zhì)激素的有效率在20% -25%之間，但毒副作用大，病人依從性較差，常需選用肺移植手術(shù)，治療費(fèi)用高，風(fēng)險(xiǎn)大。因此研發(fā)中藥抗肺間質(zhì)纖維化制劑很有必
要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種用于治療肺間質(zhì)纖維化的中藥組合物；本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供該組合物的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明中藥組合物原料藥組成為生黃芪10 50重量份金銀花10 30重量份當(dāng)歸10 30重量份丹參10 20重量份浙貝母5 15重量份生甘草I 10重量份石韋5 25重量份穿山龍10 20重量份本發(fā)明中藥組合物的原料藥組成優(yōu)選為生黃苗30重量份金銀花20重量份當(dāng)歸20重量份丹參15重量份浙貝母10重量份生甘草6重量份石韋15重量份穿山龍15重量份本發(fā)明中藥組合物原料藥組成優(yōu)選為生黃芪20重量份金銀花25重量份當(dāng)歸25重量份丹參12重量份浙貝母8重量份生甘草8重量份石韋20重量份穿山龍12重量份本發(fā)明中藥組合物原料藥組成優(yōu)選為生黃芪40重量份金銀花15重量份當(dāng)歸15重量份丹參18重量份浙貝母12重量份生甘草4重量份石韋10重量份穿山龍18重量份。取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凍干粉針劑或注射制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括如下步驟取當(dāng)歸、丹參分別用70% 80%乙醇回流提取I 3次，每次加乙醇4 8重量倍，每次O. 5 2小時(shí)；合并醇提液，在60°C 80°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，備用；生黃苗、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮2 4次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水6 10重量倍，濾過，在60°C 80°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在40°C 60°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物的制備方法可以優(yōu)選如下步驟取當(dāng)歸、丹參分別用75%乙醇回流提取2次，每次加乙醇6重量倍，每次I小時(shí)；合并醇提液，在70°C，回收乙醇至相對(duì)密度為1.02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮3次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水8重量倍，濾過，在70°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在50°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物的制備方法可以優(yōu)選如下步驟取當(dāng)歸、丹參分別用78%乙醇回流提取I次，每次加乙醇5重量倍，每次I. 5小時(shí)； 合并醇提液，在75°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮2次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水9重量倍，濾過，在65°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在45°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括如下步驟取當(dāng)歸、丹參分別用72%乙醇回流提取3次，每次加乙醇7重量倍，每次I小時(shí)；合并醇提液，在65°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮4次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水7重量倍，濾過，在75°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在55°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12-1. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。上述本發(fā)明藥物組合物及其制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系O


附圖I :本發(fā)明藥物組合物對(duì)博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠體重的影響附圖2 :本發(fā)明藥物組合物對(duì)博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠血清中III型膠原含量測(cè)定結(jié)果附圖3 :本發(fā)明藥物組合物對(duì)博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠血清中透明質(zhì)酸含量測(cè)定結(jié)果附圖4 :本發(fā)明藥物組合物對(duì)博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠血清中白介素-6測(cè)定結(jié)果附圖5 :各組大鼠在各時(shí)間點(diǎn)肺泡炎程度(HE染色)比較曲線及趨勢(shì)圖附圖6 :各組大鼠在各時(shí)間點(diǎn)肺纖維化程度(HE染色)比較曲線及趨勢(shì)圖附圖7 :各組大鼠肺組織中TGF-β I蛋白免疫組化圖像分析結(jié)果本發(fā)明以生黃芪、金銀花、當(dāng)歸、丹參、浙貝母、生甘草、石韋等為主，對(duì)肺間質(zhì)纖維化療效確切，作用迅速、時(shí)間持久，毒副作用小，并且本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，能耗低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例一本發(fā)明藥物組合物對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠體重及血清中透明質(zhì)酸、III型膠原、白介素-6影響的研究I實(shí)驗(yàn)材料I. I實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用健康的成年SD大鼠180只，清潔級(jí)，體重200_250g。購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。所有動(dòng)物均飼養(yǎng)在潔凈級(jí)動(dòng)物房，所有動(dòng)物在適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后開始 實(shí)驗(yàn)。I. 2實(shí)驗(yàn)藥物及試劑實(shí)驗(yàn)藥物(本發(fā)明藥物組合物)生黃芪30g金銀花20g當(dāng)歸20g丹參15g浙貝母IOg 生甘草6g 石韋15g 穿山龍15g，取當(dāng)歸、丹參分別用75%乙醇回流提取2次，每次加乙醇6重量倍，每次I小時(shí)；合并醇提液,在70°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮3次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水8重量倍，濾過，在70°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，濃縮至制備為含生藥lg/ml溶液。醋酸強(qiáng)的松(實(shí)驗(yàn)中作為陽性對(duì)照藥)，廣東華南制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)011201。注射用鹽酸博萊霉素，日本化藥株式會(huì)社制造，批號(hào)X12100。III型膠原、透明質(zhì)酸、白介素-6放免試劑盒購于上海海研生物技術(shù)有限公司。I. 3實(shí)驗(yàn)儀器GC-911-Y-放射免疫計(jì)數(shù)器(中國(guó)科技大學(xué)實(shí)業(yè)總公司)2實(shí)驗(yàn)方法2. I大鼠造模方法采用國(guó)際上公認(rèn)博萊霉素誘發(fā)肺纖維化的方法制作肺間質(zhì)纖維化的模型。用
I.5%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(2. 5mL*kg-l)后將大鼠固定，頸部消毒，切開頸部皮膚，鈍性剝離，暴露氣管，然后向氣管內(nèi)注入O. 3mL博萊霉素生理鹽水溶液(5mg*kg-l)或O. 9%生理鹽水溶液，繼續(xù)注入O. 3mL的空氣，注后立即將動(dòng)物直立并左右旋轉(zhuǎn)，使藥液在肺內(nèi)均勻分布。其中假手術(shù)對(duì)照組大鼠肺部注入等體積的生理鹽水。實(shí)驗(yàn)期間，大鼠自由飲水和進(jìn)食。2. 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組和給藥方法動(dòng)物模型復(fù)制雄性SD大鼠180只，體重200± 10g，隨機(jī)分為博萊霉素(BLM)組(30只)、假手術(shù)組(30只)、本發(fā)明藥物組合物大、中、小劑量組(90只)、陽性藥物組(30只)。6組動(dòng)物同步于實(shí)驗(yàn)開始后的第7、14、28天分別隨機(jī)處死10只。選用本發(fā)明藥物組合物，根據(jù)人與動(dòng)物劑量進(jìn)行等效換算。并根據(jù)濃度的不同分為小、中、大3個(gè)劑量組，低劑量中劑量高劑量=1:2: 4，本發(fā)明藥物組合物低劑量給與5ml/kg，本發(fā)明藥物組合物中劑量組給予10ml/kg,本發(fā)明藥物組合物高劑量組給與20ml/kg,每周灌胃6天。陽性藥物組選用臨床常規(guī)用藥強(qiáng)的松，灌胃給予3. 5mg/kg,加水稀釋為含生藥O. 35mg/ml,每周灌胃6天。假手術(shù)組及模型組均給予生理鹽水2ml灌胃，肺間質(zhì)纖維化造模成功后第I天各治療組即開始給藥。2. 3 取材分別于第7、14、28天時(shí)，各組隨機(jī)抽取10只，用I. 5%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(2. 5mL · kg-1)后將大鼠固定，腹主動(dòng)脈取血，分離血清。2. 4指標(biāo)檢測(cè)觀察并記錄大鼠的體重，采用放免法檢測(cè)血清中透明質(zhì)酸、III型膠原及白介素-6的含量。2. 4. I放免法檢測(cè)血清中透明質(zhì)酸采用競(jìng)爭(zhēng)性放免分析法測(cè)定血清中透明質(zhì)酸。全部操作參照試劑盒說明書進(jìn)行。
操作步驟取若干放免測(cè)定試管編號(hào)后依次放入試管架。將試劑和待測(cè)樣品平衡至室溫，用前緩緩搖勻，然后按表一依次操作(單位μ I)表一
試齊 _NSB管_標(biāo)準(zhǔn)管_質(zhì)控管_樣品管
零標(biāo)準(zhǔn)液150———
標(biāo)準(zhǔn)品一50——
質(zhì)控血清一一50—
待測(cè)樣品一一一50
結(jié)合蛋白一100100100
125I-透明質(zhì)酸100100100100
充分混勻37°c，水浴60min
結(jié)合蛋白100100100100
抗體
充分混勻37°c，水浴60min
第二抗體100100100100
充分泥勻37°c，水浴30min. 4000rpm，離心15min，吸棄上清液體，用Y -計(jì)數(shù)儀測(cè)定沉淀物放射性計(jì)
數(shù)(B)數(shù)據(jù)處理擬合方式采用Logit-Iog方程進(jìn)行，各標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)結(jié)合率為Β/Β0 =[(B-NSB) / (BO-NSB) ] *100%。以結(jié)合率的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)品濃度的對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)個(gè)樣品管的結(jié)合率即可從曲線上查得其透明質(zhì)酸含量(ng/ml)2. 4. 2放免法檢測(cè)血清中III型膠原的含量采用競(jìng)爭(zhēng)性放免分析法測(cè)定血清中III型膠原的含量。全部操作參照試劑盒說明書進(jìn)行。操作步驟按表二依次操作(單位ul)表二
權(quán)利要求
1.一種治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 生黃芪10 50重量份金銀花10 30重量份當(dāng)歸10 30重量份丹參10 20重量份浙貝母5 15重量份生甘草I 10重量份石韋5 25重量份穿山龍10 20重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 生黃芪30重量份金銀花20重量份當(dāng)歸20重量份丹參15重量份浙貝母10重量份生甘草6重量份石韋15重量份穿山龍15重量份
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 生黃芪20重量份金銀花25重量份當(dāng)歸25重量份丹參12重量份浙貝母8重量份生甘草8重量份石韋20重量份穿山龍12重量份
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 生黃芪40重量份金銀花15重量份當(dāng)歸15重量份丹參18重量份浙貝母12重量份生甘草4重量份石韋10重量份穿山龍18重量份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于取原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋制 劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凍干粉針劑或注射制劑。
6.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為 取當(dāng)歸、丹參分別用70% 80%乙醇回流提取I 3次，每次加乙醇4 8重量倍，每次O. 5 2小時(shí)；合并醇提液，在60°C 80°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 1.06的藥液，備用；生黃苗、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮2 4次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水6 10重量倍，濾過，在60°C 80°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在40°C 60°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為 取當(dāng)歸、丹參分別用75%乙醇回流提取2次，每次加乙醇6重量倍，每次I小時(shí)；合并醇提液，在70°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02-1. 06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮3次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水8重量倍，濾過，在70°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在50°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎，力口入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為 取當(dāng)歸、丹參分別用78%乙醇回流提取I次，每次加乙醇5重量倍，每次I. 5小時(shí)；合并醇提液，在75°C，回收乙醇至相對(duì)密度為I. 02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮2次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水9重量倍，濾過，在65°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在45°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取當(dāng)歸、丹參分別用72%乙醇回流提取3次，每次加乙醇7重量倍，每次I小時(shí)；合并醇提液，在65°C，回收乙醇至相對(duì)密度為1.02 1.06的藥液，備用；生黃芪、金銀花、浙貝母、石韋、穿山龍、生甘草加水煎煮4次，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮3次，每次加水7重量倍，濾過，在75°C，合并濾液并濃縮至相對(duì)密度為I. 02 I. 06的藥液，與上述備用藥液合并，在55°C，減壓濃縮至相對(duì)密度為I. 12 I. 17的稠膏，減壓干燥，粉碎，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。
10.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療肺間質(zhì)纖維化藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肺間質(zhì)纖維化藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物以生黃芪、金銀花、當(dāng)歸、丹參、浙貝母等為原料，該組合物的制備方法為對(duì)當(dāng)歸、丹參用乙醇回流提取，合并醇提液，藥液備用；生黃芪、金銀花、浙貝母等加水煎煮，經(jīng)過乙醇回流提取的當(dāng)歸、丹參藥渣單獨(dú)加水煎煮、濾過，合并濾液，與上述備用藥液合并，減壓濃縮、干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制得本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物對(duì)肺間質(zhì)纖維化療效確切，作用迅速、時(shí)間持久，毒副作用小，并且本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，能耗低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K36/8966GK102772633SQ20111012236
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者焦揚(yáng) 申請(qǐng)人:北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院