專利名稱：殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)療藥物領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)用材質(zhì)的用途，尤其涉及一種殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的用途。
背景技術(shù)：
殼聚糖(chitosan，CS)是以甲殼素為原材料，在濃堿中脫去乙?；玫降目扇苡谒木郯被咸烟?。完全來源于天然材料，取材方便，造價低廉。在理化性質(zhì)方面，殼聚糖有良好的生物相容性，對人體無毒，可生物降解，而且還具有止血、抗菌活性和成膜性，因而在食品、醫(yī)藥、紡織、印染、化妝品及環(huán)保等領(lǐng)域有廣泛的用途。殼聚糖在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用主要有(1)促進(jìn)凝血和傷口愈合。殼聚糖具有促進(jìn)血液凝固的作用，可用作止血劑。它還可用于傷口填料物質(zhì)，具有滅菌、促進(jìn)傷口愈合、吸收傷口滲出物、不易脫水收縮等作用。(2)作為藥物的緩釋基質(zhì)。殼聚糖能被生物體內(nèi)的溶菌酶降解生成天然的代謝物，具有無毒、能被生物體完全吸收的特點(diǎn)，因此用它作藥物緩釋劑具有較大的優(yōu)越性。(3)用于人造組織和器官。殼聚糖與磷酸鈣的復(fù)合物可作為骨的替代物， 用于骨的修補(bǔ)及牙的填料；殼聚糖衍生物與聚酯的復(fù)合材料可用作人造血管。Abewidra曾推出一種修復(fù)燒傷、潰瘍及皮膚感染的新型材料——“人造皮膚”，這種修復(fù)材料具有天然皮膚的功能，不但能使傷口免受細(xì)菌感染，而且還可以滲透空氣和水分，促進(jìn)傷口愈合。(4) 具有免疫調(diào)節(jié)活性。殼聚糖能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)，提高吞噬細(xì)胞的功能。在巨噬細(xì)胞表面存在著細(xì)菌多糖的受體，而殼聚糖作為細(xì)菌多糖的類似物，能刺激巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)其吞噬功能，增強(qiáng)其在其它免疫應(yīng)答中的協(xié)同效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體對T細(xì)胞、NK 細(xì)胞和B細(xì)胞的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答。(5)其它醫(yī)學(xué)用途殼聚糖凝膠可作為牙抗菌素的載體，具有止血、消炎和促傷口愈合的功能；可降低血清和肝臟中的膽固醇濃度，用于降膽固醇劑；殼聚糖能強(qiáng)化肝臟機(jī)能，防止由于過量飲酒引起的肝臟宿醉，并對殘留在體內(nèi)的重金屬、毒素、農(nóng)藥、化學(xué)色素具有吸附和排泄的功效；殼聚糖能調(diào)節(jié)體內(nèi)的PH值到弱堿性，提高胰島素的利用率，有利于防治糖尿?。淮送?，它還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，促使胰島素分泌正常，抑制血糖升高，降低血脂。作為一種天然抗菌劑，殼聚糖有較好的抗菌活性，能抑制部分細(xì)菌、真菌和病毒的生長繁殖。機(jī)制包括一、殼聚糖的多聚陽離子易與真菌細(xì)胞表面帶負(fù)電荷的基團(tuán)作用，從而改變病原菌細(xì)胞膜的流動性和通透性；二、干擾病原微生物DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄；三、阻斷病原菌代謝。但其抗菌效力有限，持續(xù)抗菌效果不甚理想，因而限制了其在抗菌材料中的應(yīng)用。各種類型的慢性創(chuàng)面治療棘手，目前仍是臨床亟待解決的難題之一。以糖尿病潰瘍?yōu)槔S著老齡化社會的到來，糖尿病潰瘍的發(fā)病率逐年增加。潰瘍遷延不愈，并易合并感染，累及深部組織，可引起肢體遠(yuǎn)端壞死，致殘和致死率均較高。已知氧化應(yīng)激損傷是糖尿病潰瘍的關(guān)鍵致病因素之一。由高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)在組織中蓄積所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及其功能，造成微循環(huán)障礙，使組織愈合能力下降。金屬硫蛋白(Metal-lothionein，MT)是一類廣泛存在于生物細(xì)胞內(nèi)的低分子量、 富含半胱氨酸的金屬結(jié)合蛋白，其分子中的巰基極易與某些親電性物質(zhì)作用，特別是能與自由基結(jié)合。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MT是潛在的抗氧化劑，具有清除體內(nèi)自由基、抗氧化應(yīng)激的作用，對糖尿病組織損傷有保護(hù)作用。2型糖尿病患者骨骼肌及血清MT水平均降低，且對運(yùn)動引起的氧化應(yīng)激缺乏反應(yīng)，說明體內(nèi)氧化防御系統(tǒng)功能低下。封閉負(fù)壓引流(Vacuum-Assisted Closure, VAC)是一項先進(jìn)的創(chuàng)面治療技術(shù)，由德國醫(yī)生Fleischmarm于1992年首創(chuàng)，隨后在歐美國家迅速普及。近年來，越來越多的國內(nèi)醫(yī)院引進(jìn)了該項技術(shù)，作為治療多種急、慢性創(chuàng)面的首選方法。目前存在的不足主要是 封閉負(fù)壓治療敷料只包含醫(yī)用海綿(聚氨酯或聚乙烯醇材料)和引流管，缺乏良好的創(chuàng)面覆蓋材料，因而在治療機(jī)制上只能利用負(fù)壓的機(jī)械吸引效應(yīng)，作用較為單一；對一些伴有感染且自身愈合能力差的復(fù)雜、難愈性創(chuàng)面作用有限。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決背景技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種無毒副作用以及治療效果好的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的用途。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。含無機(jī)抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。含金屬抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。含鋅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。含銅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。含銀離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明將含有金屬抗菌劑的殼聚糖敷料在負(fù)壓或密閉環(huán)境下應(yīng)用于創(chuàng)面治療，將彌補(bǔ)現(xiàn)有的封閉負(fù)壓治療缺乏創(chuàng)面覆蓋材料，在治療機(jī)制方面只能依賴負(fù)壓的機(jī)械吸引效應(yīng)，治療作用較為單一的不足。這種新用途可以保證在有效實(shí)施負(fù)壓引流的基礎(chǔ)上，發(fā)揮含金屬抗菌劑殼聚糖的高效抗菌和減輕組織細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)組織愈合的綜合治療效應(yīng)，從而提高對難愈性創(chuàng)面的治療效果。具體如下(1)這種新用途兼具創(chuàng)面負(fù)壓引流、抗菌、止血、保濕和促進(jìn)組織愈合的綜合治療作用；(2)含金屬抗菌劑的殼聚糖能夠發(fā)揮殼聚糖和金屬離子的聯(lián)合抗菌效應(yīng)，抗菌譜廣、 抗菌效力強(qiáng)、作用持久、不易產(chǎn)生耐藥性且毒性低；(3)含鋅或銅的殼聚糖能持續(xù)釋放鋅離子或銅離子，可誘導(dǎo)組織細(xì)胞表達(dá)金屬硫蛋白，從而減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)；(4)膜型殼聚糖具有一定的強(qiáng)度和柔韌性，能避免創(chuàng)面粘連以及新生肉芽組織直接長入海綿材料的微孔；(5)所使用的殼聚糖材料生物相容性好，對人體無毒、無害，對環(huán)境友好。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用，尤其是含無機(jī)抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用，例如金屬抗菌劑等無機(jī)抗菌劑都是可以的，金屬抗菌劑中可以采用鋅離子、銅離子或銀離子。本發(fā)明的理論基礎(chǔ)是殼聚糖生物相容性好，對人體無毒性，應(yīng)用于創(chuàng)面具有抗菌、保濕及止血等多種功能。而鋅、銅、銀等金屬離子屬于無機(jī)金屬抗菌劑，抗菌譜廣對大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌等臨床常見致病菌都有良好的抗菌性；安全性高毒性低、對皮膚黏膜無刺激性、不致畸、不致癌；抗藥性小其獨(dú)特的殺菌機(jī)理使細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性。將金屬抗菌劑與殼聚糖無紡布結(jié)合后，實(shí)現(xiàn)了抗菌機(jī)制的聯(lián)合以及金屬離子的持久釋放，能維持創(chuàng)面有效的抗菌濃度，抗菌活性大大增強(qiáng)。此外，鋅、銅是人體必需的微量元素，也是生理條件下與金屬硫蛋白(MT)結(jié)合的主要元素，能誘導(dǎo)組織器官中MT-I和MT-II的基因轉(zhuǎn)錄，增加MT的表達(dá)。MT具有清除各種活性氧簇(ROS)，減輕缺氧導(dǎo)致的組織細(xì)胞損傷的作用。含鋅、銅的殼聚糖敷料可以通過在創(chuàng)面持續(xù)釋放鋅離子或銅離子，誘導(dǎo)組織細(xì)胞MT表達(dá)增加，發(fā)揮清除自由基、抗氧化應(yīng)激損傷的作用，從而保護(hù)組織細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。本發(fā)明在將含有金屬抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物應(yīng)用時，可以采用下述方式將含有金屬抗菌劑的殼聚糖無紡布，尤其是疏水性含金屬離子殼聚糖無紡布和親水性聚氨酯海綿組合成為終實(shí)現(xiàn)滲出液吸收、抗菌和促進(jìn)組織愈合的創(chuàng)面封閉負(fù)壓治療敷料；主要采用中等分子量(30000 60000)、脫乙酰度50% 70%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率100% 300%)后進(jìn)行金屬離子的吸附，使金屬離子吸附量達(dá)到一定要求；疏水性含金屬離子的殼聚糖無紡布由5 15層構(gòu)成，其厚度約在3 IOmm左右，能夠有效保證使用時金屬離子抗菌劑釋放量；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12 18mm，孔隙率為50% 80%。本發(fā)明采用含鋅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用時， 分別列舉以下
具體實(shí)施例方式疏水性含鋅殼聚糖無紡布由5 15層構(gòu)成，其厚度約在3 IOmm左右；在使用過程中，由于血液及創(chuàng)面滲液中的鈉離子、鉀離子與敷料所含的鋅離子之間存在離子交換過程，可以保證使用時鋅釋放量保持在0. 8 1. 7ymol/Cm2 ；親水性聚氨酯用于吸收殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12 18mm，孔隙率為50% 80%。實(shí)施實(shí)例一疏水性含鋅殼聚糖無紡布，采用中等分子量(60000)、脫乙酰度50 %的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率300% )后進(jìn)行鋅離子的吸附，使鋅吸附量達(dá)到150mg/ g ；疏水性含鋅殼聚糖無紡布由5層構(gòu)成，其厚度約在3mm左右，保證使用時鋅釋放量保持在 1.7ymol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸收殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12mm， 孔隙率為50%。實(shí)施實(shí)例二 疏水性含鋅殼聚糖無紡布，采用中等分子量(45000)、脫乙酰度60 %的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率200% )后進(jìn)行鋅離子的吸附，使鋅吸附量達(dá)到IOOmg/ g ；疏水性含鋅殼聚糖無紡布由10層構(gòu)成，其厚度約在7mm左右，保證使用時鋅釋放量保持在1. 2ymol/Cm2 ；親水性聚氨酯用于吸收殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為 15mm，孔隙率為60%。
實(shí)施實(shí)例三疏水性含鋅殼聚糖無紡布，采用中等分子量(30000)、脫乙酰度70 %的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率100% )后進(jìn)行鋅離子的吸附，使鋅吸附量達(dá)到50mg/ g;疏水性含鋅殼聚糖無紡布由15層構(gòu)成，其厚度約在IOmm左右，保證使用時鋅釋放量保持在0.8 μ mol/cm2;親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為 18mm，孔隙率為80%。本發(fā)明采用含銅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用時， 分別列舉以下
具體實(shí)施例方式疏水性含銅殼聚糖無紡布，采用中等分子量(30000 60000)、脫乙酰度50% 70%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率100% 300%)后進(jìn)行銅離子的吸附，使銅吸附量達(dá)到10 60mg/g ；疏水性含銅殼聚糖無紡布由5 15層構(gòu)成，其厚度約在 3 IOmm左右，保證使用時銅釋放量保持在0. 03 0. 08 μ mol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12 18mm，孔隙率為50% 80%。實(shí)施實(shí)例一采用中等分子量(45000)、脫乙酰度60%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合 (聚合率150% )后進(jìn)行銅離子的吸附，使銅吸附量達(dá)到45mg/g ；疏水性含銅殼聚糖無紡布由10層構(gòu)成，其厚度約在7mm左右，保證使用時銅釋放量保持在0. 05 μ mol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為15mm，孔隙率為60%。實(shí)施實(shí)例二 采用中等分子量(30000)、脫乙酰度70%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合 (聚合率100% )后進(jìn)行銅離子的吸附，使銅吸附量達(dá)到30mg/g ；疏水性含銅殼聚糖無紡布由15層構(gòu)成，其厚度約在IOmm左右，保證使用時銅釋放量保持在0. 03 μ mol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為18mm，孔隙率為80%。實(shí)施實(shí)例三采用中等分子量(60000)、脫乙酰度50%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合 (聚合率300% )后進(jìn)行銅離子的吸附，使銅吸附量達(dá)到60mg/g ；疏水性含銅殼聚糖無紡布由5層構(gòu)成，其厚度約在3mm左右，保證使用時銅釋放量保持在0. 08 μ mol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12mm，孔隙率為50%。本發(fā)明采用含銀離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用時， 分別列舉以下
具體實(shí)施例方式疏水性含銀殼聚糖無紡布，采用中等分子量(30000 60000)、脫乙酰度50% 70%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率100% 300%)后進(jìn)行銀離子的吸附，使銀吸附量達(dá)到100 180mg/g ；疏水性含銀殼聚糖無紡布由5 15層構(gòu)成，其厚度約在3 IOmm左右，保證使用時銀釋放量保持在1. 2 1. 8 μ mol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面組織液，其厚度為12 18mm，孔隙率為50% 80%。實(shí)施實(shí)例一疏水性含銀殼聚糖無紡布，采用中等分子量(60000)、脫乙酰度50%的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率300% )后進(jìn)行銀離子的吸附，使銀吸附量達(dá)到ISOmg/ g ；疏水性含銀殼聚糖無紡布由5層構(gòu)成，其厚度約在3mm左右，保證使用時銀釋放量保持在1.8ymol/cm2 ；親水性聚氨酯用于吸收殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為12mm， 孔隙率為50%。實(shí)施實(shí)例二 疏水性含銀殼聚糖無紡布，采用中等分子量(45000)、脫乙酰度60 %的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率200% )后進(jìn)行銀離子的吸附，使銀吸附量達(dá)到140mg/ g ；疏水性含銀殼聚糖無紡布由10層構(gòu)成，其厚度約在7mm左右，保證使用時銀釋放量保持在1. 5ymol/Cm2 ；親水性聚氨酯用于吸收殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為 15mm，孔隙率為60%。實(shí)施實(shí)例三疏水性含銀殼聚糖無紡布，采用中等分子量(30000)、脫乙酰度70 %的殼聚糖無紡布為原料，采用丙烯聚合(聚合率100% )后進(jìn)行銀離子的吸附，使銀吸附量達(dá)到IOOmg/ g;疏水性含銀殼聚糖無紡布由15層構(gòu)成，其厚度約在IOmm左右，保證使用時銀釋放量保持在1. 2ymol/Cm2 ；親水性聚氨酯用于吸附殼聚糖無紡布所吸附的創(chuàng)面滲出液，其厚度為 18mm，孔隙率為80%。無論采用上述哪種金屬抗菌劑，動物實(shí)驗結(jié)果顯示兔背部直徑5cm全層皮膚缺損創(chuàng)面，經(jīng)普通封閉負(fù)壓(不含有殼聚糖敷料)治療后，平均愈合時間為17. 86天；在封閉負(fù)壓環(huán)境下分別應(yīng)用含有鋅離子、銅離子和銀離子的殼聚糖敷料治療后，創(chuàng)面愈合時間依次為14. 72天、15. 49天和15. 35天，均較普通負(fù)壓治療組顯著縮短。說明含金屬抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓環(huán)境下應(yīng)用能夠有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短愈合時間。
權(quán)利要求
1.殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含無機(jī)抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含金屬抗菌劑的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含鋅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含銅離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含銀離子的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)療藥物領(lǐng)域，涉及一種殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的用途。本發(fā)明提供了一種無毒副作用以及治療效果好的殼聚糖在負(fù)壓或封閉環(huán)境下作為治療創(chuàng)面藥物的用途。
文檔編號A61L15/44GK102488918SQ20111039327
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月1日
發(fā)明者李學(xué)擁, 李金清, 李靖, 洪濤, 荀文興, 陳紹宗 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)