專利名稱：新的3-稠合吡啶甲基頭孢菌素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素衍生物及其藥物上可接受的鹽、其生理上可水解的酯和其溶劑化物。本發(fā)明還涉及其制備方法、作為抗菌劑的應(yīng)用以及含有該衍生物作為活性成分的藥物組合物。
至今已合成了許多頭孢菌素化合物，其中該頭孢烯核在其3-位上有季銨甲基以及在其7-位上有各種酰氨基。這些化合物僅對細(xì)菌顯示出選擇毒性，而對動物細(xì)胞實(shí)際沒有作用。它們被廣泛用作實(shí)際上沒有副作用的抗菌劑，以治療由細(xì)菌所引致的傳染病。因此，它們作為藥物相當(dāng)有用。
近年來，為了開發(fā)新的頭孢菌素衍生物，使其具有更強(qiáng)的抗菌活性和寬的抗菌譜，尤其與對抗頭孢菌素細(xì)胞的活性聯(lián)系起來，人們已做了廣泛地研究。
結(jié)果，開發(fā)了許多頭孢菌素衍生物，它們在頭孢烯核的7-位上有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-取代氧基亞氨乙酰氨基作為支鏈，而在其3-位上有稠合的吡啶鎓甲基取代基。下列現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)公開了這些衍生物，它們是Heymes等人的美國專利No.4，152，432;Ochiai等人的美國專利4，098，888;O′Callaghan的美國專利4，258，041;Katner的美國專利No.4，748，172;Katner的歐洲專利No.4，318，552;Bradbury的歐洲專利No.0，164，944以及Jung的歐洲專利0，300，664。
與這些研究結(jié)果相比較，本發(fā)明作了顯著改進(jìn)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供了新的頭孢菌素衍生物，它們具有強(qiáng)的抗菌性以及對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有寬的抗菌譜，以及對β-內(nèi)酰胺酶具有很好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了具有下式的新的頭孢菌素衍生物，或其藥物上可接受的鹽、生理上可水解的酯或其溶劑化物
式中R1是氫、或低級烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或環(huán)烷基烷基、用分子式-(CH2)xF表示的氟代低級烷基(其中x是1到3的整數(shù))、或用下式表示的羧基-取代的烷基
式中R′是羥基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不同、且表示氫或C1-C3烷基、或者R″和R″′同與之相連接的碳原子一起形成C3-C7碳環(huán);并且y是0到3的整數(shù);
R2和R3可以相同或不同，且表示氫、或低級烷基、氨基、羧基-取代的低級烷基、羥基-取代的低級烷基或C3-C7環(huán)烷基;
n是1或2的整數(shù);以及2-氧-雜環(huán)部分與吡啶環(huán)稠合在頭孢烯核的3-位上形成2，3-或3，4-稠合環(huán)取代基。
本發(fā)明的化合物對革蘭氏陽性細(xì)菌如鏈球菌、葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素葡萄球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌等等以及對革蘭氏陰性細(xì)菌如埃希氏桿菌、腸桿菌、克氏桿菌、賽氏桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、天命菌、摩根氏菌、假單孢菌等等均顯示出強(qiáng)的抗菌活性，并且可作為各種抗菌的藥物。
本發(fā)明優(yōu)選的具體化合物如下7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-丙炔氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)丙基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[4-甲基-2，3(1H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;
7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;以及7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
本發(fā)明的新的頭孢菌素化合物可以是順式-或反式-異構(gòu)體的形式，或其混合物的形式(由至少約90%的形式-異構(gòu)體和不超過10%的反式異構(gòu)體構(gòu)成)。
另外，如果R1是由分子式-C(R″)(R″′)COOH表示的羧基取代的烷基，式中R″和R″′互不相同，則R″和R″′連接的碳原子可能是不對稱中心，得到非對映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明還包括上述(Ⅰ)式頭孢菌素衍生物的非對映異構(gòu)體及其混合物。
(Ⅰ)式的化合物可以通過常規(guī)的方法被轉(zhuǎn)化成其非毒性的鹽。這些非毒性的鹽可以是(Ⅰ)式化合物的藥物上可接受的鹽。非毒性的鹽包括無機(jī)鹽、例如金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等等;有機(jī)鹽，例如有機(jī)胺鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、解環(huán)己胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基氨基)甲烷鹽、苯基乙基芐基胺鹽、二芐基乙二胺鹽等等;有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等);無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸等)形成的鹽等類似物。
(Ⅰ)式化合物的生理上可水解的酯可以包括例如2，3-二氫化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯，甲氧甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯或5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基酯，以及其它能廣泛用于青霉素和頭孢菌素抗菌劑化學(xué)的生理上可水解的酯。
本發(fā)明還提供了制備新的(Ⅰ)式的頭孢菌素衍生物的方法，其包括如下步驟將(Ⅱ)式的化合物與(Ⅲ)式的化合物反應(yīng)，然后，如果必要的話，除去氨基保護(hù)基和/或羧基保護(hù)基，其中(Ⅱ)式為
式中R4是氨基保護(hù)基;
R5是氫、或低級烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或環(huán)烷基烷基、用式-(CH2)xF(其中x是1到3的整數(shù))表示氟代低級烷基、或用下式表示的羧基取代的烷基，
式中R′是羥基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不相同并且表示氫或C1-C3烷基、或R″和R″′同與之相連接的碳原子一起可以形成C3-C7碳環(huán);并且y是0到3的整數(shù);
R6是羧基保護(hù)基;以及x是離去基團(tuán);
而式(Ⅲ)為
式中R2、R3和n與上文的定義相同，而2-氧-雜環(huán)部分與吡啶環(huán)稠合形成2，3-或3，4-稠合環(huán)。
在制備(Ⅰ)式的目的化合物中，按1當(dāng)量的(Ⅲ)式化合物計(jì)，(Ⅱ)式化合物最好用1到2當(dāng)量。
現(xiàn)將說明書所用的符號和術(shù)語解釋一下。
本文所用的術(shù)語“低級”，例如關(guān)于“低級烷基”，意指具有1到6個碳原子的基團(tuán)，最好是1到4個碳原子。
氨基保護(hù)基可以包括酰基;取代或未取代的芳基低級烷基、例如芐基、二苯甲基、三苯甲基以及4-甲氧基芐基;鹵代低級烷基、例如三氯甲基和三氯乙基;四氫吡喃基;取代的苯硫基;取代的亞烷基;取代的芳亞烷基;以及取代的亞環(huán)烷基。酰基作為氨基保護(hù)基團(tuán)可以包括例如C1-C6烷?；?如甲酰基和乙?；?;C2-C6烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基;低級鏈烷磺?；?，例如甲烷磺?；鸵彝榛酋；?或芳基低級烷氧羰基(如芐氧羰基)。一到三個取代基，例如鹵原子，或羥基、氰基或硝基，可進(jìn)一步取代?；?。另外，氨基保護(hù)基可以包括由氨基與硅烷、硼、或磷化合物反應(yīng)而形成的反應(yīng)產(chǎn)物。
羧基保護(hù)基(如R6)可以包括，例如，低級烷基像甲基和叔丁基;低級鏈烯基如乙烯基和烯丙基;低級烷氧基低級烷基如甲氧基甲基;低級烷硫基低級烷基如甲硫基甲基;鹵代低級烷基如2，2，2-三氯乙基;取代或未取代的芳烷基如芐基和對-硝基芐基;或甲硅烷基。
上述的氨基或羧基保護(hù)基可以在溫和的條件下用已知的方法(參閱在有機(jī)合成中的保護(hù)基，第3版)很容易地去除。
離去基團(tuán)x可以包括例如鹵原子如氟、氯和碘;低級烷酰氧基和乙酰氧基;低級鏈烷磺酰氧基如甲磺酰氧基;芳基磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基;烷氧羰氧基等等。
當(dāng)x是乙酰氧基或碘原子時，(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式的化合物的排代反應(yīng)很好進(jìn)行。
在一種實(shí)施方案中，其中x為乙酰氧基的(Ⅱ)式化合物首先用甲硅烷基化劑進(jìn)行甲硅烷基化，在4-位上保護(hù)取代基的羧基并且在7-位上保護(hù)取代基的氨基。單-或雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-甲基-N-(三-甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MSTFA)和六甲基二硅氮烷(HMDS)均可以用作甲硅烷基化劑。
然后，(Ⅱ)式的甲硅烷基化的化合物在室溫與三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI)反應(yīng)，生成X是碘的(Ⅱ)式化合物。根據(jù)已知的方法，例如Bonjouklian的美國專利No.4，266，049所介紹的方法，可以進(jìn)行本反應(yīng)。
另外，在室溫及非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑的條件下，用上述相同的甲硅烷基化劑將(Ⅲ)式的稠合吡啶進(jìn)行甲硅烷化反應(yīng)。
生成的甲硅烷基化的(Ⅱ)式3-碘甲基頭孢菌素于是與(Ⅲ)式甲硅烷基化的稠合吡啶反應(yīng)，得到(Ⅰ)式的甲硅烷基化的化合物。將甲硅烷基水解提供了本發(fā)明的(Ⅰ)式化合物。
在有機(jī)溶劑如無水的非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下，將(Ⅲ)式的取代基引入(Ⅱ)式化合物的3-位上以制備(Ⅰ)式化合物的反應(yīng)進(jìn)行。作為適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，可以有腈溶劑如乙腈和丙腈;烷基鹵化物溶劑如氯仿，四氯化碳和二氯甲烷;醚溶劑如四氫呋喃和二噁烷;酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺;酯溶劑如乙酸乙酯和乙酸甲酯;酮溶劑如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮;亞砜溶劑如二甲亞砜;以及芳烴溶劑如苯和甲苯。該反應(yīng)可以在0℃到25℃進(jìn)行。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的(Ⅰ)式化合物是直接由3-乙酰氧基甲基化合物(例如X為乙酰氧基及R4為氫的(Ⅱ)式化合物)制得。
按常規(guī)的方法，例如在含水介質(zhì)中(如在與水混合的有機(jī)溶劑中)進(jìn)行該反應(yīng)。添加少量的堿金屬碘化物如碘化鉀能提高該反應(yīng)速率。該反應(yīng)在約35℃到約70℃進(jìn)行。通常與水可混溶的有機(jī)溶劑包括丙酮、乙腈、四氫呋喃及二甲基乙酰胺。
但是從反應(yīng)活性產(chǎn)率的角度來看，優(yōu)選采用前一種方法，即將X為碘的(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式化合物反應(yīng)。
采用在頭孢菌素抗菌素化學(xué)中所熟知的常規(guī)去保護(hù)的方法能很容易地去除氨基或羧基保護(hù)基。例如一般可采用酸水解或堿水解或還原法。例如當(dāng)保護(hù)基是氨基時，將這些化合物進(jìn)行亞氨基鹵化反應(yīng)和亞氨基醚化反應(yīng)，然后水解處理。優(yōu)選采用酸水解以除去像三(二)-苯甲基或烷氧羰基的基團(tuán)。為此目的優(yōu)選的酸可以為有機(jī)酸如甲酸，三氟乙酸和對甲苯乙酸;或無機(jī)酸如鹽酸等等。
在該制備過程中和之后，能使用穩(wěn)定劑以穩(wěn)定反應(yīng)產(chǎn)物和其中間體。選自以下的一種或多種鹽作為穩(wěn)定劑，它們是碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉、溴化鉀以及硫氰酸鉀。
(Ⅰ)式的化合物與已知的頭孢菌素抗菌劑具有相同的立體化學(xué)。即，在7-位上的支鏈具有β-構(gòu)型(6R，7R)，而在該支鏈上的氧基亞氨基團(tuán)可以是順式的或反式的或其混合態(tài)。因此，通過使用順式或反式的2-(雜環(huán))-2-肟基乙酸和偶合劑可以以二者中任一種形式制備本發(fā)明的化合物。通過重結(jié)晶、柱色譜分離或離子交換色譜分離法能將(Ⅰ)式的化合物分離和提純。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括將本發(fā)明的一種或多種(Ⅰ)式化合物、其無毒的鹽、其生理上可水解的酯或溶劑化物作為活性成分，并與藥物上可接受的載體、賦形劑或其它添加劑配合。
可將(Ⅰ)式的抗菌化合物，及其非毒鹽、生理上可水解的酯或溶劑化物配劑給藥，可以單位劑量的形式提供或裝入多劑量容器內(nèi)提供?？梢允歉鞣N形式的配劑如溶液、懸浮液或在油性或含水載體中的乳化液，它們可以含有常用的添加劑如分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑等等。另外，本發(fā)明的化合物可以配制成干粉，在使用前，通常將干粉溶于無菌、無熱原的含水溶液。本發(fā)明的化合物還可以配制成含有栓劑底物如可可和其它甘油酯的栓劑。
通過下列實(shí)例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)例僅僅是為了說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。權(quán)利要求書則適當(dāng)?shù)孛钄⒘吮景l(fā)明。
制備方法12，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶的制備將4.36克甲醇鈉加到4克3，4-二氨基吡啶在120毫升甲醇的溶液中，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在30分鐘內(nèi)將4.3克草酸二甲酯于40毫升甲醇中的溶液滴加到該混合物中，并且將生成的混合物加熱回流7小時。減壓濃縮該混合物，再用240毫升的水稀釋，然后在冰浴中冷卻。用10%的鹽酸將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到pH6.5。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌再干燥，得到4.5克白色固體的標(biāo)題化合物。
IR(KBr，cm-1)3230;1709;1383.
NMR(DMSO-d6)12.1(2H，s);8.4(1H，s);8.2(1H，d);7.05(1H，d).
制備方法21-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶的制備將3-氨基-4-甲氨基吡啶按與制備方法1類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
IR(cm-1)3433;1707;1420.
NMR(DMSO-d6)12.1(1H，s);8.4(1H，s);8.3(1H，d);7.4(1H，d);3.5(3H，s).
制備方法34-甲基-2，3(1H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶的制備將3-甲氨基-4-氨基吡啶按與制備方法1類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
IR(KBr，cm-1)3225;1708;1380.
NMR(DMSO-d6)8.55(1H，s);8.26(1H，d);7.09(1H，d);3.53(3H，s).
制備方法41-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶的制備將3-氨基-4-乙氨基吡啶按與制備方法1類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
IR(cm-1)1703;1612;1391.
NMR(DMSO-d6)12.1(1H，s);8.4(1H，s);8.3(1H，d);7.4(1H，d);4.0(2H，q);1.2(3H，t).
制備方法51-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶的制備將3-氨基-4-環(huán)丙基氨基吡啶按與制備方法1類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
IR(cm-1)1707;1612;1416.
NMR(DMSO-d6)12.1(1H，s);8.4(1H，s);8.3(1H，d);7.4(1H，d);3.5(1H，m);0.5(4H，m).
制備方法62(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將3克3，4-二氨基吡啶、1.65克尿素和30毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物加熱回流6小時。將反應(yīng)的混合物冷卻到室溫，再攪拌12小時。過濾收集沉淀的固體，并溶于30毫升的甲醇中。用活性炭處理該生成的溶液，在減壓下蒸發(fā)，得到3.1克白色固體的標(biāo)題化合物。
m.p.315℃(分解)IR(KBr，cm-1)3125;1717;1630.
NMR(DMSO-d6)8.14(1H，s);8.10(1H，d，J＝5.19Hz);6.97(1H，d，J＝5.19Hz).
制備方法71-甲基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將3-氨基-4-甲氨基吡啶按與制備方法6類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
m.p.263-265℃.
IR(KBr，cm-1)2739;1715;1624.
NMR(D2O)8.18(1H，s);8.13(1H，d，J＝5.3Hz);7.1(1H，d，J＝5.3Hz);3.27(3H，s).
制備方法81-氨基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶氫氯化物的制備將3-氨基-4-肼基吡啶按與制備方法6類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
m.p.309-310℃(分解)IR(KBr，cm-1)3236;3144;3077;1739;1723.
NMR(D2O)7.55-8.45(2H，2d，J＝6.0Hz);8.49(1H，s);9.50(NH，bs);12.5(NH2，bs).
制備方法92-(1-羥基乙基)-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將3-氨基-4-(2-羥基乙基)氨基吡啶按與制備方法6類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
IR(KBr，cm-1)3400;3144;1740;1715.
NMR(D2O)7.55-8.45(2H，2d);8.5(1H，s);9.5(NH，bs);3.3-3.5(4H，dd).
制備方法102-(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備將2，3-二氨基吡啶按與制備方法6類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
m.p.270-272℃.
IR(KBr，cm-1)3462;1692;1434.
NMR(DMSO-d6)11.2(1H，s);10.71(1H.s);7.85(1H，s，J＝1.6，5.1Hz);7.20(1H，s，J＝1.6，7.7Hz);3.33(3H，s).
實(shí)例1合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽于室溫下，將0.80毫升的N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺一次性地添加到500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷的懸浮液中。在氮?dú)夥障掠?5℃將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。再于0℃用吸移管將0.50毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，然后于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。隨后在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1.0毫升四氫呋喃的混合物中，再將該溶液攪拌5分鐘。將該攪拌好的溶液一次性地加到180毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.80毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。在25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后在0℃將之加到1.0毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。加10毫升水于該固體中，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該混合物，然后濃縮。用硅膠色譜分離將該剩余物提純，得到100毫克標(biāo)題化合物。
m.p.210℃(分解)IR(KBr，cm-1)1771;1685;1618.
NMR(DMSO-d6)9.55(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.85(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);3.8(3H，s).
實(shí)例2合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將510毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1的所描述的相同方法，再與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后再與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)，濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將200毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中，于室溫該混合物反應(yīng)3小時，再將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中去掉保護(hù)作用。過濾并提純沉淀的固體，得到200毫克標(biāo)題化合物。
m.p.208℃(分解)IR(cm-1)1773;1687;1620.
NMR(DMSO-d6)9.55(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.85(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);4.4(1H，q);1.4(3H，t).
實(shí)例3合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丙炔基氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丙炔基氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，然后按與實(shí)例1所述相同的方法，再與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物，將濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將200毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，將其添加到前面得到的溶液中。在室溫將該混合物反應(yīng)3小時，然后將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用，過濾和提純沉淀的固體物，得到210毫克所需的化合物。
m.p.220℃(分解)IR(cm-1)1773;1690;1620.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.55(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);4.7(2H，m)實(shí)例4合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)丙基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將540毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)丙基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，按與實(shí)例1所述相同的方法，與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物，將該濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將200毫克2，3-(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時。然后將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純該沉淀的固體，得到230毫克標(biāo)題化合物。
m.p.215℃(分解)IR(cm-1)1774;1690.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.55(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);4.3(2H，d);0.5-1.0(4H，m).
實(shí)例5合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將530毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于15毫升無水二氯甲烷中，按與實(shí)例1所述相同的方法，與1毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將該濃縮物溶于15毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將200毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面的溶液中。在室溫下該混合物反應(yīng)3小時。然后將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純沉淀的固體，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.218℃(分解)IR(cm-1)1772;1687.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);4.6(2H，s).
實(shí)例6合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將560毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于15毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與1毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將該濃縮物溶于15毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物，得到一種溶液。另外，將200毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中。在室溫下將該混合物反應(yīng)3小時。然后將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純該沉淀的固體，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.220℃(分解)IR(cm-1)1773;1692.
NMR(DMSO-d6)9.55(1H，d);8.55(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.1(1H，d，J＝6Hz);1.5(6H，s).
實(shí)例7合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物，將該濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將240毫克1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時，然后將1毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純該沉淀的固體，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.205℃(分解)IR(cm-1)1775;1714.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.15(1H，d，J＝6Hz);3.8(3H，s);3.5(3H，s).
實(shí)例8合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，再與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物，將該濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將250毫克1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時，然后將1毫升甲醇加到反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾并提純該沉淀的固體，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.210℃(分解)IR(cm-1)1775;1716.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.2(1H，d，J＝6Hz);3.8(3H，s);4.0(2H，q);1.2(3H，t).
實(shí)例9合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與0.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，再與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將濃縮物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將270毫克1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面得到的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時，然后將1毫升甲醇加到反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾并提純該沉淀的固體，得到230毫克標(biāo)題化合物。
m.p.208℃(分解)IR(cm-1)1774;1716.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.2(1H，d，J＝6Hz);3.8(3H，s);3.5(1H，m)，0.6(4H，m).
實(shí)例10合成7-β[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將560毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于15毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與1毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將該濃縮物溶于15毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將240毫克1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時。然后將2毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純沉淀的固體，得到200毫克標(biāo)題化合物。
m.p.215℃(分解)IR(cm-1)1773;1715.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.55(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.2(1H，d，J＝6Hz);3.5(3H，s);1.5(6H，s).
實(shí)例11合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將560毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于15毫升無水二氯甲烷，按實(shí)例1所述的相同方法，與1毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將該濃縮物溶于15毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將250毫克1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面制得的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時。再將2毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純沉淀的固體，得到230毫克標(biāo)題化合物。
m.p.217℃(分解)IR(cm-1)1774;1717.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.2(1H，d，J＝6Hz);4.0(2H，q);1.5(6H，s);1.2(3H，t).
實(shí)例12合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽將560毫克7-β[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于15毫升無水二氯甲烷中，按實(shí)例1所述的相同方法，與1毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，然后與0.5毫升碘代三甲基硅烷反應(yīng)。濃縮該反應(yīng)混合物。將該濃縮物溶于15毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，得到一種溶液。另外，將270毫克1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5毫升乙腈中的溶液反應(yīng)，得到一種甲硅烷基化的吡啶衍生物，然后將其加到前面制得的溶液中。于室溫將該混合物反應(yīng)3小時。然后將2毫升甲醇加到該反應(yīng)混合物中，以去掉保護(hù)作用。過濾和提純沉淀的固體，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.215℃(分解)IR(cm-1)1775;1716.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d);8.5(2H，m);7.4(1H，d);6.9(1H，s);5.8(1H，dd，J＝6Hz);5.2(1H，d，J＝6Hz);3.5(1H，m);1.5(6H，s);0.6(4H，m).
實(shí)例13合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-2，3(1H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.5毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫下加到340毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷的懸浮液中。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃將0.24毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌好的溶液中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。減壓蒸發(fā)去除溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中。將所得溶液攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到4-甲基-2，3(1H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.8毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到1.0毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。加10Ml水到該固體中，用飽和的NaHCO3溶液將該混合物中和，然后濃縮。得到的剩余物在硅膠上用乙腈H2O(4∶1)洗脫經(jīng)色譜提純并且濃縮，得到40毫克標(biāo)題化合物。
m.p.220℃(分解)IR(KBr，cm-1)1760;1620.
NMR(DMSO-d6)9.7(1H，d，J＝7.8Hz);8.5(1H，s);8.3(1H，d);7.10(1H，d);6.8(1H，s);5.6(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz);5.1(1H，d，J＝4.86Hz);4.9(2H，bs);3.75(3H，s);3.5(3H，s);3.4(2H，m).
實(shí)例14合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將1.0毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫下加到700毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于15毫升無水二氯甲烷的懸浮液中。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.44毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。隨后，減壓蒸發(fā)去除溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1.0毫升四氫呋喃的混合物中，再攪拌該溶液5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到400毫克2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶與0.88毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃將其加到1.0毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到固體產(chǎn)物。向該固體中加10Ml水，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該混合物，然后濃縮。在硅膠上經(jīng)色譜分離提純該剩余物，得到250毫克標(biāo)題化合物。
m.p.220℃(分解)IR(KBr，cm-1)1770;1688;1619.
NMR(DMSO-d6)9.72(1H，bd，J＝7.84Hz);8.51(1H，s);8.35(1H，bs);7.10(1H，d，J＝5.7Hz);6.88(1H，s);6.32(2H，d，J＝55.18Hz);5.65(1H，dd，J＝7.84，4.87Hz);5.05(1H，d，J＝4.87Hz);4.95(2H，bs);3.44(2H，m)。
實(shí)例15合成7-β[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.7毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫加到500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.38毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，再于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。在減壓下蒸去溶劑得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中，將得到的溶液攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到10毫克2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.62毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到0.5毫升甲醇和5毫升乙腈的混合物中。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。將10Ml水加到該固體中，并用飽和的NaHCO3溶液將該混合物中和然后濃縮。在硅膠上用乙腈H2O(41)洗脫經(jīng)色譜分離提純生成的剩余物，再濃縮，得到170毫克標(biāo)題化合物。
m.p.219℃(分解)IR(KBr，cm-1)1772;1653;1636.
NMR(DMSO-d6)3.18(1H，d，J＝17.1Hz);3.53(1H，m);3.58(1H，d，J＝17.1Hz);3.78(3H，s);4.77(1H，m);5.06(1H，d);5.61(1H，dd);6.70(1H，s);7.18(1H，bd，J＝6.85Hz);8.48(1H，bd，J＝6.85Hz);8.85(1H，s);9.48(1H，dd).
實(shí)例16合成7-β[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.5毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫加到450毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。用吸移管將0.24毫升碘代三甲基硅烷于0℃添加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。隨后，減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中。攪拌生成的溶液5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到90毫克1-甲基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.5毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后于0℃加到0.5毫升甲醇和5毫升乙腈的混合物中。于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。加10Ml水加到該固體中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。在硅膠上將剩余物經(jīng)色譜分離提純，得到50毫克標(biāo)題化合物。
m.p.250℃(分解)IR(KBr，cm-1)1760;1616;1590.
NMR(D2O)8.34(1H，s);8.1(1H，s);7.35(1H，d);7.00(1H，s);5.9(1H，d);5.15(1H，d);4.60(2H，q);3.80(2H，q);3.35(2H，q);3.15(3H，s).
實(shí)例17合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將7.8毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫下加到650毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于15毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。用吸移管于0℃將0.49毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。隨后，在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中。再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到165毫克1-氨基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與8.2毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后于0℃加到0.5毫升甲醇和5毫升乙腈的混合物中。再于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。用10Ml水加到該固體中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該混合物，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純，得到120毫克標(biāo)題化合物。
m.p.224℃(分解)IR(KBr，cm-1)1785;1653.
NMR(DMSO-d6)9.6(1H，d，J＝7.6Hz);8.9(1H，s);8.6(1H，d，J＝6.6Hz);7.5(1H，d，J＝6.6Hz);7.2(2H，b);6.7(1H，m);6.6(2H，bd);5.8(1H，dd，J＝7.8，5.0Hz);5.1(1H，d，J＝5.0Hz);5.4(2H，bd);6.6(2H，bd);3.8(3H，s);3.4(2H，m).
實(shí)例18合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將16毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫加到700毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于70毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。用吸移管于0℃將0.5毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，然后于室溫再攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。隨后在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1毫升四氫呋喃的混合物中。再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到160毫克-(2-羥乙基)-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與8.3毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到0.6毫升甲醇和6毫升乙腈的混合物中。于0℃再攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加70Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純，得到115毫克標(biāo)題化合物。
m.p.250℃NMR9.5(1H，d);8.7(1H，s);8.5(1H，d);7.4(1H，d);7.1(1H，s);6.7(1H，s);5.6(1H，dd);5.1(1H，d);3.75(3H，s);3.0-3.6(4H，m)實(shí)例19合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.74毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫下加到500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。用吸移管將0.39毫升碘代三甲基硅烷于0℃加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后，在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于15毫升乙腈和0.5毫升四氫呋喃的混合物，再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到150毫克2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-b]吡啶與1.1毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于3毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后于0℃加到0.5毫升甲醇和5毫升乙腈的混合物中。再于0℃攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純，得到110毫克標(biāo)題化合物。
m.p.256℃(分解)IR(KBr，cm-1)1668;1769.
NMR(D2O)3.3(2H，q);3.95(3H，s);4.66(2H，q);5.2(1H，d，J＝4.9Hz);6.96(1H，m);6.9(1H，s);7.4(1H，d，J＝7.4Hz);7.75(1H，d，J＝5.4Hz).
實(shí)例20合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將1.0毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫加到700毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于15毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。用吸移管將0.44毫升碘代三甲基硅烷于0℃加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后，減壓下蒸掉溶劑得到油狀物，將該油狀物溶于10毫升乙腈和1.0毫升四氫呋喃的混合物，并且攪拌5分鐘。一次性地將攪拌過的溶液加到178毫克2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.88毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到1.0毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。再于0℃攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純得到110毫克標(biāo)題化合物。
m.p.210℃(分解)IR(KBr，cm-1)1763;1653;1616.
NMR(D2O)3.18(1H，d);3.58(1H，d);4.41(1H，s);4.99(1H，s);5.30(1H，d，J＝4.80Hz);5.81(2H，d，J＝55.07Hz);5.88(1H，d，J＝4.80Hz);7.15(1H，s);7.46(1H，d，J＝6.9Hz);8.35(1H，d，J＝6.9Hz);8.46(1H，s).
實(shí)例21合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.5毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺于室溫下加到300毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于5毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.3毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。隨后，減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和0.5毫升四氫呋喃的混合物，再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到85毫克1-甲基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.71毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于3毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到0.3毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。再于0℃攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純，得到60毫克標(biāo)題化合物。
m.p.242℃(分解)IR(KBr，cm-1)1533;1616;1751.
NMR(D2O)8.35(1H，s);8.2(1H，s);7.35(1H，d);7.06(1H，s);5.78(2H，d，J＝55.4Hz);5.85(1H，d);5.3(1H，d);4.55(2H，q);3.35(2H，q).
實(shí)例22合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.65毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺于室溫下加到500毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.45毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌好的溶液中，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后，在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1.0毫升四氫呋喃的混合物，再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到160毫克1-氨基-2(3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.71毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后于0℃加到1.0毫升和2毫升乙腈的混合物中。于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上用色譜分離提純，得到105毫克標(biāo)題化合物。
m.p.215℃(分解)IR(KBr，cm-1)1773;1654.
NMR(DMSO-d6)9.75(1H，d);8.65(1H，s);8.55(1H，d，J＝6.7Hz);7.65(1H，d，J＝6.7Hz);7.2(2H，m);6.9(1H，s);5.8(1H，m);5.6(2H，d，J＝55.0Hz);5.4(2H，bd);5.15(1H，d);3.4(2H，m).
實(shí)例23合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.55毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺于室溫加到300毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于10毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.33毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌好的溶液中，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后，在減壓下蒸掉溶劑，得到一種油狀物。將該油狀物溶于15毫升乙腈和0.3毫升四氫呋喃的混合物，再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到100毫克2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-b]吡啶與0.90毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于3毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到0.5毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。再于0℃攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上用色譜分離提純，得到20毫克標(biāo)題化合物。
m.p.231℃(分解)IR(KBr，cm-1)1616;1668;1767.
NMR(D2O)3.40(2H，q);4.60(2H，q);5.25(1H，d，J＝4.80Hz);5.85(2H，d，J＝55.0Hz);5.95(1H，d，J＝4.80Hz);7.10(1H，m);7.15(1H，s);7.50(1H，d);7.75(1H，d).
實(shí)例24合成7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽一次性地將0.95毫升N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺于室溫加到700毫克7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸于15毫升無水二氯甲烷中的懸浮液里。在氮?dú)夥罩杏?5℃攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。于0℃用吸移管將0.40毫升碘代三甲基硅烷加到攪拌過的溶液中，再于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘。隨后，在減壓下蒸掉溶劑得到一種油狀物。將該油狀物溶于10毫升乙腈和1.0毫升四氫呋喃的混合物，再攪拌5分鐘。一次性地將攪拌好的溶液加到180毫克2(1H，3H)-氧-咪唑并[4，5-c]吡啶與0.80毫升N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于10毫升乙腈中甲硅烷基化的溶液中。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后于0℃加到1.0毫升甲醇和2毫升乙腈的混合物中。于0℃攪拌該混合物30分鐘。過濾收集沉淀的固體，得到一種固體產(chǎn)物。向該固體添加10Ml水，并用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物中和，然后濃縮。剩余物在硅膠上經(jīng)色譜分離提純，得到80毫克標(biāo)題化合物。
m.p.228℃(分解)IR(KBr，cm-1)1761;1653;1616.
NMR(DMSO-d6)3.35(1H，q);4.50(2H，s);4.75(2H，q);5.25(1H，d，J＝4.7Hz);5.85(1H，d，J＝4.7Hz);6.95(1H，s);7.45(1H，d，J＝6.7Hz);8.35(1H，d，J＝6.7Hz);8.60(1H，s).
上述實(shí)例說明的標(biāo)題化合物歸納于表1中
表 1
表 1(續(xù))
通過下列實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明的工業(yè)實(shí)用性及其有益的效果。
實(shí)驗(yàn)1活體外活性采用下列兩倍稀釋法來評定本發(fā)明的幾種有代表性的化合物對各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物的體外抗菌活性。用氨噻頭孢菌素(CTX)和噻甲羧肟頭孢菌素(CAZ)作對照化合物。
制備實(shí)例1，2，3，5，6，7，9和10的化合物對照化合物的兩倍系列稀釋液。將1.5Ml的各稀釋液和13.5ml Mueller-Hinton瓊脂加到試管中。然后一起混合。完全混合后，將該混合物注入已滅菌的陪替氏培養(yǎng)皿中并凝固。用接種器將每種測試的稀微生物懸浮液(大約104cfu/點(diǎn))接種到Mueller Hinton瓊脂上。于37℃培養(yǎng)18小時后，測定各試樣和對照化合物的最小抑制濃度(MICsμg/ml)。其結(jié)果列于下面的表2中。
實(shí)驗(yàn)2活體外活性為了進(jìn)一步說明本發(fā)明其它有代表性的化合物的活體外抗菌活性，測定它們對各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物的最小抑制濃度(MIC)，并與氨噻頭孢菌素(CTX)和噻甲羧肟頭孢菌素(CAZ)比較。用類似于實(shí)驗(yàn)1的兩倍稀釋法測定活體外抗菌活性。
制備測試化合物和對照化合物的兩倍系列稀釋液，并將其分散在Muller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基中。然后在該培養(yǎng)基上接種2μl的標(biāo)準(zhǔn)測試菌株(104/點(diǎn))，于37℃培養(yǎng)20小時。培養(yǎng)后，測定試驗(yàn)化合物和對照化合物的MICs(μg/ml)。其結(jié)果列于下面的表3。
表 3
表 3(續(xù))實(shí)例的化合物菌株 Ex.19 Ex.23 CTX CAZ釀膿鏈球菌 A8668 0.007 0.013 0.007 0.098釀膿鏈球菌 C4003 0.007 0.013 0.007 0.196金色鏈霉菌 A29213 0.782 0.782 0.782 6.25金色鏈霉菌 C4036 0.782 0.782 0.782 6.25MRSA C1060 25 25 100 100S.epidermidis A12228 0.391 0.391 0.391 3.125大腸桿菌 A10536 0.025 0.025 0.013 0.049大腸桿菌 A25922 0.098 0.098 0.049 0.196大腸桿菌 C4052 0.049 0.025 0.013 0.098陰溝腸桿菌 C4008 0.013 0.013 0.007 0.025陰溝腸桿菌 C4009 0.098 0.049 0.049 0.098K.oxytoca C4022 50 12.5 0.782 0.782肺炎克雷伯氏菌 A10031 0.013 0.007 0.004 0.098肺炎克雷伯氏菌 C4021 0.013 0.013 0.004 0.049P.mirabilis A25933 0.007 0.007 0.013 0.049P.rettgeri A9919 0.004 0.007 0.004 0.025S.typhimurium C4045 0.049 0.025 0.013 0.196粘質(zhì)沙雷氏菌 A27117 0.049 0.049 0.049 0.098銅綠假單胞菌 A10145 25 12.5 25 3.125銅綠假單胞菌 C4028 0.004 0.007 ≤0.002 0.013銅綠假單胞菌 A27853 12.5 6.25 12.5 1.56權(quán)利要求
1.(Ⅰ)式的化合物、其藥物上可接受的鹽、生理上可水解的酯或溶劑化物
式中R1是氫、或低級烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或環(huán)烷基烷基、用分子式-(CH2)xF表示的氟代低級烷基(其中X是1到3的整數(shù))、或用下式表示的羧基-取代的烷基
式中R′是羥基、氨基或C1-C4烷氧基；R″和R″′可以相同或不同、且表示氫或C1-C3烷基、或者R″和R″′同與之相連接的碳原子一起形成C3-C7碳環(huán)；并且y是0到3的整數(shù)；R2和R3可以相同或不同，且表示氫、或低級烷基、氨基、羧基-取代的低級烷基、羥基-取代的低級烷基或C3-C7環(huán)烷基；n是1或2的整數(shù)；以及2-氧-雜環(huán)部分與吡啶環(huán)稠合在頭孢烯核的3-位上形成2，3-或3，4-稠合環(huán)取代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、環(huán)丙基、氟代甲基、2-羧基丙-2-基或羧基甲基;R2是氫、或甲基、乙基、環(huán)丙基、氨基或羥乙基;R3是氫或甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，它們是7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-丙炔氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)丙基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-甲基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-乙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)-氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-環(huán)丙基-2，3(4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[4-甲基-2，3(1H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2，3(1H，4H)-二氧-吡嗪并[5，6-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-甲基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[1-氨基-2(3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟代甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽;或7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[2(1H，3H)-氧代-咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
4.制備(Ⅰ)式化合物或其藥物上可接受的鹽、生理上可水解的酯或溶劑化物的方法
式中R1是氫、或低級烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或環(huán)烷基烷基、用分子式-(CH2)xF表示的氟代低級烷基(其中x是1到3的整數(shù))、或用下式表示的羧基-取代的烷基
式中R′是羥基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不同、且表示氫或C1-C3烷基、或者R″和R″′同與之相連接的碳原子一起形成C3-C7碳環(huán);并且y是0到3的整數(shù);R2和R3可以相同或不同，且表示氫、或低級烷基、氨基、羧基-取代的低級烷基、羥基-取代的低級烷基或C3-C7環(huán)烷基;n是1或2的整數(shù);以及2-氧-雜環(huán)部分與吡啶環(huán)稠合在頭孢烯核的3-位上形成2，3-或3，4-稠合環(huán)取代基;該方法包括下列步驟將(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式化合物在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)，然后，如果必要的話，去掉氨基保護(hù)基和/或羧基保護(hù)基，其中(Ⅱ)式的化合物為
式中R4是氨基保護(hù)基;R5是氫、或低級烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或環(huán)烷基烷基、用式-(CH2)xF(其中x是1到3的整數(shù))表示氟代低級烷基、或用下式表示的羧基取代的烷基，
式中R′是羥基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不相同并且表示氫或C1-C3烷基、或R″和R″′同與之相連接的碳原子一起可以形成C3-C7碳環(huán);并且y是0到3的整數(shù);R6是羧基保護(hù)基;以及x是離去基團(tuán);而上述(Ⅲ)式化合物為
式(Ⅲ)中R2、R3和n與上文的定義相同，而2-氧-雜環(huán)部分與吡啶環(huán)稠合形成2，3-或3，4-稠合環(huán)。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中有機(jī)溶劑選自腈溶劑如乙腈和丙腈;烷基鹵化物溶劑如氯仿、四氯化碳和二氯甲烷;醚溶劑如四氫呋喃和二噁烷;酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺;酯溶劑如乙酸乙酯和乙酸甲酯;酮溶劑如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮;亞砜溶劑如二甲基亞砜;以及芳烴溶劑如苯和甲苯。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中按1當(dāng)量(Ⅲ)式化合物計(jì)，(Ⅱ)式化合物的用量為1到2當(dāng)量。
7.權(quán)利要求4所述的方法，其中x為乙酰氧基的(Ⅱ)式化合物首先與甲硅烷基化劑進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)，以保護(hù)4-位上的羧基和7-位上取代基的氨基，然后將生成的甲硅烷基化的化合物與三甲基甲硅烷基碘化物反應(yīng)生成(Ⅱ)式化合物(其中X為碘)，然后與(Ⅲ)式的甲硅烷基化的、稠合的吡啶反應(yīng)。
8.權(quán)利要求4所述的方法，其中甲硅烷基化劑選自單-或雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MSTFA)以及六甲基二硅氮烷(HMDS)。
9.權(quán)利要求4所述的方法，其中該反應(yīng)是在一種或多種穩(wěn)定劑的存在下進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中穩(wěn)定劑選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉、溴化鉀和硫氰酸鉀。
11.一種藥物組合物，包含有效治療量的一種或多種權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的(Ⅰ)式頭孢菌素化合物、或(Ⅰ)式化合物的藥物上可接受的鹽、生理上可水解的酯或溶劑化物，以及藥物上可接受的載體、賦形劑或其它添加劑。
12.權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的(Ⅰ)式化合物，用作抗菌素。
13.用權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的(Ⅰ)式化合物來制造具有抗菌作用的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
公開了新的半合成頭孢菌素衍生物(在其頭孢烯核的3-位上具有稠合的吡啶甲基)、其藥物上可接受的鹽、生理上可水解的酯或溶劑化物。還公開了制備該頭孢菌素衍生物的方法，它包括在7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基1-3-頭孢烯-羧酸衍生物的3-位上引進(jìn)一種稠合的吡啶甲基取代物。本發(fā)明的化合物顯示出很強(qiáng)的抗菌活性以及對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的廣譜抗菌作用。
文檔編號A61K31/545GK1078970SQ9310010
公開日1993年12月1日 申請日期1993年1月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月12日
發(fā)明者金忠燮, 安承鎬, 趙成基, 安須, 崔慶業(yè), 金濟(jì)學(xué), 尹綠林, 樸成龍, 尹汝鴻, 柳春善, 李健浩 申請人:第一制糖株式會社