專利名稱：組胺h的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及包含與酸化劑不容的組胺H2拮抗劑的泡騰組合物，特別是涉及包含泡騰組胺H2拮抗劑的組合物，其中含有特定的酸化劑，發(fā)現這些特定的酸化劑與所述拮抗劑是相容的。
本發(fā)明背景泡騰組合物通常含有賦形劑、活性組分和常常稱作泡騰對(effervescent couples)的二氧化碳源。泡騰對通常由堿性碳酸氫鹽或碳酸鹽和酸組成。在水存在下，堿性碳酸氫鹽或碳酸鹽和酸產生二氧化碳。因此，泡騰組合物對于潮濕是特別敏感的。在整個制備過程中及其后都需要特別的步驟來保護原材料和最終制劑不受潮。在泡騰組合物的制備中，無水檸檬酸是最常用的酸化劑。然而，無水檸檬酸極易吸濕。堿金屬碳酸氫鹽和碳酸鹽也是最常用的二氧化碳源。
泡騰組合物含有作為活性物質的組胺H2拮抗劑時，所述問題是化合。組胺H2拮抗劑與酸，特別是在泡騰組合物所采用的酸是不相容的。公開的EP專利說明書233853公開了在含有組胺H2拮抗劑的泡騰組合物使用檸檬酸表明組胺H2拮抗劑與泡騰組合物所包含酸的不相容性。在解決該問題的努力中，檸檬酸用單和二堿性檸檬酸鹽代替。
美國專利4824664教導組胺H2拮抗劑與泡騰產品中包含的酸是不穩(wěn)定的。他們努力克服由泡騰混合物制粒和特定比例單和二堿性檸檬酸鹽混合物制粒期間產生的不穩(wěn)定性。
美國專利5102665教導使用單堿性檸檬酸鹽作為單一酸化劑來制備穩(wěn)定的泡騰雷尼替丁。其中公開的泡騰體系先在乙醇中制粒，然后制備該組合物。
盡管含有少量羥基的酸化劑可以加入到本發(fā)明的泡騰組合物中，但本發(fā)明組合物中所采用的最理想的酸化劑基本上是不含羥基基團的所有酸化劑。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物無含有羥基基團的酸化劑。在某些情況中，含有非常少量羥基的酸化劑在本發(fā)明組合物中是可以容許的。
如上所述，本發(fā)明人發(fā)現檸檬酸(泡騰組合物中常用的含有羥基基團的酸化劑)加入到泡騰組合物中時與組胺H2拮抗劑不相容。而且，蘋果酸及其它含有羥基基團的酸化劑甚至比檸檬酸更成問題。酒石酸也存在相容性問題，但比檸檬酸好些。
驚奇和意想不到的是，本發(fā)明人發(fā)現含有組胺H2拮抗劑的泡騰制劑中采用的作為泡騰對部分的含羥基基團酸化劑(如檸檬酸和酒石酸)被不含羥基基團的酸化劑(如己二酸或琥珀酸)替換時，其量相當于含羥基基團的酸化劑，所得泡騰產品具有可接受的味道、穩(wěn)定性和泡騰性。因此，本發(fā)明通過組分的簡單干混合而不需要堿金屬單或二檸檬酸鹽(加入的或通過濕法制粒在泡騰體系中產生的)也不需要含檸檬酸的泡騰對就能夠制備含有組胺H2拮抗劑的泡騰產品。
本發(fā)明的組合物含有作為活性成分的組胺H2拮抗劑。組胺H2拮抗劑優(yōu)選選自雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁和尼扎替丁及其可藥用鹽。更優(yōu)選的是雷尼替丁和西咪替丁。雷尼替丁及其可藥用鹽是最優(yōu)選的。
每劑量單位中，鹽形式的雷尼替丁的量可為40-300mg，優(yōu)選為50-150mg并且最優(yōu)選50-75mg。
組合物中組胺H2拮抗劑通常存在量是使組合物含有現行政府衛(wèi)生權力機構為處方(“Rx”)或非處方(“O.T.C”)使用而批準的組胺H2拮抗劑劑量。在美國，此劑量如下
本發(fā)明組合物采用的泡騰對包含堿性成分和酸化劑。堿性成分和酸化劑在水存在下反應產生二氧化碳(即，起泡)。如上所述，酸化劑應當主要含有一種或多種不含羥基基團的酸化劑。己二酸、琥珀酸、富馬酸和琥珀酸酐是優(yōu)選的。琥珀酸酐將水解形成琥珀酸。
作為泡騰對的堿性組分，可以采用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸甘氨酸鈉及其混合物。
酸和堿性碳酸氫鹽或碳酸鹽的量各自為泡騰組合物的25-60％(w/w)，更優(yōu)選30-50％(w/w)。酸和堿性碳酸鹽或碳酸氫鹽的當量比或化學計量的比例可以在1∶2-2∶1的范圍中。
本發(fā)明的組合物可包括甜味劑如蔗糖、天冬甜素、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、丁磺氨-K、糖精酸或其鹽以及它們的混合物。填充劑和助流劑也可使用，例如，二氧化硅。
為了說明本發(fā)明的優(yōu)點，制備下列實施例的泡騰制劑。在所有實施例中使用的雷尼替丁鹽酸鹽的量等于75mg雷尼替丁(即，美國的OTC劑量)。酸化劑可以變化，如下列實施例2到6所示。
實施例1制備下列原型粉末泡騰組胺H2拮抗劑組合物。盡管可采用任何組胺H2拮抗劑獲得類似的結果，但在所有實施例中均使用雷尼替丁鹽酸鹽。
在雙殼混合器(twin shell blender)中混合所有組分而獲得均勻組合物來制備組合物。組合物組分如下組分 ％(WT/WT )量(g/小藥囊(sachet))碳酸氫鈉 45.252.29碳酸鈉(無水) 4.54 0.23
己二酸43.862.22蔗糖 2.17 0.11二氧化硅 0.10 0.005雷尼替丁鹽酸鹽1.66 0.084天冬甜素 0.40 0.02甘氨酸(氨基乙酸) 1.98 0.10糖精鈉0.04 0.002總量 100.00 5.061實施例2制備實施例1所述的組合物，只是采用1.95g/小藥囊的檸檬酸代替2.22g/小藥囊的己二酸。
實施例3制備實施例1所述的組合物，只是采用2.04g/小藥囊的蘋果酸代替2.22g/小藥囊的己二酸。
實施例4制備實施例1所述的組合物，只是采用2.29g/小藥囊的酒石酸代替2.22g/小藥囊的己二酸。
實施例5制備實施例1所述的組合物，只是采用1.80g/小藥囊的琥珀酸代替2.22g/小藥囊的己二酸。
應當注意在實施例2到5中各自采用的酸化劑的量相當于實施例1中己二酸的用量。換句話說，在所有實施例中，采用酸化劑的化學計量當量。
實施例6相當量的實施例1、2、3、4和5各個組合物儲存在室溫下并暴露在大氣中。儲存12天后測定各個組合物的物理外觀。結果示于下表1中。
應當注意實施例1和5是本發(fā)明的實施例，而實施例2、3和4是所用酸化劑為含羥基基團酸化劑的實施例，因此不是本發(fā)明的實施例。
表1
應當注意分別含有己二酸和琥珀酸的實施例1和5的組合物允許在大氣中再暴露16天。換句話說，總共有四周。實施例1和5組合物均繼續(xù)顯示無結塊、自由流動并且不顯示變色。
實施例7將相當量的實施例2、3、1和5組合物包裝在小瓶中。封閉小瓶并在40℃溫度下儲存，然后觀察。結果顯示在下表2中。
表2
實施例8如上所述，現有技術教導雷尼替丁與酸不相容。為了評價這種不相容的程度，本發(fā)明人制備含有1∶1雷尼替丁和酸化劑的二元混合物。然后按下表3改變這些混合物的儲存溫度和相對濕度。
表3
*儲存8周后進行的測定**儲存6周后進行的測定表3中的數據是利用非常高比例的雷尼替丁與酸產生的。另外，進行濕度和溫度的變化。這樣做是為了加速可能發(fā)生的任何降解。
表3所數據十分清楚地表明即使在極端條件下評價雷尼替丁，雷尼替丁與己二酸(不含羥基基團的酸化劑)比與檸檬酸、蘋果酸或酒石酸(含有羥基基團的酸化劑)穩(wěn)定得多。這完全是意想不到的和令人驚異的。
實施例9為了證明本發(fā)明泡騰組合物中采用的酸化劑優(yōu)選基本上完全含有不含羥基基團的酸化劑，并且更具體來說，優(yōu)選不含含有羥基基團的酸化劑，制備具有下列組分的組合物
通過在雙殼混合器中將粉末干混合為均勻混合物來制備本實施例的組合物。
使用相同方法，制備與上文組合物相同的另一組合物，只是去掉組合物中的酒石酸。在40℃溫度下儲存兩種組合物。在該溫度下6周后，含有雷尼替丁鹽酸鹽、己二酸和酒石酸的組合物顯示一些變色。沒有酒石酸的相同組合物在40℃溫度下6周后不顯示變色，而且更重要的是，在40℃溫度下儲存13周后不顯示變色。因此，由這些結果顯而易見本發(fā)明組合物中采用的酸化劑應當優(yōu)選基本上完全含有不含羥基基團的酸化劑并且最優(yōu)選不含含有羥基基團的酸化劑。
盡管參照粉末和小藥囊描述了本發(fā)明，但不限定劑量形式。也可生產片劑。下述實施例10舉例描述本發(fā)明片劑的制備。
實施例10組合物如下
上述配方制備50片上述配方中包括的苯甲酸鈉作為可溶性潤滑劑。制備片劑的本領域技術人員會理解其它潤滑劑也可使用。
雷尼替丁鹽酸鹽過40篩目的篩。二氧化硅過20篩目的篩。剩余的組分過30篩目的篩。將組分干混合并且所得混合物在F3單沖壓片機上壓制。如此產生的片劑在所有方面都是滿意的。
應當理解上文所述的實施例僅僅是舉例說明本發(fā)明并不打算限制本發(fā)明的任何方面。本領域技術人員在不脫離本發(fā)明的精神實質和范圍的條件下可使用本領域常規(guī)技術修飾上述制劑。
權利要求
1.一種粉末組合物，它包含有效量組胺H2拮抗劑、酸化劑和堿性材料，所述堿性材料在水存在下與酸化劑反應形成二氧化碳，其中改進包括所述組合物基本上不含有含羥基基團的酸化劑并且所述酸化劑基本上是不含羥基基團的在環(huán)境條件下為固體的酸化劑。
2.根據權利要求1的組合物，其中所述組合物不含有含羥基基團的酸化劑。
3.根據權利要求1的組合物，其中所述不含羥基基團的酸化劑選自己二酸、琥珀酸、富馬酸、琥珀酸酐及其混合物。
4.根據權利要求3的組合物，其中所述不含羥基基團的酸化劑是己二酸。
5.根據權利要求3的組合物，其中所述不含羥基基團的酸化劑是琥珀酸。
6.根據權利要求1的組合物，其中所述組胺H2拮抗劑選自雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁及其可藥用鹽。
7.根據權利要求1的組合物，其中所述組胺H2受體拮抗劑是雷尼替丁或其可藥用鹽。
8.一種片劑，它包含有效量組胺H2拮抗劑、酸化劑、堿性材料和潤滑劑，所述堿性材料接觸水時與酸化劑反應形成二氧化碳，所述片劑基本上不含有含羥基基團的酸化劑，所述酸化劑基本上是不含羥基基團的在環(huán)境條件下為固體的酸化劑。
9.根據權利要求8的片劑，其中所述組胺H2受體拮抗劑選自雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁及其可藥用鹽。
10.根據權利要求9的組合物，其中所述組胺H2受體拮抗劑是雷尼替丁或其可藥用鹽。
11.根據權利要求8的片劑，其中所述不含羥基基團的酸化劑選自己二酸、琥珀酸、富馬酸、琥珀酸酐及其混合物。
12.根據權利要求11的組合物，其中所述不含羥基基團的酸化劑是己二酸。
13.根據權利要求11的組合物，其中所述不含羥基基團的酸化劑是琥珀酸。
全文摘要
與酸性材料不相容的組胺H
文檔編號A61P43/00GK1407885SQ00816772
公開日2003年4月2日 申請日期2000年11月16日 優(yōu)先權日1999年12月6日
發(fā)明者M·M·胡賽因, J·米頓 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司