專利名稱：制備非布索坦片的方法和非布索坦片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦的片劑藥物組合物，特別是涉及非布索坦片劑藥物組合物的制備方法。還涉及由本發(fā)明方法制備的非布索坦片劑。本發(fā)明提供的非布索坦片劑具有優(yōu)良的藥學(xué)性質(zhì)。
背景技術(shù)：
高尿酸血癥是由于尿酸產(chǎn)生增多和/或腎尿酸分泌減少所致，它是誘發(fā)痛風(fēng)的最危險的因素。使用藥物降低血內(nèi)尿酸濃度是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)生的常用方法之一，這類藥物包括可以阻斷腎小管腔膜對尿酸吸收的促尿酸尿藥和黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑。但是，促尿酸尿藥禁用于腎功能障礙病人，而具有正常腎功能的病人用此類藥物則會導(dǎo)致尿堿化；別嘌醇則是目前唯一上市的黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，但它僅用于下列3種病人促尿酸藥不能使其血內(nèi)尿酸濃度低于70mg/L的病人、對促尿酸藥不能耐受的病人及由于尿酸產(chǎn)生增多導(dǎo)致痛風(fēng)同時伴有腎功能障礙的病人，而且別嘌醇有明顯的不良反應(yīng)，如肝炎、腎病和過敏反應(yīng)等。鑒于對黃嘌呤氧化酶的抑制是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)生的機制，因而研究人員已把目光瞄準較別嘌醇更為安全有效的藥物開發(fā)?；仡櫧鼉赡晖达L(fēng)治療藥物市場，不難看出在這一領(lǐng)域很難見到新品上市，市場依然以別嘌呤醇和苯溴馬隆為主。這兩種藥都是緩解期用藥，前者以抑制尿酸生成為主，后者以促進排泄為主。非布索坦(febuxostat)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛風(fēng)藥物,顯示出極好的活性，它是一種選擇性黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，具有良好的應(yīng)用前景。帝人公司于2004年4月在日本遞交了非布索坦片20 40mg劑量的申請，非布索坦化合物已被特許給了歐洲的Ipsen公司及韓國的SK Chemical公司開發(fā)。2008年5月歐盟批準Ipsen公司的非布索坦(Adenuric)上市,用于治療痛風(fēng)的慢性高尿酸血癥。2009年2月FDA批準TAKEDA公司的非布索坦(ULORIC)在美國上市，規(guī)格40mg、80mg?？雇达L(fēng)藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非留體類抗炎藥、激素、促進尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(別嘌呤醇)為主。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶頸。而非布索坦的有效性和特異性均強于目前治療痛風(fēng)的標(biāo)準藥物別嘌醇，是40年來首個治療高尿酸血癥的新藥。非布索坦是一個非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，它的基本作用機制與別嘌醇相仿。然而，別嘌醇伴隨明顯的過敏反應(yīng)，非布索坦卻沒有顯示與別嘌醇具有交叉反應(yīng)。而且，非布索坦用于腎衰患者具有較高安全性。關(guān)于有效性方面，非布索坦80mg/d顯示對于尿酸的降低優(yōu)于別嘌醇300mg/d。一項多中心、雙盲、隨機臨床研究評價了非布索坦的安全性和對痛風(fēng)的療效?？偣灿?36名男性和17名女性痛風(fēng)病人隨機接受安慰劑或本品(40、80或120mg/d)，4周后檢測發(fā)現(xiàn)，本品各劑量組病人血清尿酸(sUA)濃度較治療前均顯著降低，按劑量由低至高各組分別平均降低37%、44%和59%，而安慰劑組病人sUA濃度僅降低了 2% ;且安慰劑組及由低至高各劑量組中sUA濃度降到60mg/L以下的病人分別占0%、56%、76%和94%;絕大多數(shù)病人堅持完成了試驗，非布索坦和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，分別為54%和50%， 并且這些不良反應(yīng)大多輕微，具有自限性。
與別嘌醇一樣，非布索坦可阻斷尿酸的形成，而尿酸結(jié)晶沉積在痛風(fēng)病人的關(guān)節(jié)處，引起疼痛性腫脹。但是，別嘌醇會抑制一系列參與尿酸通路的酶，非布索坦則僅抑制黃嘌呤氧化酶，因而其作用更具特異性。TAP公司的MacDonald博士認為，這種作用差異在理論上使得非布索坦要比別嘌醇更為安全。別嘌醇可致大約1% 2%的病人出現(xiàn)副作用，其中25%甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝臟代謝，可能更適用于腎衰病人，而別嘌醇是經(jīng)由腎排泄。非布索坦是一種不吸潮的白色結(jié)晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亞砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔點范圍205°C至208°C。非布索坦存在多種晶型，并且各晶型之間存在轉(zhuǎn)晶的可能，例如CN1275126A記載的數(shù)種晶型之間就可能在某種條件下轉(zhuǎn)化成其它晶型，晶型的轉(zhuǎn)化對于藥劑性質(zhì)例如藥物制劑的溶出度或穩(wěn)定性等存在替在的影響。非布索坦的上述性質(zhì)例如水中的溶解性使該藥物在制備固體制劑特別是片劑時，特別是在制備具有良好溶出性能和/或穩(wěn)定性能的片劑時遇到了挑戰(zhàn)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員期待有一種新的方法來制備具有良好藥學(xué)特征的非布索坦固體制劑特別是片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種新穎的非布索坦固體制劑特別是片劑，該制劑具有良好的藥學(xué)特征。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有特定組方的非布索坦片劑不但具有良好的溶出性能，而且還具有良好的穩(wěn)定性能。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明第一方面提供了一種非布索坦片劑，其包括i)非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉鈉，V)海藻酸鈉，和vi)潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纖維素，iii) 5-150重量份的乳糖，iv) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-50重量份的海藻酸鈉，和vi) 0. 5-20重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-180重量份的微晶纖維素，
iii) 10-120重量份的乳糖，iv) 5-50重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 2 -25重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-150重量份的微晶纖維素，iii) 15-100重量份的乳糖，iv)5-25重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-20重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-120重量份的微晶纖維素，iii) 20-80重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-15重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-8重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-100重量份的微晶纖維素，iii) 20-50重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-10重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-8重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-75重量份的微晶纖維素，iii) 20-40重量份的乳糖，iv)5-15重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-10重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-5重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的微晶纖維素的量為20-200重量份，例如25-180重量份，例如25-150重量份，例如25-120重量份，例如25-100重量份，例如25-75重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的乳糖的量為5-150重量份，例如10-120重量份，例如15-100重量份，例如20-80重量份，例如20-50重量份，例如20-40重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的羧甲基淀粉鈉的量為2-100重量份，例如5-50重量份，例如5-25重量份，例如5-20重量份，例如5-15重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的海藻酸鈉的量為1-50重量份，例如2-25重量份， 例如5-20重量份，例如5-15重量份，例如5-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的潤滑劑的量為0. 5-20重量份，例如1-10重量份， 例如1_8重量份，例如1-5重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的溶劑合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的多晶型是非布索坦的一種晶態(tài)，或者是兩種或兩種以上晶態(tài)的混合物。在一個實施方案中，所述非布索坦的晶型選自:晶型A、B、C、D、G、無定形(它們的制備例如記載于CN1275126A)，晶型H、I、J(它們的制備例如記載于CN1970547A)，晶型K、L(它們的制備例如記載于CN101759656A)，晶型 M(它們的制備例如記載于CN101891702A)，晶型N(它們的制備例如記載于CN101891703A)， 晶型P (它們的制備例如記載于CN101824006A)，晶型Q (它們的制備例如記載于 CN101824005A)，晶型R、S、T (它們的制備例如記載于CN101928260A)，晶型X、Y、Z(它們的制備例如記載于CN101684107A)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，上述的一些晶型本身就是溶劑合物，例如晶型G是水合物。在本發(fā)明中，術(shù)語“晶態(tài)”包括晶體以及無定形。
片劑成型通常需要粘合劑來完成，然而還需要考慮到片劑的崩解以及溶出性能， 特別是對于粉末直接壓片而言，其中的粘合劑不能以水溶液使用。因此粘合劑和崩解劑以及其它稀釋劑的選擇對于粉末直接壓片的片劑配方而言至關(guān)重要。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉與乳糖、微晶纖維素一起，作為主要輔形劑，尚難滿意地獲得粉末直接壓片的非布索坦片劑，而在加入適量的海藻酸鈉時，片劑成型以及崩解性、脆碎度等性能得到良好的改善。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可以考慮結(jié)合其它粘合劑進行壓片，所述粘合劑可以是選自下列的一種或多種羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚維酮，PVP，例如PVP K15、海藻酸鈉等)、羥丙基甲基纖維素(例如粘度等級3或6cps的HPMC)、聚乙二醇(例如PEG2000、 PEG4000等)等。然而這些粘合劑在沒有海藻酸鈉存在的情況下使用時仍不足以通過粉末直接壓片法獲得良好性能的非布索坦片劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述潤滑劑可以是具有潤滑的作用， 亦可以是具有助流的作用，即在本發(fā)明中使用的術(shù)語“潤滑劑”廣義上地包括潤滑劑和助流齊U。本發(fā)明的潤滑劑是選自下列的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、PEG4000至 8000、滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽或甘油酯、硬脂富馬酸鈉等，以及膠體二氧化硅、 硅酸鎂、滑石粉。最優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中每片中含有的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型的量為20mg 1OOmg,例如40mg 80mg,例如約20mg、約40mg、 約 50mg、約 60mg、約 80mg、約 lOOmg。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其進一步地被包衣，所述包衣的材料可以是胃溶型包衣或者腸溶型包衣。在本發(fā)明中，以上制備的素片的質(zhì)量對于后續(xù)的制劑包衣工序是有影響的，例如如果素片的脆碎度性質(zhì)良好(脆碎度試驗減失重量少)，則有利于后續(xù)的制劑包衣工序。在本發(fā)明中，如果未作特別說明，提及“非布索坦”時是指泛指該物質(zhì)，并且包括非布索坦的游離酸，以及它的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型。本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面所述非布索坦片劑的方法，該方法包括以下步驟
a)將配方的各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩；b)將處方量的非布索坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻；c)將步驟b)所得混合粉末在壓片機上進行壓片，即得非布索坦片劑；和任選地d)對步驟c所得非布索坦片劑進行包衣。本發(fā)明第二方面還提供了制備非布索坦片劑的方法，所述非布索坦片劑包括以下組份i)非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉鈉，V)海藻酸鈉，和vi)潤滑劑；所述方法包括以下步驟a)將配方的各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩；b)將處方量的非布索坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻；c)將步驟b)所得混合粉末在壓片機上進行壓片，即得非布索坦片劑；和任選地d)對步驟c所得非布索坦片劑進行包衣。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纖維素，iii) 5-150重量份的乳糖，iv) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-50重量份的海藻酸鈉，和vi) 0. 5-20重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-180重量份的微晶纖維素，iii) 10-120重量份的乳糖，iv)5-50重量份的羧甲基淀粉鈉，
v) 2-25重量 份的海藻酸鈉，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-150重量份的微晶纖維素，iii) 15-100重量份的乳糖，iv)5-25重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-20重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-120重量份的微晶纖維素，iii) 20-80重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-15重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-8重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-100重量份的微晶纖維素，iii) 20-50重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-10重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-8重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述非布索坦片劑包括以下組份i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-75重量份的微晶纖維素，iii) 20-40重量份的乳糖，iv)5-15重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-10重量份的海藻酸鈉，和vi) 1_5重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中所述非布索坦片劑含有的微晶纖維素的量為20-200重量份，例如 25-180重量份，例如25-150重量份，例如25-120重量份，例如25-100重量份，例如25-75
重量份。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中所述非布索坦片劑含有的乳糖的量為5-150重量份，例如10-120重量份，例如15-100重量份，例如20-80重量份，例如20-50重量份，例如20-40重量份。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中所述非布索坦片劑含有的羧甲基淀粉鈉的量為2-100重量份，例如5-50重量份，例如5-25重量份，例如5-20重量份，例如5_15重量份。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中所述非布索坦片劑含有的海藻酸鈉的量為1-50重量份，例如2-25重量份，例如5-20重量份,例如5-15重量份,例如5-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中所述非布索坦片劑含有的潤滑劑的量為0. 5-20重量份，例如1-10重量份，例如1-8重量份,例如1-5重量份。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括非布索坦的片劑時，具有如本發(fā)明所述特定的配方的片劑具有優(yōu)良的藥劑學(xué)性能。
具體實施例方式下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實施例和實驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。在以下實施例中，如未另外說明，所用的非布索坦是其游離酸。使用具體晶型的非布索坦是參考相關(guān)文獻方法制備的。以下各實施例和對照例壓制的片劑，如未另外說明，片劑均用同一型號的壓片機進行壓制。并且各種片劑在壓制時，將片劑的硬度均控制在5-6kgf (即49 59N)的范圍內(nèi)(使用同一型號的片劑硬度測試儀測定片劑硬度)。在以下各樣品制備的實例中，如未另外說明，制備批量均為5000片/批次。實施例I :制備含有非布索坦的片劑配方
成分量(mg/片)
非布索坦(A晶型)40
權(quán)利要求
1.一種非布索坦片劑,其包括i)非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉鈉，V)海藻酸鈉,和vi)潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)20-200重量份的微晶纖維素，iii)5-150重量份的乳糖，iv)2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-50重量份的海藻酸鈉，和vi)0. 5-20重量份的潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)25-180重量份的微晶纖維素，iii)10-120重量份的乳糖，iv)5-50重量份的羧甲基淀粉鈉，v)2-25重量份的海藻酸鈉，和vi)1-10重量份的潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)25-150重量份的微晶纖維素，iii)15-100重量份的乳糖，iv)5-25重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 5-20重量份的海藻酸鈉，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)25-120重量份的微晶纖維素，iii)20-80重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，v)5-15重量份的海藻酸鈉，和vi)1-8重量份的潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)25-100重量份的微晶纖維素，iii)20-50重量份的乳糖，iv)5-20重量份的羧甲基淀粉鈉，v)5-10重量份的海藻酸鈉，和vi)1-8重量份的潤滑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑合物、多晶型計，其中含有的微晶纖維素的量為20-200重量份；含有的乳糖的量為5-150重量份含有的羧甲基淀粉鈉的量為2-100重量份；含有的海藻酸鈉的量為1-50重量份；和/或含有的潤滑劑的量為0. 5-20重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽；所述非布索坦的溶劑合物是其水合物、醇合物、乙醇合物；所述非布索坦的晶型選自晶型A、B、0、0、6、無定形，晶型H、I、J,晶型K、L,晶型M,晶型N，晶型P，晶型Q，晶型R、S、T，晶型X、Y、Z ;和/或每片中含有的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型的量為20mg lOOmg。
9.制備權(quán)利要求1-8所述非布索坦片劑的方法，其包括以下步驟a)將配方的各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩；b)將處方量的非布索坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻；c)將步驟b)所得混合粉末在壓片機上進行壓片，即得非布索坦片劑；和任選地d)對步驟c所得非布索坦片劑進行包衣。
10.制備非布索坦片劑的方法，所述非布索坦片劑包括以下組份i)非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉鈉，V)海藻酸鈉,和 vi)潤滑劑；所述方法包括以下步驟a)將配方的各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩；b)將處方量的非布索坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉混合均勻，再加入處方量的潤滑劑，混合均勻；c)將步驟b)所得混合粉末在壓片機上進行壓片，即得非布索坦片劑；和任選地d)對步驟c所得非布索坦片劑進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備非布索坦片的方法和非布索坦片。具體地，本發(fā)明涉及一種非布索坦片劑，其包括i)非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉鈉等。在一個實施方案中，該非布索坦片劑包括i)40重量份的非布索坦或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)20-200重量份的微晶纖維素，iii)5-150重量份的乳糖，iv)2-100重量份的羧甲基淀粉鈉等。本發(fā)明的非布索坦片劑具有良好溶出性能，并且片劑制片性能良好，為臨床提供一種有效的非布索坦口服固體制劑特別是片劑。
文檔編號A61K47/38GK102614146SQ201210134038
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月28日
發(fā)明者何海珍, 劉玉艷, 唐建飛, 李閱東, 沈如杰 申請人:杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司