專利名稱：藥物前體6－n－(l－丙氨酸－l－丙氨酸)－卓夫沙星的多晶形物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式I的卓夫沙星(trovafloxacin)藥物前體及其制備方法，該前體選自其多晶形物PII，一水合物PII.M和其假同晶形物PII.PS。
本發(fā)明還涉及用本發(fā)明化合物來治療哺乳類動物細菌感染的方法和含用于治療哺乳類動物細菌感染的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
卓夫沙星的抗菌活性相應的在1992年11月17日批準的美國專利號。5,164,402(′402專利)和1993年7月20日批準的美國專利號。5,229,396(′396專利)中有過描述，它們的披露全文在此插入作為本發(fā)明的參考。以前的專利與本申請有共同之處。式I化合物的多晶形物PI及其制備方法在上述的專利中也有描述。
本發(fā)明的第一個實施方案涉及具有式I的卓夫沙星藥物前體
其中所述的藥物前體選自下面一組物質(zhì)a)有下面X-射線粉末衍射花樣的多晶形物PII峰號 1234 56 7892_θ_(°)Cu 3.4 6.8 13.5 16.8 19.6 20.3 23.1 25.7 27.8d距離 26.0 13.1 6.6 5.3 4.5 4.4 3.8 3.5 3.2b)具有下面X-射線粉末衍射花樣的一水合物PII.M峰號 1 2 34 56 7 82_θ_(°)Cu 3.6 7.3 13.7 14.5 17.1 21.0 23.6 26.7d距離24.2 12.2 6.5 6.1 5.2 4.2 3.8 3.3c)具有下面X-射線粉末衍射花樣的假同晶物PII.PS峰號 1 2 3456 7 8 9102_θ_(°)Cu 3.7 7.3 13.6 14.5 17.1 21.0 22.0 22.4 23.6 24.2d距離24.2 12.2 6.5 6.1 5.2 4.2 4.0 4.0 3.8 3.7峰號 111213 142_θ_(°)Cu 25.6 26.7 28.4 29.4d距離3.5 3.3 3.1 3.0按照本發(fā)明的第二個實施方案，提供了上述藥物前體PII的制備方法，其包括用無水乙醇處理為式I的藥物前體PI，其具有下面的X-的射線粉末衍射花樣。峰號 1 2 3 4 5 6 7 8 9102_θ_(°)Cu 6.1 7.3 9.5 14.5 11.7 14.2 14.9 15.8 16.8 20.1d距離14.5 12.1 11.2 9.3 7.6 6.2 6.0 5.6 5.3 4.4峰號 111213142_θ_(°)Cu 21.4 22.7 24.9 26.0d距離4.2 3.9 3.6 3.4根據(jù)上述實施方案的另一個方面，本發(fā)明還提供了上述多晶形物PII的一水合物，PII.M的制備方法，該方法包括a)用水性溶劑處理多晶形物PI；b)用水處理多晶形物PII或者；c)用水處理PII.M的假同晶物，PII.PS。
根據(jù)上述實施方案的另一個方面，本發(fā)明還提供了上述多晶形物的一水合物PII.M的假同晶物PII.PS的制備方法，該方法包括真空干燥一水合物PII.M。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括抗菌有效量的上述式I化合物及藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的另一個實施方案提供了治療哺乳類動物細菌感染的方法，該方法包括將上述有效劑量的為式I化合物給予受細菌感染的哺乳類動物。
本發(fā)明的第三個實施方案提供了卓夫沙星的藥物前體，該藥物前體由具上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PII組成，其是通過用無水乙醇處理具有上述X-射線衍射花樣的多晶形物PI而制得。
根據(jù)上述實施方案的另一個方面提供了卓夫沙星的藥物前體，該藥物前體由具有上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PII的一水合物PII.M組成，其是通過下面的步驟而制得的a)用含水的有機溶劑處理具有上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PI；b)用水處理多晶形物PII；或者c)用水處理PII.M的假同晶物PII.PS。
上述實施方案還提供了卓夫沙星的藥物前體，該藥物前體由具有上述X-射線衍射花樣的假同晶形物PII.PS組成，其是通過真空干燥一水合物PII.M而制得的。
本發(fā)明涉及具式I的卓夫沙星的藥物前體，
該前體選自其多晶形物PII，其一水合物PII.M和其假同晶形物PII.PS，含有PII，PII.M或者PII.PS的藥物組合物，及使用它們的方法。本發(fā)明還涉及按下面反應路線所示制備PII，PII.M和PII.PS的方法。
反應路線1
參照路線1通過用無水乙醇處理將多晶形物PI轉(zhuǎn)化為多晶形物PII。該反應在室溫下即可方便地有效轉(zhuǎn)化。按照′402專利中實例49的方法，或者同時申請的美國專利申請?zhí)枮镻C9186(其全文在此插入作為參考)中的方法，制備多晶形物PI。PC9186的申請與本申請有共同之處。經(jīng)過水處理可將多晶形物PII轉(zhuǎn)化為一水合物PII.M。水可以是液體或者是蒸汽的形式。
另外，一水合物，PII.M可通過用含水有機溶劑在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度下處理多晶形物PI來制備，有機溶劑如(C1-C6)鏈烷酸和(C1-C6)鏈烷醇的(C1-C6)烷基酯。溶劑以選用含約0.1％水的乙酸乙酯為較好，有效轉(zhuǎn)化在約40-50℃，但以45℃為較好。多余的水分可通過在溶劑的回流溫度下共沸蒸餾從產(chǎn)品中去除。另一個較好選用的溶劑是含5％或者更少水分的乙醇。在其回流溫度下(約78℃)用溶劑處理PII可使其有效轉(zhuǎn)化，并且通過冷卻以結(jié)晶的形式回收產(chǎn)品。
將所得結(jié)晶干燥使其水的含量約為2.7％從而得到所要的產(chǎn)物。
通過真空干燥可將一水合物PII.M轉(zhuǎn)化為假同晶物PII.PS。如上述所述的將PII轉(zhuǎn)化為PII.M，用液體的水處理可將假同晶物轉(zhuǎn)化為一水合物。
用本發(fā)明的方法和中間體合成的式I抗菌化合物，即多晶形物PII，一水合物PII.M和假同晶物PII.PS(以后稱“活性化合物”)可用來治療動物以及人的廣譜細菌感染。該化合物更主要是用于治療革蘭氏陽性菌株的感染。
該活性化合物可以單獨使用，但一般是根據(jù)給藥途徑和標準的藥物實踐選用適當?shù)乃幱幂d體來配制成混合物進行服用。例如，該活性化合物可經(jīng)口服給予，如含賦形劑的片劑形式，賦形劑可為淀粉或者乳糖，或膠囊形式，其可含有活性化合物本身或者還含有賦形劑，或含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮液形式。如果是給動物服用，優(yōu)選含在動物的食物或者飲水中，濃度約為5到5000ppm，優(yōu)選25到500ppm。該化合物也可經(jīng)非口服途徑給予，如肌肉內(nèi)注射，靜脈注射或者皮下注射。如是非口服途徑給藥，最好是無菌液體形式，該液體可含其它溶質(zhì)，如足夠的鹽或者葡萄糖以使液體等滲。如是動物，式I化合物可以經(jīng)肌肉或者皮下給予，劑量可為約0.1到50mg/kg/天，優(yōu)選約0.2到10mg/kg/天，每天可一次給予，也可多至分3次給予。
該活性化合物可經(jīng)口服或者非口服途徑治療人類細菌感染性疾病。劑量可為約0.1到500mg/kg/天，優(yōu)選約0.5到50mg/kg/天，每天可一次給予，也可多至分3次給予。如果經(jīng)肌肉或者靜脈給藥，劑量可為約0.1到200mg/kg/天，優(yōu)選約0.5到50mg/kg/天。肌肉注射給藥時，每天可一次給予，也可多至分3次給予，靜脈給藥時可連續(xù)靜脈滴注。根據(jù)所治病人的體重，病情和選擇的給藥途徑可作必要的調(diào)整，這些對本領(lǐng)域技術(shù)人員講是已知的。
根據(jù)由Steers等人在抗菌素和化療，9,307(1959).中所述的一種標準的體外細菌測定方法，使用Steer′s復制技術(shù)測定本發(fā)明中化合物的抗菌活性。
下面的實例用來說明本發(fā)明的方法和化合物。但應該明白本發(fā)明并不局限于下面的實例。
實例1L-丙氨酰-N-{(1α，5α，6α)-3-[6-羧基-8-(2，4-二氟苯基)-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-N′-叔丁氧羰基-L-丙氨酰胺將卓夫沙星的兩性離子(按照正在申請的專利，號為PC9186中所述的方法制備)(3g)在25℃的條件下與二氯甲烷(45mL)進行攪拌從而形成白色漿樣物。將N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰-L-丙氨酸(2.19g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(1.95g)加到上述白色漿樣物中，并在25℃的條件下攪拌所得的混合物4小時。將反應混合物用1小時冷卻至5℃，然后通過過濾分離出白色結(jié)晶的標題化合物。使用二氯甲烷(15mL)沖洗結(jié)晶并在真空下干燥。產(chǎn)率為4.7g，80％。
實例2L-丙氨酰-N-{(1α，5α，6α)-3-[6-羧基-8-(2，4-二氟苯基)-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)--L-丙氨酰胺甲磺酸鹽將實例1的標題化合物(10g)和四氫呋喃(60mL)在25℃的條件下攪拌從而形成漿樣物。將甲磺酸(2.9g)加到上述漿樣物中，并將所得反應混合物加熱至回流溫度(66℃)6小時。將反應混合物冷卻至5℃，然后通過過濾分離出結(jié)晶的標題化合物。使用四氫呋喃(約15mL)沖洗結(jié)晶并在40℃真空下干燥。產(chǎn)率為9.4g，94％。
實例3L-丙氨酰-N-{(1α，5α，6α)-3-[6-羧基-8-(2，4-二氟苯基)-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-L-丙氨酰胺甲磺酸鹽將實例1的標題化合物(10g)，丙酮(80mL)和水(1.8mL)在20℃攪拌從而形成漿樣物。將甲磺酸(4.4g)加到上述漿樣物中，并將所得反應混合物加熱至回流溫度(56℃)4小時。在回流期間向反應混合物中再加入丙酮(40mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然后通過過濾分離出結(jié)晶的標題化合物。使用丙酮(約25mL)沖洗結(jié)晶并在35℃真空下干燥。產(chǎn)率為9.9g，93％。
實例4L-丙氨酰-N-{(1α，5α，6α)-3-[6-羧基-8-(2，4-二氟苯基)-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-N′-叔丁氧羰基-L-丙氨酰胺將7-([1α，5α，6α]-6-氨基-3-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，甲磺酸鹽(40g)在約20℃與二氯甲烷(600mL)進行攪拌從而形成白色漿樣物。將三乙胺，N-叔丁基氧羰基-L-丙氨酰-L-丙氨酸(23.76g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(21.24g)加到上述白色漿樣物中，并在25℃攪拌所得混合物16小時。將反應混合物冷卻至5℃1小時，然后通過過濾分離出白色結(jié)晶的標題化合物。使用二氯甲烷(80mL)沖洗結(jié)晶并在真空下干燥。產(chǎn)率為42.6g，83％。
實例5L-丙氨酰-N-{(1α，5α，6α)-3-[6-羧基-8-(2，4-二氟苯基)-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-二氮雜萘-2-基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-L-丙氨酰胺甲磺酸鹽的多晶形物PII將實例2或者3的標題產(chǎn)物在25℃的條件下與無水乙醇(水的含量小于0.1％)(2mL)攪拌48小時。通過過濾分離標題產(chǎn)物。
產(chǎn)物具有上述的X-射線衍射花樣的特性。
實例6多晶形物II的一水合物(PII.M)A.在含水乙醇(＜5％)(40mL)中將實例2或者3中的標題產(chǎn)物(4g)加熱至回流溫度(約78℃)1小時。在回流期間再另行加入一定量的乙醇(8mL)以得到溶液。將反應混合物冷卻至25℃從而得到結(jié)晶的漿樣物。采用過濾方法分離結(jié)晶并使其干燥使水的含量為2.7％從而得到標題產(chǎn)物。產(chǎn)率為90％。B.在乙酸乙酯(300mL)中將實例2或者3中的標題產(chǎn)物(20g)加熱至約45℃。然后緩慢地加入水(21mL)以形成漿樣物。將漿樣物加熱至回流并用共沸法去除水分(約19mL)。將溶液冷卻至25℃從而得到結(jié)晶的漿樣物。采用過濾分離結(jié)晶并將其干燥使水分含量約為2.7％從而得到標題產(chǎn)物。產(chǎn)率為99％。
標題產(chǎn)物具有上述的X-射線衍射花樣的特性。
實例7多晶形物II一水合物的假多晶形物PII.PS將實例6中的標題產(chǎn)物在真空的條件下干燥，去除所有水分得到標題產(chǎn)物。標題產(chǎn)物具有上述的X-射線衍射花樣的特性。
權(quán)利要求
1.式I卓夫沙星藥物前體
其中所述的藥物前體選自下面一組物質(zhì)a)具有下面X-射線粉末衍射花樣的多晶形物PII峰號 1 2 3 4 56 7 8 92_θ_(°)Cu 3.4 6.8 13.5 16.8 19.6 20.3 23.1 25.7 27.8d距離 26.0 13.1 6.6 5.3 4.5 4.4 3.8 3.5 3.2b)具有下面X-射線粉末衍射花樣的多晶形物PII的一水合物PII.M峰號 1234567 82_θ_(°)Cu 3.6 7.3 13.7 14.5 17.1 21.0 23.6 26.7d距離24.2 12.2 6.5 6.1 5.2 4.2 3.8 3.3c)具有下面X-射線粉末衍射花樣的多晶形物PII的假同晶物PII.PS峰號 1 2 34 56789102_θ_(°)Cu 3.7 7.3 13.6 14.5 17.1 21.0 22.0 22.4 23.6 24.2d距離24.2 12.2 6.5 6.1 5.2 4.2 4.0 4.0 3.8 3.7峰號 111213 142_θ_(°)Cu 25.6 26.7 28.4 29.4d距離3.5 3.3 3.1 3.0
2.權(quán)利要求1化合物，其由多晶形物PII組成。
3.權(quán)利要求1化合物，其由一水合物PII.M組成。
4.權(quán)利要求1化合物，其由假同晶形物PII.PS組成。
5.制備式I卓夫沙星藥物前體多晶形物PII的方法，該方法包括用無水乙醇處理具有下面X-射線粉末衍射花樣的藥物前體多晶形物PI，峰號 1234 5 6789 102_θ_(°)Cu 6.1 7.3 9.5 14.5 11.7 14.2 14.9 15.8 16.8 20.1d距離14.5 12.1 11.2 9.3 7.6 6.2 6.0 5.6 5.3 4.4峰號 11 12 13 142_θ_(°)Cu21.4 22.724.9 26.0d距離 4.2 3.9 3.6 3.4
6.權(quán)利要求5中的方法還包括a)用含有水的有機溶劑處理多晶形物PI；b)用水處理多晶形物PII；或者c)用水處理PII.M，PII.PS的一種假同晶物；從而形成多晶形物PII的一水合物PII.M。
7.權(quán)利要求6方法中的步驟a)，其中所述的有機溶劑選自(C1-C6)鏈烷酸和(C1-C6)鏈烷醇的(C1-C6)烷基酯。
8.權(quán)利要求7方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯。
9.權(quán)利要求5方法，其還包括真空干燥一水合物PII.M以形成其假同晶物PII.PS。
10.治療哺乳類動物細菌感染的方法，其包括給予所述哺乳類動物治療細菌感染有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的化合物為多晶形物PII。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述的化合物為一水合物PII.M。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述的化合物為假同晶物PII.PS。
14.治療哺乳類動物細菌感染的藥物組合物，其含有治療細菌感染有效量的權(quán)利要求1中的化合物以及藥用載體。
15.權(quán)利要求14中的組合物，其中所述的化合物為多晶形物PII。
16.權(quán)利要求14中的組合物，其中所述的化合物為一水合物PII.M。
17.權(quán)利要求14中的組合物，其中所述的化合物為假同晶物PII.PS。
18.權(quán)利要求3中的化合物，其水的含量約為2.7％。
19.卓夫沙星的藥物前體，其由具上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PII組成，該多晶形物是通過用無水乙醇處理具有上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PI來制備。
20.權(quán)利要求19中的藥物前體，其由具上述X-射線衍射花樣特性的一水合物PII.M組成，該一水合物可通過下面的步驟來制備a)用含水的有機溶劑處理具有上述X-射線衍射花樣特性的多晶形物PI；b)用水處理多晶形物PII；或者c)用水處理PII.M的假同晶物PII.PS。
21.權(quán)利要求19中的藥物前體，其由具有上述X-射線衍射花樣特性的假同晶物PII.PS組成，該假同晶物通過用真空干燥一水合物PI.M來制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式Ⅰ卓夫沙星的藥物前體,該藥物前體選自其多晶形物PⅡ,一水合物PⅡ.M和假同晶物PⅡ.PS,本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。多晶形物PⅡ,一水合物PⅡ.M和假同晶物PⅡ.PS為所述的通式。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物治療哺乳類動物細菌感染的方法和含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P43/00GK1193977SQ96196577
公開日1998年9月23日 申請日期1996年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月29日
發(fā)明者T·諾里斯, J·J·麥克加里, D·J·M·阿蘭 申請人:輝瑞大藥廠