專利名稱：一種西替利嗪和鹽酸偽麻黃的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥緩釋制劑，特別是涉及一種西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿制成的雙層緩釋制劑。
背景技術(shù)：
過敏性鼻炎是一種較常見的疾病，人群發(fā)病率約為1-2％，它每年影響2-4千萬美國人和近1億中國人的身心健康。過敏性鼻炎的臨床癥狀包括鼻腔充血、氣流阻塞，鼻溢、打噴嚏，鼻和/眼瘙癢、鼻旁疼痛和/(或)頭痛、嗅覺喪失或障礙、慢性咽炎、鼻腔或鼻竇復(fù)發(fā)性感染。暴露于變應(yīng)原中時，可導(dǎo)致產(chǎn)生特異性IgE抗體結(jié)合到柱細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞受體上，此外，進(jìn)而引起組胺及其它的炎癥介質(zhì)從柱細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中釋放，這就導(dǎo)致了直接或早期的過敏反應(yīng)。過敏性鼻炎是季節(jié)性或長期性的，通常一線的預(yù)防措施是口服抗組胺藥物和避免接觸變應(yīng)原?？诜獬溲獎┮彩怯糜谟行Ь徑膺^敏性鼻炎患者的鼻腔充血的有效方法。
從1937年第一個抗組胺藥開發(fā)至今，已有50余種H1受體拮抗劑供臨床使用。80年代以前的第一代藥物包括苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等，受體特異性差，中樞神經(jīng)活性較強(qiáng)，可引致明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，所以被稱為鎮(zhèn)靜性抗組胺藥；80年代至今開發(fā)的第二代抗組胺藥包括特非那定、阿司咪唑、氟雷他定、西替利嗪等，H1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，故稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)。這些藥物特別是特非那定和阿司咪唑可誘發(fā)心臟毒性，雖然發(fā)生率很低，但后果嚴(yán)重，主要可導(dǎo)致各種心律失常，其中最嚴(yán)重的使用是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，又稱致死性心律失常。前述四種藥物中，特非那定和阿司咪唑的使用因此受到限制，前者已在許多國家停止使用和生產(chǎn)，后者已在美國停止使用。氟雷他定和西替利嗪因心臟毒性較小而受到歡迎，成為世界范圍內(nèi)銷售額最大的抗組胺藥。
西替利嗪與其他抗組胺藥相比，它對外周H1受體有較強(qiáng)的選擇性，不僅可拮抗變態(tài)反應(yīng)早期組胺的作用，亦可抑制變態(tài)反應(yīng)晚期相關(guān)炎癥細(xì)胞的趨化反應(yīng)，臨床常用于治療各種類型蕁麻疹、過敏性鼻炎、枯草熱、過敏性結(jié)膜炎、哮喘等過敏性疾病。常用劑量下沒有明顯的鎮(zhèn)靜及抗膽堿等副作用。其獨特的藥理作用，即除在過敏反應(yīng)早期阻斷H1受體外，還對過敏反應(yīng)后期其重要作用的嗜酸性粒細(xì)胞有強(qiáng)大抑制作用，所以抗過敏藥效強(qiáng)于其它所有抗組胺藥。
據(jù)統(tǒng)計，約59％的人群患有季節(jié)性和常年性過敏癥，其中30％伴有鼻充血，共同的癥狀是流鼻涕、發(fā)癢、打噴嚏和充血；病人在存在變態(tài)反應(yīng)性鼻炎的多種癥狀時，抗組胺藥和長效腎上腺素能α受體激動劑合用更為合理，其效果明顯優(yōu)于單一藥物的使用，彌補(bǔ)了單一藥物對某種癥狀不能良好控制的不足。多數(shù)患者對聯(lián)合用藥耐受較好，臨床觀察未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
鹽酸偽麻黃堿與第二代抗組胺藥之間有協(xié)同、加強(qiáng)作用，可明顯消除感冒和上呼吸道過敏癥狀。目前在抗過敏藥領(lǐng)域，以鹽酸西替利嗪/鹽酸偽麻黃堿復(fù)合制劑進(jìn)行治療，在國際臨床界得到肯定。這種聯(lián)合使用方案每天2次，能有效緩解變態(tài)反應(yīng)性鼻炎癥狀，尤其對有明顯比阻塞的病人，給病人最佳的治療。而且據(jù)Pfizer公布的資料，木品在治療廣泛的過敏性疾病的方面與同類產(chǎn)品Claritin-D12Hour、Claritin-D24Hour、Allegra-D比較，療效肯定。
但由于西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種使兩者釋放，吸收達(dá)到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復(fù)方制劑，現(xiàn)有技術(shù)尚未能夠有效的提供這樣制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對西替利嗪/鹽酸偽麻黃堿兩種藥物各自的特性，有針對性的選擇了將兩者分開釋放的雙層緩釋制劑。
鹽酸偽麻黃堿為擬腎上腺素藥，具有收縮上呼吸道毛細(xì)血管，消除鼻咽部黏膜充血，減輕鼻塞癥狀的作用。
西替利嗪為抗組胺藥，能進(jìn)一步減輕感冒引起的鼻塞，流涕、打噴嚏等癥狀。
本發(fā)明采用一種新穎的技術(shù)。將含5mg鹽酸西替利嗪的速釋部分及含120mg鹽酸偽麻黃堿的緩釋部分合在一起，在保持鹽酸西替利嗪起效迅速、半衰期長的同時，改善了鹽酸偽麻黃堿須一日4次給藥的藥代特性，制成雙層緩釋制劑，一日2次給藥，使兩者達(dá)到最佳協(xié)同療效。
本發(fā)明的配方組成是經(jīng)過篩選得到的，優(yōu)選的配方組成如下鹽酸偽麻黃堿緩釋層的處方鹽酸偽麻黃堿 120gHPMC60RT1000020g
HPMC60RT100000180g微晶纖維素60g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液 適量硬脂酸鎂 2g制成1000片鹽酸西替利嗪速釋層的處方鹽酸西替利嗪 5g微晶纖維素80g乳糖 80g羧甲基淀粉鈉 20g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液 適量硬脂酸鎂 1g制成1000片本發(fā)明的緩釋制劑，其制備方法如下(1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將鹽酸偽麻黃堿、鹽酸西替利嗪分別粉碎后過100目篩，備用；乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、分別過80目篩，備用。HPMC60RT100000、HPMC60RT10000分別過100目篩，備用。
(2)稱量與混合分別根據(jù)2個處方的量，經(jīng)雙人核對計算投料量分別稱取上述原、輔料，將上述2個處方中的原、輔料分別置入混合機(jī)中混合均勻。
(3)制粒制軟材分別用10％PVP無水乙醇液制鹽酸偽麻黃堿軟材和鹽酸西替利嗪軟材，分別用20目篩制粒，制得的顆粒均應(yīng)少細(xì)粉，整齊無長條。
干燥2種濕顆粒分別在60±2℃，于烘箱內(nèi)干燥。
整粒分別用16目篩整粒按各自投料量分別加入潤滑劑，分別混和均勻后，放入密閉容器內(nèi)，待檢驗合格后壓片。
(4)測定顆粒含量，計算片重取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別測定2種顆粒含量，鹽酸偽麻黃堿理論片重為382mg鹽酸西替利嗪理論片重為186mg，分別按下式計算各自片重。
(5)壓片根據(jù)計算結(jié)果所得的雙層片的各自實際片重，在雙層壓片機(jī)上分別調(diào)整第一層(外層)鹽酸西替利嗪速釋層的填充量和第二層(內(nèi)層)鹽酸偽麻黃堿緩釋層的填充量后，壓雙層片。完成后放入密閉容器內(nèi)抽樣檢查硬度及脆碎度等。
(6)包裝半成品檢驗片劑需檢查外觀、硬度及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗合格后包裝。根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方可出廠。
本發(fā)明的處方組成是經(jīng)過篩選得到的，其篩選過程如下本發(fā)明的西替?zhèn)温榫忈屍科}酸偽麻黃堿(緩釋)120mg；鹽酸西替利嗪(速釋)5mg。在處方篩選時，速釋層以乳糖、微晶纖維素為填充劑；羧甲基淀粉鈉為崩解劑；10％PVP無水乙醇液為粘合劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。緩釋層以多種不同粘度的HPMC(羥丙基甲基纖維素)為緩釋材料；微晶纖維素為填充劑及崩解劑；10％PVP無水乙醇液為粘合劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。通過對不同粘度的HPMC的合理組合使鹽酸偽麻黃堿在考慮片劑的釋放曲線的同時，也將制劑的外觀形態(tài)、硬度、脆碎度等作為評價制劑質(zhì)量的指標(biāo)。
根據(jù)中國藥典2000年版中片劑的通則及緩釋制劑的要求，以15分鐘、30分鐘、45分鐘的累積溶出度為標(biāo)準(zhǔn)對鹽酸西替利嗪進(jìn)行處方篩選；以1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時的累積釋放度為標(biāo)準(zhǔn)對鹽酸偽麻黃堿進(jìn)行處方篩選，確定符合設(shè)計要求的處方組成，具體試驗方案及結(jié)果如下表1、鹽酸偽麻黃堿緩釋層處方篩選(單位mg)

表2、鹽酸偽麻黃堿釋放試驗結(jié)果如下

表3、鹽酸西替利嗪速釋層處方篩選(單位mg)

表4、鹽酸西替利嗪溶出試驗結(jié)果如下

試驗結(jié)果表明鹽酸偽麻黃堿緩釋層緩釋材料HPMC60RT100000、HPMC60RT10000的綜合作用，再與崩解劑微晶纖維素合用可獲得滿意的釋放結(jié)果。鹽酸西替利嗪速釋層以羧甲基淀粉鈉為崩解劑、乳糖和微晶纖維素為填充劑也獲得了滿意的結(jié)果。綜合片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇鹽酸偽麻黃堿緩釋層處方7、鹽酸西替利嗪速釋層處方4為雙層片的最佳處方。
對本發(fā)明最優(yōu)選的處方進(jìn)行了穩(wěn)定性實驗研究，我們對西替?zhèn)温榫忈屍€(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)規(guī)定的測定方法，對樣品外觀色澤、降解產(chǎn)物、釋放度、含量項目進(jìn)行了檢測。
結(jié)果如下(1)光照穩(wěn)定性試驗取020811批西替?zhèn)温榫忈屍糜诓Ａ矫笾校?500LX±100LX光照下放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果見表5表5 光照穩(wěn)定性試驗結(jié)果

(2)高溫穩(wěn)定性試驗取020811批西替?zhèn)温榫忈屍糜诓Ａ矫笾?，?0℃的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果見表6
表6 60℃高溫穩(wěn)定性試驗結(jié)果

恒溫加速穩(wěn)定性試驗取西替?zhèn)温榫忈屍?，批?20811、020813、020815，用鋁塑氣泡眼包裝，在40℃±2相對濕度75％(NaCL飽和溶液)條件下恒溫放置，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測，檢測結(jié)果見表7室溫留樣穩(wěn)定性考查取西替?zhèn)温榫忈屍?，批?20811、020813、020815，用鋁塑氣泡眼包裝，在實驗室的樣品柜里的自然條件下放置，分別于0、3、6月取樣檢測，檢測結(jié)果見表8恒溫加速試驗恒溫加速試驗表明本品在40℃±2相對濕度75％的條件下，具有較好的穩(wěn)定性，在已考察的6個月內(nèi)，各考察項目的各項指標(biāo)無明顯變化。
表7 恒溫加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果
表8 室溫留樣穩(wěn)定性試驗結(jié)果

表9為各輔料在處方中的作用的說明。
表9.各輔料在處方中的作用

本發(fā)明的雙層緩釋制劑，是根據(jù)西替利嗪/鹽酸偽麻黃堿兩種藥物各自的特性如釋放速度，吸收率等方面的差異，進(jìn)行配伍篩選得到的配方，兩者釋放，吸收達(dá)到同步，更好的起到了協(xié)同作用，在保持鹽酸西替利嗪起效迅速、半衰期長的同時，改善了鹽酸偽麻黃堿須一日4次給藥的藥代特性，一日2次給藥，使兩者達(dá)到最佳協(xié)同療效，同時所制備的制劑穩(wěn)定性好，副作用少，協(xié)同作用強(qiáng)，配方組成優(yōu)越，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1鹽酸偽麻黃堿緩釋層的處方鹽酸偽麻黃堿 120gHPMC60RT1000020gHPMC60RT100000180g微晶纖維素 60g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液 適量硬脂酸鎂 2g制成1000片鹽酸西替利嗪速釋層的處方鹽酸西替利嗪 5g微晶纖維素 80g
乳糖 80g羧甲基淀粉鈉 20g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液 適量硬脂酸鎂 1g制成1000片制備方法如下(1)原輔料的準(zhǔn)備和處理將鹽酸偽麻黃堿、鹽酸西替利嗪分別粉碎后過100目篩，備用；乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、分別過80目篩，備用。HPMC60RT100000、HPMC60RT10000分別過100目篩，備用。
(2)稱量與混合分別根據(jù)2個處方的量，經(jīng)雙人核對計算投料量分別稱取上述原、輔料，將上述2個處方中的原、輔料分別置入混合機(jī)中混合均勻。
(3)制粒制軟材分別用10％PVP無水乙醇液制鹽酸偽麻黃堿軟材和鹽酸西替利嗪軟材，分別用20目篩制粒，制得的顆粒均應(yīng)少細(xì)粉，整齊無長條。
干燥2種濕顆粒分別在60±2℃，于烘箱內(nèi)干燥。
整粒分別用16目篩整粒按各自投料量分別加入潤滑劑，分別混和均勻后，放入密閉容器內(nèi)，檢驗合格后壓片。
(4)測定顆粒含量，計算片重取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別測定2種顆粒含量，鹽酸偽麻黃堿理論片重為382mg鹽酸西替利嗪理論片重為186mg，分別按下式計算各自片重。
(5)壓片根據(jù)計算結(jié)果所得的雙層片的各自實際片重，在雙層壓片機(jī)上分別調(diào)整第一層鹽酸西替利嗪速釋層的填充量和第二層鹽酸偽麻黃堿緩釋層的填充量后，壓雙層片。完成后放入密閉容器內(nèi)抽樣檢查硬度及脆碎度等。
(6)包裝半成品檢驗片劑需檢查外觀、硬度及按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗合格后包裝。根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后方可出廠。
權(quán)利要求
1.一種西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿的緩釋制劑，其特征在于，為分開釋放的雙層緩釋制劑。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其特征在于，所述分開釋放的雙層緩釋制劑是雙層片。
3.權(quán)利要求2的緩釋制劑，其特征在于，所述雙層片，其中一層是鹽酸西替利嗪的速釋層，另一層是鹽酸偽麻黃堿的緩釋層。
4.權(quán)利要求3的緩釋制劑，其特征在于，鹽酸偽麻黃堿緩釋層的處方為鹽酸偽麻黃堿120gHPMC60RI1000020gHPMC60RT100000180g微晶纖維素 60g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液適量硬脂酸鎂2g制成1000片鹽酸西替利嗪速釋層的處方為鹽酸西替利嗪5g微晶纖維素 80g乳糖80g羧甲基淀粉鈉20g10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液適量硬脂酸鎂1g制成1000片。
5.權(quán)利要求3的緩釋制劑，其特征在于，外層為鹽酸西替利嗪速釋層，內(nèi)層為鹽酸偽麻黃堿緩釋層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿的緩釋制劑，特別是西替利嗪和鹽酸偽麻黃制成的雙層緩釋制劑，由鹽酸偽麻黃堿緩釋層和鹽酸西替利嗪速釋層組成，最佳配方組成如下鹽酸偽麻黃堿緩釋層，鹽酸偽麻黃堿120g；HPMC
文檔編號A61P11/00GK1768752SQ200510114489
公開日2006年5月10日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者嚴(yán)潔 申請人:嚴(yán)潔