專利名稱：一種伊拉地平控釋片、制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種藥物制劑，更具體的說涉及一種伊拉地平控釋片、制備方法及其應用。
背景技術(shù)：
伊拉地平(又名依拉地平、易拉地平)，化學名異丙基甲基(±)-4-(4_苯駢呋咱基)-1，4- ニ氫-2，6- ニ甲基-3，6-吡啶ニ羧酸酷。是ー種新型的ニ氫吡啶類鈣通道阻滯齊U，如其它ニ氫吡啶類藥物一祥，通過阻滯跨膜鈣離子內(nèi)流，有效地選擇性抑制去極化引起的收縮.而在心肌和血管平滑肌上發(fā)揮作用。本品具有較強的血管擴張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動過速。臨床和動物實驗證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用，通過維持或恢復左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞 痛及充血性心カ衰竭病人的運動量，在治療高血壓的同吋，對心臟有保護作用。伊拉地平能増加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴張腎輸出動脈和輸出動脈，減少腎毛細血管壓，對腎有保護作用。中國專利申請(201110308497. X)公開了ー種伊拉地平緩釋片及其制備方法，通過將伊拉地平加入適當?shù)妮o料制備成單室雙層型滲透泵制劑，使的伊拉地平以近似恒定的速度釋放，達到血藥濃度穩(wěn)定持久，降低峰谷現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)的目的。該制劑的特點是由半透膜包裹，內(nèi)含由伊拉地平及可吸收水分的霧藥理活性的成分制成的含藥層、由可溶脹物質(zhì)組成的助推層，藥片在吸收水分后膨脹，伊拉地平從激光打制的小孔釋放出來。擇時釋藥系統(tǒng)是近年來發(fā)展的新型控釋制劑，該系統(tǒng)可在疾病發(fā)作的重要時刻，自動釋放有效劑量的藥物，保證療效，并降低毒副作用。心血管類疾病具有明顯的時辰依賴性，科學家通過大量的臨床實驗發(fā)現(xiàn)，從凌晨特別是起床前后至中午11，12點鐘左右，此類疾病的發(fā)作頻率較高。專家建議最好在這段時間內(nèi)提供有效血濃，以達到預防和治療的效果。目前研究較多的脈沖式釋藥系統(tǒng)雖然具有擇時效果，但釋藥時間很短，無法滿足治療需求，因而延遲起釋型控釋片(成為ロ服擇時釋藥系統(tǒng)研究的新方向。

發(fā)明內(nèi)容
為解決治療心血管疾病藥物需要擇時釋藥的問題，本發(fā)明提供了一種片芯緩釋骨架與外出控釋包衣相結(jié)合的延時控釋片劑；控釋包衣的存在，不僅造成釋藥時滯，而且可影響內(nèi)芯片的釋放動力學。當該釋藥系統(tǒng)置于溶出介質(zhì)中，在溶媒的作用下，外衣層不斷被溶蝕剝落，當溶蝕到一定厚度時，溶媒滲入片芯，片芯表面藥物溶解，擴散通過殘存的外衣層釋放，隨著溶媒的進ー步滲入，整個骨架不斷溶蝕，藥物在骨架的溶蝕過程中近似于恒速釋放。通過改變外衣層的組成，可調(diào)節(jié)外衣層的水化速度、溶蝕速度及溶脹速度，最終制得具有不同釋藥時滯和釋藥速率的伊拉地平控釋片。同時，作為片芯緩釋材料的磷脂酰膽堿還具有分解油脂的作用，可增進血液循環(huán)，改善血清脂質(zhì)，清除過氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管內(nèi)壁的滯留時間，促進粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷。研究證明，服用磷脂酰膽堿對高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預防和治療高血壓、心肌梗塞、腦溢血等動脈硬化癥。另外，磷脂酰膽堿不但可以預防脂肪肝，還能促進肝細胞再生，同時，磷脂酰膽堿可降低血清膽固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和腎臟功能的恢復。本發(fā)明所提供的控釋片通過延緩水分滲入片芯的時間來控制釋藥時滯，為此需要在外衣層中加入大量疏水性物質(zhì)，鑒于脂蠟類物質(zhì)在胃腸道中溶蝕不規(guī)則，且消耗膽汁，增加胃腸道負擔，我們選用了こ基纖維素(EC)?？紤]到EC偏于剛性，片芯的輕微膨脹即可將其撐破，需要在外衣層中加入適量的親水凝膠類物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，利用凝膠的彈變性改善外衣層的物理性質(zhì)，以達到預期的釋藥效果。處方中大量的EC造成了制粒的困難，適量聚こ烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明顯改善這種狀況，微晶纖維素(MCC)的加入改善了衣層的可壓性及光潔度。
一種伊拉地平控釋片，所述控釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和控釋包衣兩部分組成。所述控釋片芯包括伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素和羥丙基甲基纖維素。所述控釋片芯由伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷組成和硬脂酸鎂。所述控釋包衣由羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。所述的羥丙基甲基纖維素的用量為控釋包衣質(zhì)量的的5-20%。一種伊拉地平控釋片的制備方法，為將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成片芯；將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料；取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。所述壓片的壓カ為9kg · Iimr1-Ilkg · mnT1。上述的伊拉地平控釋片在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明提供了ー種具有延遲釋放時間的控釋片劑，解決了心血管疾病具有明顯的時辰依賴性的給藥問題，同時在片劑中添加了磷脂酰膽堿，控釋片劑對糖尿病腎病具有一定的治療效果。


圖I壓片包衣和片芯在體外釋放的比較；圖2不同濃度控釋片芯(PE)對PPARP的相對激活效應；圖3不同濃度控釋片芯(PE)對PPAR Y的相對激活效應。
具體實施例方式實施例I伊拉地平控釋片的制備 控釋片芯的處方為伊拉地平20mg，磷脂酰膽堿40mg，HPMC K15M 40mg, EC100cp30mg, PVP K3020mg ;控釋包衣的處方為HPMC K15M 37. 5mg, EC 0. OlPa · s 112. 5mg,PVP K3060mg, MCC 90mg。將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成控釋片芯；將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料；取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將控釋片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。實施例2伊拉地平控釋片和控釋片芯的體外釋放比較取實施例提供的伊拉地平控釋片和控釋片芯，通過的用中國藥典2010年版溶出度測定法第一法的裝置，以蒸餾水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為IOOr IirT1,溫度為(37 ± O. 5) °C，依法操作，于I，2，3，4，5，6，8，10，12和14h分別取溶液5mL,濾過，并即時補充水5mL。部分樣品溶液用蒸餾水進行稀釋，而后于236nm處測定紫外吸光度，通過標準曲線計算不同時間點藥物釋放百分率。 延遲起釋型控釋片中最關(guān)鍵的指標是釋藥時滯(Tlag)，釋藥時滯可通過如下方法確定藥物開始釋放后，基本維持零級釋放，將此段曲線進行線性模擬后延長，其與時間軸的交點即為Tlag另ー考察指標是釋藥時滯后的釋藥速率，將體外釋放數(shù)據(jù)用零級動力學方程處理R% = k (t~TlaJ +bR%為累積釋放百分率，k為釋藥速率。分別采用Higuchi模型、Hixson-Crowell溶蝕模型和Peppa’s方程對藥物釋放曲線進行擬合，根據(jù)釋藥參數(shù)推測釋藥機制。通過測定伊拉地平控釋片在釋藥時滯后不同時間點的體積，建立體積同釋藥比例間的關(guān)系。體積測定精密移取蒸餾水5mL至ー潔凈的離心管中，稱量水的重量，得水的密度。依制備項下所述壓制包芯片，按釋放度測定條件進行實驗，分別與加樣后5，6，7，8，9，10和Ilh取出藥片，小心放入盛有蒸餾水5mL的離心管中，記錄液面體積變化。然后將該離心管洗浄、烘干，加入至液面體積的水，稱重，即可求得測試片在不同時刻的體積。實施例3不同控釋包衣對伊拉地平控釋片釋藥行為的影響固定實施I提供的伊拉地平控釋片的控釋片芯處方，單獨考察控釋包衣中聚合物的類型、規(guī)格、用量及壓片壓力對釋藥行為的影響。羥丙基甲基纖維素(HPMC)用量按照伊拉地平控釋片制備方法，分別制備衣層含5%,7. 5%, 10%, 12. 5%, 15%, 17. 5%, 20% HPMCK4M的伊拉地平控釋片并測定藥物釋放曲線；羥丙基甲基纖維素(HPMC)粘度按照伊拉地平控釋片的制備方法，分別用不同粘度的HPMC (E50，K4M，K15M，K100M)制備伊拉地平控釋片并測定藥物釋放曲線；聚こ烯吡咯烷酮K30用量按照伊拉地平控釋片的制備方法，分別制備衣層含10%, 15%,20%,25%,30% PVP K30的伊拉地平控釋片并測定藥物釋放曲線；こ基纖維素(EC)粘度按照伊拉地平控釋片的制備方法.分別用不同粘度的EC(ethocel7X 10_3，IX 10_2和IOPa · S)制備伊拉地平控釋片并測定藥物釋放曲線；壓片壓力分別在不同壓カ下制備不同硬度的伊拉地平控釋片并測定藥物釋放曲線。
處方設(shè)計的基本思路是通過延緩水分滲入片芯的時間來控制釋藥時滯，為此需要在外衣層中加入大量疏水性物質(zhì)，鑒于脂蠟類物質(zhì)在胃腸道中溶蝕不規(guī)則，且消耗膽汁，增加胃腸道負擔，我們選用了乙基纖維素(EC)?？紤]到EC偏于剛性，片芯的輕微膨脹即可將其撐破，需要在外衣層中加入適量的親水凝膠類物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，利用凝膠的彈變性改善外衣層的物理性質(zhì)，以達到預期的釋藥效果。處方中大量的EC造成了制粒的困難，適量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明顯改善這種狀況，微晶纖維素(MCC)的加入改善了衣層的可壓性及光潔度。伊拉地平伊拉地平控釋片和內(nèi)芯片兩種制劑的體外釋放曲線見圖I所示。伊拉地平控釋片不僅具有明顯的時滯，而且釋放動力學發(fā)生了變化；內(nèi)芯片釋放符合Higuchi模型R% = O. 04+34. 66t1/2，Y = O. 996 ；伊拉地平控釋片的釋放，在釋藥時滯后，近似于零級釋放R% = 6. 50+9. 601 (t_Tlag)，Y = O. 993。用Peppa’s方程(Qt = ktn, Qt為藥物在t時刻的累積釋放百分數(shù),t為釋藥時間， k為釋藥速率常數(shù))對兩種制劑釋放數(shù)據(jù)進行擬合，釋藥參數(shù)η分別為O. 499和O. 795，介于O. 45 O. 89，理論上都屬于藥物擴散和骨架溶蝕的協(xié)同作用。分別用擴散模型和溶蝕模型對以上兩組數(shù)據(jù)進行擬合，可得內(nèi)芯片R%=O. 04+0. 3466t1/2，Y = O. 996 (擴散模型) 伊拉地平控釋片(1_R%)1/3 = I. 03-0. 0685 (t_Tlag)，Y = O. 995(溶蝕模型)內(nèi)芯片的釋放用擴散模型嵌合線性良好，伊拉地平控釋片的釋放用溶蝕模型嵌合線性良好，表明內(nèi)芯片中藥物釋放以擴散機制為主，而經(jīng)干壓包衣技術(shù)制成伊拉地平控釋片后，藥物釋放以溶蝕機制為王。釋藥比例與體積之間有良好的線性關(guān)系-129. 54V+157. 48，Y=O. 996隨體積的減小，藥物釋放量增加，進一步證明了伊拉地平控釋片中藥物主要是通過溶蝕機制釋放。Tlag及釋藥速率(k)的結(jié)果見表I。隨著HPMC用量或粘度增加，外衣層中凝膠層強度增加，溶蝕速度減慢，因而釋藥時滯延長，釋藥速率減慢。釋藥時滯與HPMC的含量呈線性關(guān)系，其回歸方程為Tlag=2. 20+0. 2457 X Whpmc, y=0. 992當HPMC含量小于一定范圍時，無法形成連續(xù)性凝膠，反而是局部迅速水化、膨脹， 使外衣層快速崩解，故而時滯很短。Tlag及k見表I所示。PVP濃度在15% 25%時，Tlag及k幾乎一致；小于15%時， Tlag延長，k減慢；大于25%時，Tlag縮短，k加快。因PVP的親水性極強，在溶媒的作用下， 可快速溶解，溶解后在外衣層中留下孔隙，PVP的量越大，孔隙數(shù)越多，孔徑越大，水分的攝入速率及凝膠的溶蝕速率相應增大，因而時滯縮短、釋藥加快。當PVP用量在15% 25% 變化時，可能不會對外衣層的溶蝕行為造成顯著性影響，因而Tlag及k幾乎無變化。表I伊拉地平控釋片的延時(Tlag)和釋放率(k)效果
權(quán)利要求
1.一種伊拉地平控釋片，其特征在干所述緩釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和控釋包衣兩部分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述控釋片芯包括伊拉地 平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述控釋片芯由伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷組成和硬脂酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊拉地平控釋片，其特征在于所述控釋包衣由羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述的羥丙基甲基纖維素的用量為控釋包衣質(zhì)量的的5-20%。
6.一種伊拉地平控釋片的制備方法，其特征在于將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成片芯; 將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料； 取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊拉地平控釋片的制備方法，其特征在于所述壓片的壓カ為 9kg · mm i_ll kg · mm、
8.權(quán)利要求1-4所述的伊拉地平控釋片在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊拉地平控釋片,所述控釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和緩釋包衣兩部分組成；本發(fā)明提供了一種具有延遲釋放時間的控釋片劑，解決了心血管疾病具有明顯的時辰依賴性的給藥問題，同時在片劑中添加了磷脂酰膽堿，控釋片劑對糖尿病腎病具有一定的治療效果。
文檔編號A61P3/10GK102688215SQ201210201000
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月18日
發(fā)明者何遠東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 賀代瓊, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司