專(zhuān)利名稱：包含藥物、軟膏基質(zhì)和增溶劑/分散劑的眼用軟膏劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含眼用藥物的半固體眼用組合物，特別涉及相應(yīng)的軟膏劑。
背景技術(shù)：
半固體眼用組合物且特別是軟膏劑是一種適于局部施用、例如局部施用于皮膚或 眼的藥物形式。然而，通常難以將足以有效治療病癥或疾病的藥物量摻入軟膏劑中。幸好 軟膏制劑不經(jīng)常局部施用于眼，因?yàn)檠劢M織對(duì)軟膏劑中的一種或多種成分耐受性差。例如， EP-A-0474126描述了包含處于油性軟膏基質(zhì)中的藥物、即子囊霉素和用于將有效量的藥物 溶解在所述基質(zhì)中的低級(jí)碳酸亞烴酯或鏈烷二羧酸酯的軟膏劑。然而，該軟膏劑不適合施 用于眼。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、含12至20個(gè)碳
原子的醇或所述成分中兩種或多種的混合物是將有效量的眼用藥物、特別是子囊霉素和星 孢素衍生物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)、特別是主要包含油性和烴成分的軟膏基質(zhì)中的有 價(jià)值的賦形劑，并且皮膚和眼組織對(duì)所得軟膏劑的耐受性極好。此外，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)本發(fā)明的半固體組合物局部施用于患者的眼表面、特 別是鞏膜時(shí)，該組合物中所包含的眼用藥物、特別是星孢素衍生物可容易地靶向于所述患 者的脈絡(luò)膜和/或視網(wǎng)膜。因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是包含以下成分的半固體眼用組合物、特別是軟膏 劑(1)眼用藥物，(2)軟膏基質(zhì)和(3)用于將所述藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其選自聚(乙二醇)、 聚氧乙烯蓖麻油、含12至20個(gè)碳原子的醇以及所述成分中兩種或多種的混合物。適宜的軟膏基質(zhì)包括可眼用的油和脂肪基質(zhì)，如(a)天然蠟，例如白蜂蠟和黃蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛蠟(羊毛脂)、精制羊毛脂、無(wú) 水羊毛脂，(b)石油蠟，例如固體石蠟、微晶蠟，(c)烴，例如液體石蠟、白軟石蠟和黃軟石蠟、白凡士林、黃凡士林，或(d)它們的組合。以上提及的油和脂肪基質(zhì)例如在英國(guó)藥典，2001版或歐洲藥典，第3版中有更詳細(xì)的描述。軟膏基質(zhì)可以存在的量為基于組合物總重量以重量計(jì)約50%至約95%，優(yōu)選 70%至 90%。優(yōu)選的軟膏基質(zhì)包含以下成分中一種或多種的組合(a) 一種或多種天然蠟如以上所述的那些，優(yōu)選羊毛蠟(羊毛脂)，和(b) 一種或多種烴如以上所述的那些，優(yōu)選軟石蠟或凡士林，更優(yōu)選與液體石蠟組
口 O上述軟膏基質(zhì)的具體實(shí)施方案包含例如(a)以重量計(jì)5至17份羊毛脂，和(cl)以重量計(jì)50至65份白凡士林，以及(c2)以重量計(jì)20至30份液體石蠟。用于將眼用藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)可選自聚(乙二醇)、聚氧乙 烯蓖麻油、含12至20個(gè)碳原子的醇以及所述成分中兩種或多種的混合物。該物質(zhì)的用量 優(yōu)選為整個(gè)半固體眼用組合物重量的至20%，更優(yōu)選為至10%。含12至20個(gè)碳原子的醇特別包括十八烷醇(C18H37OH)、十六烷醇(C16H33OH)及其 混合物。優(yōu)選的是所謂的十六醇十八醇混合物、即主要由十八烷醇和十六烷醇組成、優(yōu)選包 含以重量計(jì)不少于40%十八烷醇且十八烷醇和十六烷醇的總量達(dá)以重量計(jì)至少90%的固 態(tài)醇混合物，以及包含以重量計(jì)不少于80%十六醇十八醇混合物和乳化劑、特別是十六烷 基十八烷基硫酸鈉和/或十二烷基硫酸鈉、優(yōu)選乳化劑的量以重量計(jì)不少于7%的組合物。聚氧乙烯蓖麻油是天然或氫化蓖麻油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物。該產(chǎn)物可通過(guò)已 知方法獲得，例如，通過(guò)使天然或氫化蓖麻油或其級(jí)分與環(huán)氧乙烷例如以約1 30至約 1 60的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)、任選地從產(chǎn)物中除去游離的聚(乙二醇)成分獲得，例如按照 德國(guó)公開(kāi)文獻(xiàn)1，182，388和1，518，819中公開(kāi)的方法獲得。特別適宜和優(yōu)選的是以商標(biāo)名 Cremophor EL市售可得的產(chǎn)品，其分子量(用蒸汽滲透壓測(cè)定法測(cè)得)=約1630，皂 化值=約65-70，酸值=約2，碘值=約28-32且nD25 =約1. 471。該類(lèi)中同樣適合使用的是 例如Nikkol HC0-60，即氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其表現(xiàn)出下述特性酸值= 約 0. 3 ；皂化值=約 47. 4 ；羥基值=約 42. 5 ；pH(5% )=約 4. 6 ；APHA 色度=約 40 ；m. p.= 約 36. O0C ；凝固點(diǎn)=約 32. 40C ；H2O 含量(％，KF)=約 0. 03。聚(乙二醇)是用于將眼用藥物分散和/或溶解在本發(fā)明的軟膏基質(zhì)中的最優(yōu)選 的物質(zhì)種類(lèi)。典型地，適宜的聚(乙二醇)是通式H-(OCH2-CH2)nOH的聚合化合物的混合物， 其中指數(shù)η通常為4至230且平均分子量為約200至約10000。優(yōu)選地，η為約6至約22 的數(shù)且平均分子量為約300至約1000，更優(yōu)選地，η為約6至約13且平均分子量為約300 至約600，最優(yōu)選地，η值為約8. 5至約9且相對(duì)分子量為約400。適宜的聚(乙二醇)可容 易地商購(gòu)獲得,例如平均分子量為約 200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、 8000和10000的聚(乙二醇)。聚(乙二醇)、特別是前一段落中所述的優(yōu)選種類(lèi)的用量?jī)?yōu)選為整個(gè)半固體眼用 組合物重量的至10%，更優(yōu)選1%至5%。本發(fā)明的組合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基 質(zhì)中的物質(zhì)，該物質(zhì)選自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油以及優(yōu)選地所述成分的混合物。
其中η 為 0 至 2，R為H或低級(jí)烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；適宜的眼用藥物包括例如用于治療眼眶部位和眼附屬器的藥物、用于治療視網(wǎng)膜 和脈絡(luò)膜疾病的藥物，例如用于治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成疾病的 藥物，所述疾病包括但不限于老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病增 生性視網(wǎng)膜病變(PDR)、用于治療青光眼、炎癥例如瞼緣炎的藥物，以及用于治療細(xì)菌、真菌 或病毒感染的藥物。眼用藥物例如在本發(fā)明的組合物中存在的量為基于組合物的總重量以重量計(jì)約 0.01%至約10%、優(yōu)選至5%，例如以重量計(jì)約0. 至約4%，例如以重量計(jì)0. 至2%， 例如以重量計(jì)約0. 3%至約1%。用于本發(fā)明的目的的眼用藥物包括例如下式的C0X-2抑制劑 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；其可眼用的鹽；或其可眼用的前藥酯。該類(lèi)化合物例如在美國(guó)專(zhuān)利6，310，099中有描述，且特別包括5_甲 基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯乙酸。用于本發(fā)明的目的的眼用藥物還包括例如下式的化合物 Y為芳基；且Z為未取代或取代的吡啶基，或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或多個(gè)N原子帶有氧原子，或其可眼用的鹽。該類(lèi)化合物例如在美國(guó)專(zhuān)利6，271，233中有描述，其包括例如1_(4_甲基苯胺 基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-苯胺基-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-芐基氨基-4-(4-吡 啶基甲基)酞嗪、1-(4_甲氧基苯胺基)-4-(4_吡啶基甲基)酞嗪、1-(3_芐氧基苯胺 基)-4-(4_吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-甲氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(2_甲 氧基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-三氟甲基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞 嗪、I" (4-氟苯胺基)-4- (4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-羥基苯胺基)-4- (4-吡啶基甲基) 酞嗪、1- (4-羥基苯胺基)-4- (4-吡啶基甲基)酞嗪、1- (3-氨基苯胺基)-4- (4-吡啶基甲 基)酞嗪、1-(3，4-二氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(4-溴苯胺基)-4-(4-吡啶 基甲基)酞嗪、1-(3_氯-4-甲氧基苯胺基)-4-(4_吡啶基甲基)酞嗪、1-(4_氰基苯胺 基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-氯-4-氟苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、1-(3-甲 基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，優(yōu)選1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，以 及所述化合物之一的可眼用的鹽。用于本發(fā)明的目的的優(yōu)選眼用藥物是子囊霉素和特別是星孢素衍生物，尤其是以 下式(I)的那些，或其可眼用的鹽。用于本發(fā)明的優(yōu)選的子囊霉素包括Π(506或Π(506的衍生物、拮抗劑、激動(dòng)劑 或類(lèi)似物，它們保留了 Π(506的基本結(jié)構(gòu)且調(diào)節(jié)至少一種Π(506的生物學(xué)性質(zhì)(例如免 疫學(xué)性質(zhì))，如例如ΕΡ-Α-474126中所述的那些；ΕΡ-Α-427680的實(shí)施例66a中所公開(kāi)的 33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素(下文稱為化合物A) ；EP-A-569337的實(shí)施例6d和71 中所公開(kāi)的{[IE- (1R，3R, 4R) ] 1R, 4S, 5R, 6S, 9R, 10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S} -9-乙 基-6，16,20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)_1_甲基乙烯基]-15，17- 二 甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環(huán)[18.6.1.0(1,22)] 二十七 碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文稱為化合物B)；和EP-A-626385的實(shí)施例8中所公 開(kāi)的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙 基-1，14- 二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1_甲基乙烯基]-23，25- 二甲 氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22. 3. 1.0(4,9)] 二十八 碳-5，18- 二烯-2，3，10，16-四酮，又稱為5，6_脫氫-子囊霉素(下文稱為化合物C)； W097/08182的實(shí)施例1中和作為式I化合物公開(kāi)的咪唑基甲基氧基子囊霉素(下文稱為 化合物 D) ；Transplantation 65 (1998) 10-18，18-26，11 頁(yè)，圖 1 中所公開(kāi)的 32-0-(1-羥乙 基吲哚-5-基)子囊霉素，又稱為吲哚基-ASC或L-732531 (下文稱為化合物E)；或J. Inv. Derm. 112 (1999)，729-738，730頁(yè)，

圖1中所公開(kāi)的(32-脫氧-32-表-Ni-四唑基)子囊霉 素，又稱為ABT-281 (下文稱為化合物F)。FK 506、化合物A、B、C、D、E和F為優(yōu)選的子囊霉素，更優(yōu)選的是化合物A、B和C，
尤其是化合物A。特別優(yōu)選的是化合物A。此外，對(duì)于用作眼用藥物的星孢素衍生物，本發(fā)明特別有用，尤其是對(duì)于式(I)的 星孢素或其可眼用的鹽，其中R為烴基R°或?；鵄c
適宜的烴基包括碳原子最大總數(shù)優(yōu)選為30、尤其是18的非環(huán)、碳環(huán)和碳環(huán)_非環(huán) 烴基。其它適宜的烴基有雜環(huán)基和雜環(huán)-非環(huán)基。烴基(R°)可以是飽和或不飽和的和取 代或未取代的。適宜的?；ㄈ芜x官能化修飾的羧酸和有機(jī)磺酸以及任選酯化的磷酸、 例如焦磷酸或正磷酸。優(yōu)選的非環(huán)烴基包括C1-C2tl-烷基；C「C2(I羥基烷基，其中羥基在除1-位以外的任 何位置上；氰基-[C1-C2J-烷基；羧基-[C1-C2J-烷基；以及[C3-C2J-鏈烯基，其中自由價(jià) 鍵與雙鍵不在同一碳原子上。舉例性非環(huán)烴基有低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基和庚基；低級(jí)鏈烯基，例如丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級(jí)鏈二 烯基，例如1-戊_2，4-二烯基；以及低級(jí)炔基，例如炔丙基或2-丁炔基。優(yōu)選的碳環(huán)烴基 是單_、雙-或多環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2，2，2]辛基、2-雙 環(huán)[2,2,1]庚基和金剛烷基；環(huán)烯基；環(huán)二烯基；以及相應(yīng)的芳基。芳基包括苯基、萘基(例 如1-或2-萘基)、聯(lián)苯基(例如4-聯(lián)苯基)、蒽基、芴基、奧基及其含一個(gè)或多個(gè)飽和環(huán)的 芳族類(lèi)似物。優(yōu)選的碳環(huán)-非環(huán)基團(tuán)為帶有一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)基團(tuán)的非環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)和 雜環(huán)-非環(huán)基團(tuán)包括有芳族特性的單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)、氮雜_、硫雜_、氧雜_、硫氮雜_、氧氮 雜_、二氮雜_、三氮雜_和四氮雜_環(huán)狀基團(tuán)。衍生自任選官能化修飾的羧酸的舉例性?；?Ac1)具有式Z-C( = W)_，其中W為 氧、硫或亞氨基且Z為氫、烴基R°、烴氧基R°0或氨基。優(yōu)選地，W為氧或硫，且Z為C1-C7燒 基，尤其是C1-C4烷基，其任選被鹵素、羧基或C1-C4烷氧羰基取代。還優(yōu)選Z為苯基、吡啶 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中每一個(gè)均可 以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、三氟甲基、羧基W1-C4烷氧羰基、亞 甲二氧基、氰基和/或其鹽取代。優(yōu)選的?；鵄c1具有式Rb°-C0-，其中Rb°為氫、苯甲酰基 或烴基，例如C1-C19烷基，其任選被羧基、氰基、酯基、氨基或鹵素取代。另一組優(yōu)選的酰基
Ac1具有式R°-0-C0-。還有一組優(yōu)選的?；鵄c1具有式
其中R1和R2
彼此獨(dú)立地選自氫和未取代的非環(huán)C1-C7烴基，優(yōu)選C1-C4烷基和C3-C7鏈烯基。R1和R2可 彼此獨(dú)立地為碳原子數(shù)最大為10的單環(huán)芳基、芳烷基或芳烯基，其中每一個(gè)均任選被C1-C4 燒基、C1-C4烷氧基、鹵素和/或硝基取代。該組中特別有利的基團(tuán)含有氫作為R1且含有任 選取代的C1-C4烷基、C3-C7鏈烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基作為R2。衍生自有機(jī)磺酸的舉例性?；?Ac2)具有式R°-S02_，其中妒為烴基。優(yōu)選地，磺酰 基中的R°為C1-C7烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、 苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中每一個(gè)均可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、亞甲二氧基、氰基和/或其鹽取代。衍生自任選酯化的磷酸的舉例性?；?Ac3)具有式
其中R1和
，
R2彼此獨(dú)立地選自氫、未取代的非環(huán)C1-C7烴基，優(yōu)選C1-C4烷基和C3-C7鏈烯基。R1和R2可 彼此獨(dú)立地為碳原子數(shù)最大為10的單環(huán)芳基、芳烷基或芳烯基，其中每一個(gè)均任選被C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和/或硝基取代。其它適宜的星孢素衍生物包括式(I)的星孢素，其中R衍生自選自甘氨酸、苯基甘 氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸和天冬酰 胺的α -氨基酸或其鹽。在Caravatti等人的美國(guó)專(zhuān)利No. 5，093，330中更詳細(xì)地公開(kāi)了 用于本發(fā)明的適宜的星孢素衍生物。在此將該專(zhuān)利中關(guān)于星孢素衍生物的描述引入作為參考。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的式(I)的星孢素衍生物包括Ν-(3-羧基丙?；?_星孢 素、N-苯甲?；?星孢素、N-三氟乙?；?星孢素、N-甲氨基硫代羰基-星孢素、N-苯基 氨基甲酰基_星孢素、N-(3-硝基苯甲?；?_星孢素、N-(3-氟苯甲?；?_星孢素、N-叔 丁氧羰基-星孢素、N- (4-羧基苯甲?；?-星孢素、N- (3，5- 二硝基苯甲?；?_星孢素、 N-丙氨酰基_星孢素、N-乙基-星孢素、N-羧甲基-星孢素、Ν-[(叔丁氧羰基氨基)-乙 ?；鵠-星孢素、N-(2-氨基乙?；?_星孢素及其可藥用鹽。特別優(yōu)選的是式(I)的N-苯甲酰-星孢素，在本領(lǐng)域中也稱為PKC 412或CGP 41251。本發(fā)明的組合物還可以包含防腐劑。適宜的防腐劑包括 季銨化合物，如例如苯扎氯銨(氯化N-芐基-N- (C8-C18-烷基)-N，N- 二甲銨)、 氯芐羥乙銨、氯化芐乙氧銨、西曲溴銨(溴化十六烷基三甲銨)、氯化三苯唑、西吡氯銨、溴 化度米芬(Bradosol )等，
>具有下式的季銨化環(huán)糊精化合物(QACD化合物) 其中
Xm-
環(huán)糊精
口表示通過(guò)除去其η個(gè)羥基由環(huán)糊精化合物衍生得到的η-價(jià)殘 η為大于0的數(shù)，表示每分子所述化合物中式("O——RrVf—h的取代基
R4
的平均數(shù)h 為 O 或 1 ；R1為選自亞烷基、羥基亞烷基、鹵代亞烷基、單環(huán)亞芳烷基、亞環(huán)烷基和亞苯基的 二價(jià)基團(tuán)；R2, R3和R4彼此獨(dú)立地為選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基的基團(tuán)；Χ111—為帶有m價(jià)負(fù)電荷的陰離子；m為等于或大于1的整數(shù)；且k 為 n/m，如例如美國(guó)專(zhuān)利No. 3，453，257 (指數(shù)h= 1)或美國(guó)專(zhuān)利5，241，059 (指數(shù)h = 0) 中所述； 硫代水楊酸的烷基汞鹽，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞， 尼泊金酯類(lèi)，如例如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯， 醇類(lèi)，如例如氯代丁醇、芐醇或苯乙醇， 雙胍衍生物，如例如氯己定或聚六亞甲基雙胍 (polyhexamethylenebiguanide), 高硼酸鈉， 公知并以商標(biāo)名Germal π市售可得的咪唑烷基脲， 山梨酸， 穩(wěn)定的氧氯絡(luò)合物(oxychloro complex)，如公知并以商標(biāo)名Purite 市售可 得的穩(wěn)定的氧氯絡(luò)合物， 聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂，如公知并例如以Henkel KGaA的商品名 Polyquart 市售可得的聚乙二醇-聚胺縮合樹(shù)脂， 由用于提供有效痕量的過(guò)氧化氫產(chǎn)物的過(guò)氧化氫源、例如高硼酸鈉四水合物產(chǎn) 生的穩(wěn)定的過(guò)氧化氫，和/或 所述成分中兩個(gè)或多個(gè)成員的混合物。優(yōu)選的防腐劑是季銨化合物，特別是苯扎氯銨、西曲溴銨和苯乙醇，苯乙醇是用于 本發(fā)明目的的特別優(yōu)選的防腐劑。適宜時(shí)，向眼用組合物中加入足夠量的防腐劑以確保在 使用過(guò)程中防止由細(xì)菌和真菌引起的二次污染，例如苯扎氯銨和/或西曲溴銨存在的量為 約0. 001-0. 02%，或苯乙醇存在的量為以重量計(jì)約0. 05%至5%，優(yōu)選以重量計(jì)0. 至 2%，例如以重量計(jì)0. 至約1%。除羊毛脂外，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種適宜的表面活性劑或乳化劑。本發(fā)明的組合物還可以包含絡(luò)合劑，如 乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)， 含膦酸或膦酸酯(鹽)基團(tuán)的螯合劑，優(yōu)選有機(jī)膦酸酯(鹽)，特別是氨基三(低 級(jí)亞烷基膦酸)，如公知并以Monsanto公司，St. Louis的商品名Dequest 市售可得的那些等， 環(huán)糊精，例如α-、β-或Y-環(huán)糊精，例如烷基化的、羥基烷基化的、羧基烷基 化的或烷氧羰基_烷基化的衍生物，或單_或二糖基_ α _、β _或Y _環(huán)糊精，單_或二麥 芽糖基- α-、β -或γ -環(huán)糊精或4- α -葡糖基麥芽糖基_環(huán)糊精，例如公知并以Wacker Chemie的商品名Cavamax 或Cavasol 市售可得的那些環(huán)糊精，或 所述成分中兩種或多種的混合物。本發(fā)明的組合物還可以包含抗氧化劑，如抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亞 硫酸氫鈉、丁羥茴醚、丁羥甲苯或者天然或合成的維生素E衍生物如α-生育酚或α-生育 酚醋酸酯。本發(fā)明的組合物還可以包含穩(wěn)定劑，如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸鈉或 單硫甘油。本發(fā)明的組合物還可以包含緩沖劑如醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳 酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(氨丁三醇)緩沖劑。氨丁三醇 和硼酸鹽緩沖劑為優(yōu)選的緩沖劑。所加入的緩沖劑的量為例如確保和維持生理可耐受的PH 范圍所必需的量。該ρΗ范圍通常為5至9，優(yōu)選6至8. 5，且更優(yōu)選6. 5至8. 2。應(yīng)該理解盡管以上已經(jīng)根據(jù)具體作用對(duì)賦形劑進(jìn)行了描述，但是任何一種具體 的賦形劑均可具有交替或多樣的作用，例如環(huán)糊精或環(huán)糊精混合物可以作為例如穩(wěn)定劑、 絡(luò)合劑和/或增溶劑。關(guān)于賦形劑的性質(zhì)、規(guī)格和特點(diǎn)的信息例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Fiedler，H. P. ； 1996 ； Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzendeGebiete ；Cantor Verlag Aulendorf 編輯(德國(guó))禾口 Kibbe，Α. H. ；2000，Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press，倫敦(英國(guó))和美國(guó)藥學(xué)會(huì)，華盛頓(美國(guó))聯(lián)合出 版，以及制造商的手冊(cè)中有描述，其內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的組合物還可以包含基于組合物總量以重量計(jì)少于10%的水。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物不含有如香料或著色劑這樣的成分。本發(fā)明的組合物的優(yōu)選實(shí)施方案包含以下成分或優(yōu)選主要由以下成分組成(1)眼用藥物，特別是以上式⑴的星孢素衍生物，更特別是PKC 412，(2)軟膏基質(zhì)，優(yōu)選包含以下成分的組合(a) 一種或多種天然蠟，優(yōu)選羊毛蠟(羊毛脂)，和(b) 一種或多種烴，優(yōu)選軟石蠟或凡士林，更優(yōu)選與液體石蠟組合，(3)用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其選自聚(乙二醇)和聚 (乙二醇)與聚氧乙烯蓖麻油的混合物，以及任選地(4)防腐劑，特別是苯乙醇，以及也任選地(5)抗氧化劑，特別是天然或合成的維生素E衍生物。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的組合物包含以下成分或更優(yōu)選地主要由以下成分組成(1)0. 至4%、優(yōu)選0.4%至1.5%的式(I)的星孢素衍生物，特別是PKC 412 ；(2)軟膏基質(zhì)，其主要由以下成分的組合組成(a) 5%至17%的羊毛脂，(c 1)50%至65%的白凡士林和
13
(c2)20%至35%的液體石蠟；(3)1%至10%的用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其主要由聚 (乙二醇)組成，任選與聚氧乙烯蓖麻油組合，和(4)0. 01%至2%的防腐劑，特別是苯乙醇，以及(5)0. 01%至2%的抗氧化劑，特別是天然或合成的維生素E衍生物，其中所有百 分?jǐn)?shù)均以成分(1)至(5)的總重量為基礎(chǔ)，并且僅允許百分?jǐn)?shù)之和達(dá)100%。眼用藥物可以例如分散或溶解在或者部分分散和部分溶解在載體中。因此，眼用 藥物可以例如混懸或部分混懸在載體中。然而，優(yōu)選眼用藥物溶解在載體中，至少部分溶解 在載體中。如果藥物混懸在載體中，則優(yōu)選使用微粉化形式的藥物。該混懸液可含有直徑為 5、例如10至約90、優(yōu)選至約25微米的固體眼用藥物、例如星孢素衍生物或子囊霉素的微 粒。該藥物微?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法制備，例如通過(guò)研磨或碾磨。當(dāng)活性劑以不同的多晶型或 偽多晶型形式存在時(shí)，優(yōu)選使用在混懸型制劑中熱力學(xué)穩(wěn)定的形式。本發(fā)明的組合物是穩(wěn)定的，如常規(guī)試驗(yàn)所示，例如在應(yīng)力條件下的常規(guī)試驗(yàn)，如在 5至30°C下的溫度循環(huán)試驗(yàn)，穩(wěn)定達(dá)數(shù)月，例如在30°C下1至12個(gè)月。本發(fā)明的眼用組合物可用常規(guī)方法制備，例如將優(yōu)選Y-輻射的眼用藥物例如星 孢素衍生物或子囊霉素與聚(乙二醇)和/或聚氧乙烯蓖麻油和/或含12至20個(gè)碳原子 的醇混合、必要時(shí)可在加熱和/或聲波振蕩下混合例如0. 5至6小時(shí)，可任選地加入其它賦 形劑，如例如防腐劑和/或抗氧化劑，并且將所得組合物與熔融的軟膏基質(zhì)混合，將混合物 滅菌，例如通過(guò)用0. 2微米濾器過(guò)濾滅菌，之后攪拌下將其冷卻至室溫。當(dāng)然也可以將熔融 的軟膏基質(zhì)和包含藥物的部分組合物分別滅菌，然后將它們組合以形成軟膏劑。本發(fā)明的半固體組合物、特別是軟膏劑特別可用于將眼用藥物局部施用于皮膚、 例如眼瞼或眼陷凹(cul-de-sac)的皮膚或眼表面，特別是局部施用于角膜、鞏膜和/或結(jié) 膜。包含星孢素衍生物如以上提及的星孢素衍生物的本發(fā)明的組合物特別可用于治 療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病，更特別是可用于治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈 絡(luò)膜新血管形成疾病。使用本發(fā)明的包含星孢素衍生物的半固體組合物或軟膏劑的特別重 要的適應(yīng)癥是治療和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病增 生性視網(wǎng)膜病變(PDR)。因此，另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的且包含以上所提及的星孢素衍生物 的組合物，其是用于治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病、更特別是治療和/或預(yù)防人視 網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成疾病、最優(yōu)選是治療和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿 病性黃斑水腫(DME)和/或糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變(PDR)的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病、更特別是治療 和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成疾病、最優(yōu)選是治療和/或預(yù)防老年性黃斑 變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)和/或糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變(PDR)的方法，所述 方法包括向需要其的患者的眼表面、例如鞏膜局部施用以上所定義的且包含星孢素衍生物 的組合物。更具體而言，所述方法包括將包含在本發(fā)明的半固體組合物中的星孢素衍生物局
14部施用于患者的眼表面、特別是鞏膜，由此靶向于所述患者的脈絡(luò)膜和/或視網(wǎng)膜。另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的且包含星孢素衍生物的組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于將所述的星孢素衍生物局部施用于需要其的患者的眼睛的眼表 面、例如鞏膜，由此靶向于所述患者的脈絡(luò)膜和/或視網(wǎng)膜。另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的且包含星孢素衍生物的組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于在需要所述治療的患者中治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾 病，更特別是用于治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成疾病，最優(yōu)選用于治療 和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)和/或糖尿病增生性視網(wǎng)膜病 變(PDR)。本發(fā)明的包含子囊霉素的半固體組合物、特別是相應(yīng)的軟膏劑還具有多種藥理作 用，可用于例如治療炎性疾病，尤其是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏 性瞼緣炎。因此，另一方面，本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病、尤其是瞼緣炎、例如慢性瞼緣 炎、例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎的、以上所定義的且包含子囊霉素的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病、尤其是瞼緣炎、例如慢性瞼緣炎、例 如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎的方法，所述方法包括向需要其的患者的皮膚局部施用以 上所定義的且包含子囊霉素的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的且包含子囊霉素的組合物在制備藥物中的 用途，所述藥物用于局部施用于需要其的患者的眼、例如眼瞼或眼陷凹的皮膚或眼睛的眼表面。另一方面，本發(fā)明提供了以上所定義的且包含子囊霉素的組合物在制備藥物中的 用途，所述藥物用于治療炎性疾病，尤其是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或 過(guò)敏性瞼緣炎。本發(fā)明的組合物的功效可在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)如以下制定的試驗(yàn)中觀察到。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)包括對(duì)三只白兔進(jìn)行的改進(jìn)的Draize試驗(yàn)，其中在對(duì)眼瞼或眼表 面單劑量滴注50微升本發(fā)明的組合物后，于施用后以及之后的1、2和7天后觀察15分鐘以 顯示眼耐受性。耐受性基于視診，考慮以下參數(shù)通過(guò)眨眼或部分/完全閉眼判斷的不適、 不適的持續(xù)時(shí)間、流淚(discharge)、結(jié)膜(瞼結(jié)膜和球結(jié)膜)發(fā)紅、結(jié)膜水腫(腫脹)、角 膜混濁的程度和所受累的角膜面積以及對(duì)虹膜的病理學(xué)影響。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物有效且耐受性良好。所施用的眼用藥物和組合物的準(zhǔn)確量取決于多種因素，例如所針對(duì)的疾病、患者 的種屬、年齡、體重和身體狀況、所需的治療持續(xù)時(shí)間和藥理學(xué)數(shù)據(jù)例如釋藥速率。通過(guò)將 以重量計(jì)濃度為0.01%至5%的藥物每日一次或數(shù)次局部施用于待治療的眼組織或眼睛 的眼表面在較大型的哺乳動(dòng)物、例如人中獲得了令人滿意的結(jié)果，特別是施用子囊霉素或 星孢素衍生物時(shí)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1
本發(fā)明典型的無(wú)防腐劑的軟膏劑如下 以重量/重量百分?jǐn)?shù)(％ w/w)表示的量2)式(I)的星孢素衍生物，其中R為苯甲?；鵶H-(OCH2-CH2)nOH的聚(乙二醇)，其中指數(shù)η的值為約8. 5至約9 (平均相對(duì)分 子量為約400)。如下進(jìn)行制備將星孢素衍生物在加熱和聲波振蕩下溶解在聚(乙二醇)中，將該溶液與包含羊 毛脂、白凡士林和液體石蠟的熔融的軟膏基質(zhì)充分混合。然后將所得液體組合物進(jìn)行攪拌 直至達(dá)到室溫。實(shí)施例2至7 (含防腐劑的軟膏劑)
16 *苯乙醇可方便地例如用0. 01%的苯扎氯銨或西曲溴銨替換。制備操作方法1.將液體石蠟在介質(zhì)瓶(media bottle)中稱重。與真空連接除去液體石蠟中的 氣泡，連接時(shí)間達(dá)30分鐘或直至除去所有氣泡。2.將白凡士林和羊毛脂在攪拌器上于約70°C下熔融。3.將液體石蠟、白凡士林和羊毛脂于約70°C下溫和混合15分鐘或直至各成分混 合均勻以形成部分1。4.通過(guò)將PKC 412在45°C水浴中進(jìn)行聲波振蕩而將PKC 412溶解在PEG400或 PEG 4000中。完全溶解PKC 412需要約4小時(shí)。此為部分2。5.將α -生育酚和苯乙醇或苯扎氯銨或西曲溴銨加至含PKC 412的PEG (部分2) 中。此為部分3。6.將溶解的PKC 412 (部分3)加至部分1中并混合45分鐘或直至獲得均勻的分 散物。7.此時(shí)PKC 412軟膏待滅菌。8. PKC 412軟膏可通過(guò)將熔融的軟膏用0. 2微米濾器過(guò)濾來(lái)滅菌。9.或者，過(guò)濾滅菌過(guò)程可通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)將部分1用0. 2微米濾器過(guò)濾，之后 將部分2用0. 2微米濾器過(guò)濾，隨后將無(wú)菌的部分1和部分2組合以形成無(wú)菌的PKC 412軟膏。
權(quán)利要求
包含以下成分的半固體眼用組合物、特別是軟膏劑(1)眼用藥物，(2)軟膏基質(zhì)和(3)用于將所述藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其選自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油、含12至20個(gè)碳原子的醇以及所述成分中兩種或多種的混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中軟膏基質(zhì)包含(a)天然蠟，優(yōu)選白蜂蠟或黃蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛蠟或羊毛脂、精制羊毛脂或無(wú)水羊 毛脂，(b)石油蠟，優(yōu)選固體石蠟或微晶蠟，(c)烴，優(yōu)選液體石蠟、白軟石蠟或黃軟石蠟或白凡士林或黃凡士林，或(d)所述成分中兩種或多種的組合。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中軟膏基質(zhì)包含以下成分的組合(a)一種或多種天然蠟，優(yōu)選羊毛蠟或羊毛脂，和(b)一種或多種烴，優(yōu)選軟石蠟或凡士林，更優(yōu)選與液體石蠟組合。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中軟膏基質(zhì)包含 (a)以重量計(jì)5至17份羊毛脂，和(cl)以重量計(jì)50至65份白凡士林，以及 (c2)以重量計(jì)20至35份液體石蠟。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)選自聚 (乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油和所述成分的混合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)為聚 (乙二醇)與聚氧乙烯蓖麻油的混合物。
7.權(quán)利要求5或6的組合物，其中聚(乙二醇)具有式H-(OCH2-CH2)nOH,其中η為約6 至約22的數(shù)。
8.權(quán)利要求5或6的組合物，其中η為約6至約13的數(shù)。
9.權(quán)利要求5或6的組合物，其中η為約8.5至約9的數(shù)。
10.權(quán)利要求5或6的組合物，其中聚氧乙烯蓖麻油的分子量(用蒸汽滲透壓測(cè)定法測(cè) 得)為約1630、皂化值為約65至約70、酸值為約2、碘值為28至約32且nD25為約1. 471。
11.權(quán)利要求5或6的組合物，其中聚氧乙烯蓖麻油為Cremophor EL。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中用于將眼用藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)的 用量為所述組合物重量的至20%。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中眼用藥物選自 下式的C0X-2抑制劑 其中R為甲基或乙基； R1為氯或氟； R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基，優(yōu)選5-甲基-2-(2’ -氯-6’ -氟苯胺基)苯乙酸，其可眼用的鹽；或其可眼用的前藥酯；眷下式的化合物 其中η為 至2 ； R為H或低級(jí)烷基； X為亞氨基、氧雜或硫雜； Y為芳基；且Z為未取代的或取代的吡啶基，或所定義化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或多個(gè)N原子帶有氧原子， 優(yōu)選1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪， 或其可眼用的鹽；且特別選自眷子囊霉素； 星孢素衍生物，尤其是式(I)的星孢素衍生物 其中R為烴基或酰基， 或其可眼用的鹽。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中眼用藥物為式(I)的星孢素衍生物且R優(yōu)選為苯甲酰 基，其又稱為PKC 412或CGP 41251。
15.權(quán)利要求1的組合物，其還包含防腐劑，特別是選自季銨化合物、西曲溴銨和苯乙 醇的防腐劑。
16.權(quán)利要求1的組合物，其還包含抗氧化劑，特別是天然或合成的維生素E衍生物，尤 其是α -生育酚或α -生育酚醋酸酯。
17.權(quán)利要求1或13的組合物，其包含以下成分或優(yōu)選主要由以下成分組成(1)眼用藥物，特別是式(I)的星孢素衍生物，(2)軟膏基質(zhì)，優(yōu)選包含以下成分的組合(a)一種或多種天然蠟，優(yōu)選羊毛蠟或羊毛脂，和(b)一種或多種烴，優(yōu)選軟石蠟或凡士林，更優(yōu)選與液體石蠟組合，(3)用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其選自聚(乙二醇)和聚(乙二 醇)與聚氧乙烯蓖麻油的混合物，以及任選地(4)防腐劑，特別是苯乙醇，以及也任選地(5)抗氧化劑，特別是天然或合成的維生素E衍生物。
18.權(quán)利要求13的組合物，其包含以下成分或優(yōu)選主要由以下成分組成(1)0.至4%、優(yōu)選0.4%至1.5%的式(I)的星孢素衍生物，更特別是PKC 412 ；(2)軟膏基質(zhì)，其主要由以下成分的組合組成 (a)5%至17%的羊毛脂，(cl) 50%至65%的白凡士林和 (c2) 20%至35%的液體石蠟；(3)1 %至10 %的用于將藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其主要由聚(乙二 醇)組成，任選與聚氧乙烯蓖麻油組合，和(4)0.01%至2%的防腐劑，特別是苯乙醇，以及(5)0. 01 %至2 %的抗氧化劑，特別是天然或合成的維生素E衍生物，其中所有百分?jǐn)?shù) 均以成分(1)至(5)的總重量為基礎(chǔ)。
19.權(quán)利要求13的且包含星孢素衍生物的組合物，其是用于治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病、更特別是用于治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜新血管形成疾病、最優(yōu) 選是用于治療和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)和/或糖尿病增 生性視網(wǎng)膜病變(PDR)的組合物。
20.治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病、更特別是治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或 脈絡(luò)膜新血管形成疾病、最優(yōu)選是治療和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水 腫(DME)和/或糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變(PDR)的方法，該方法包括將權(quán)利要求13的且包 含星孢素衍生物的組合物局部施用于需要其的患者的眼表面、例如鞏膜。
21.權(quán)利要求20的方法，該方法包括將包含在所述半固體組合物中的星孢素衍生物局 部施用于患者的眼表面、特別是鞏膜，由此靶向于所述患者的脈絡(luò)膜和/或視網(wǎng)膜。
22.權(quán)利要求13的且包含星孢素衍生物的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于 治療和/或預(yù)防人眼部新血管形成疾病，更特別是用于治療和/或預(yù)防人視網(wǎng)膜和/或脈 絡(luò)膜新血管形成疾病，最優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水 腫(DME)和/或糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變(PDR)。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述的藥物適于局部施用于患者眼睛的眼表面、例如鞏 膜，由此靶向于所述患者的脈絡(luò)膜和/或視網(wǎng)膜。
24.權(quán)利要求13的且包含子囊霉素的組合物，其是用于治療炎性疾病、尤其是瞼緣炎、 例如慢性瞼緣炎、例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎的組合物。
25.治療炎性疾病、尤其是瞼緣炎、例如慢性瞼緣炎、例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣 炎的方法，該方法包括將權(quán)利要求13的且包含子囊霉素的組合物局部施用于需要其的患 者的皮膚。
26.權(quán)利要求13的且包含子囊霉素的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療 炎性疾病，尤其是瞼緣炎，例如慢性瞼緣炎，例如脂溢性瞼緣炎或過(guò)敏性瞼緣炎。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述的藥物適于局部施用于需要其的患者的眼和/或眼 周，例如眼瞼或眼陷凹的皮膚或眼睛的眼表面。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含以下成分的半固體眼用組合物、特別是軟膏劑(1)眼用藥物，例如星孢素衍生物，(2)軟膏基質(zhì)和(3)用于將所述藥物分散和/或溶解在軟膏基質(zhì)中的物質(zhì)，其選自聚(乙二醇)、聚氧乙烯蓖麻油、含12至20個(gè)碳原子的醇以及所述成分中兩種或多種的混合物。
文檔編號(hào)A61K47/22GK101897662SQ201010248479
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2003年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者C·肖赫, G·L·基斯, J·奧庫(kù)努魯, J-C·比澤克, M·P-H·翁, M·巴比奧勒索尼耶 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司