專利名稱：銀杏內(nèi)酯k及其復(fù)合物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏內(nèi)酯類物質(zhì)及其復(fù)合物；特別是一種銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物，本發(fā)明還涉及該銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物的制備方法與用途。
背景技術(shù)：
銀杏內(nèi)酯是從中草藥銀杏葉當(dāng)中提取獲得的有效物質(zhì)，該物質(zhì)從結(jié)構(gòu)上還可以進(jìn)一步細(xì)分為銀杏內(nèi)酯A、B、C、白果內(nèi)酯等，對于銀杏內(nèi)酯的提取方法已經(jīng)有詳細(xì)的文獻(xiàn)報道，例如，李新崗等人介紹了銀杏內(nèi)酯的實驗室提取方法(參見李新崗等，銀杏葉中銀杏內(nèi)酯的實驗室提取方法研究，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1998年第1期)，中國專利文獻(xiàn)CN1195665A介紹了銀杏內(nèi)酯的提取方法和含有銀杏內(nèi)酯的制劑，該方法是將銀杏葉用水煮沸提取，用吸附劑對提取濾液吸附，再用乙醇脫附，回收乙醇，將析出的結(jié)晶溶解，重結(jié)晶，干燥制得銀杏內(nèi)酯。中國專利文獻(xiàn)CN1313287A公開了一種銀杏內(nèi)酯的生產(chǎn)工藝。從銀杏內(nèi)酯的總提取物當(dāng)中分離銀杏內(nèi)酯單體的方法，也有很多相關(guān)的文獻(xiàn)報道，例如，游松等人介紹了銀杏葉中銀杏內(nèi)酯的分離與結(jié)構(gòu)測定方法(參見游松等，銀杏葉中銀杏內(nèi)酯的分離與結(jié)構(gòu)測定，中國藥物化學(xué)雜志1995年第4期)。中國專利文獻(xiàn)CN1287121A公開了由銀杏葉或銀杏葉浸膏制備藥物銀杏內(nèi)酯A、B的方法。關(guān)于銀杏內(nèi)酯的藥理作用，已經(jīng)有較為詳細(xì)的文獻(xiàn)報道(參見陳維軍等，銀杏內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理作用研究進(jìn)展，中國藥學(xué)雜志1998年第9期)。盡管現(xiàn)有技術(shù)當(dāng)中對于銀杏內(nèi)酯及其制劑的研究已經(jīng)有很多的報道，但是，對于銀杏內(nèi)酯的研究一直沒有停止，特別是對于銀杏內(nèi)酯單體的分離及其衍生物的研究，不斷有文獻(xiàn)報道。目前對于銀杏內(nèi)酯當(dāng)中有效單體的研究，已經(jīng)報道了銀杏內(nèi)酯A、B、C等結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明所述的(I)為2001年報道發(fā)現(xiàn)的一種新的物質(zhì)(參見王穎等，銀杏內(nèi)酯提取物中微量成分的LC/DAD/ESI/MS分析及結(jié)構(gòu)鑒定，藥學(xué)學(xué)報Acta Pharmaceutica Sinica2001，36(8)606-608)，命名為銀杏內(nèi)酯K。由于銀杏內(nèi)酯K在銀杏中含量極低，只有一百萬分之五左右，制約了銀杏內(nèi)酯K制劑的開發(fā)應(yīng)用，尚未見到銀杏內(nèi)酯K藥理作用的研究報道，缺乏開發(fā)成藥物產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。目前國內(nèi)外尚無銀杏內(nèi)酯K制劑上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種銀杏內(nèi)酯K與藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的銀杏內(nèi)酯K組合物。
本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是提出一種具有良好的水溶性、穩(wěn)定性的銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物。
本發(fā)明所要解決的再一個技術(shù)問題是提供一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法。
本發(fā)明所要解決的再一個技術(shù)問題是提供一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物的制備方法。
本發(fā)明所要解決的再一個技術(shù)問題是提供銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物的醫(yī)藥用途。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的。本發(fā)明是一種通式為(I)的銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物(I)·G，
以及，以銀杏內(nèi)酯K或其復(fù)合物(I)·G和藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成組合物，例如，與藥物載體黏合劑、助懸劑、助溶劑、固體分散劑、包合劑等混合形成的組合物；其中G為堿性物質(zhì)，例如1)精氨酸、賴氨酸、組氨酸、甘氨酸等及其衍生物；2)甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、葡甲胺、尿素、鹽酸胍、1，2-乙二胺、乙醇胺等及其衍生物；3)甲酰胺、二甲基甲酰胺、羥泛酸、煙酰胺等酰胺類；4)烷基咪唑、烷基吡啶、烷基三甲基胺鹽、鹽酸硫胺等。5)金屬堿性物質(zhì)如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G，其特點是，G選自金屬堿性物質(zhì)或者分子中含有一個至八個碳原子的含氮有機(jī)物。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G，其特點是，所述的G為精氨酸或賴氨酸或葡甲胺或氫氧化鈉。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。本發(fā)明還提供了一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其特點是，其步驟如下(1)在堿性水溶液或者堿性水、醇混合溶液或者在水、醇混合溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B或者含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，水浴加熱溶解，保溫；(2)經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用酸性水溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，過濾或離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得；或者，(2)經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其特點是，所述的堿性水溶液為氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者精氨酸或者葡甲胺或者賴氨酸水溶液；所述的醇為甲醇、乙醇或正丁醇；所述的酸性溶液為任意濃度的鹽酸溶液或者檸檬酸溶液，優(yōu)選為0.2～1.0mol/L的鹽酸溶液或者檸檬酸溶液；所述的有機(jī)溶液為甲醇、乙醇、丙酮或正丁醇。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。本發(fā)明還提供了一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特點是，銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)以摩爾比為1∶0.2～5的比例，在水和/或醇溶劑中形成復(fù)合物。這樣，可以使其全部形成復(fù)合物。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特點是，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水溶解，加熱至70-90℃，加入銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特點是，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水與有機(jī)溶劑任意比混合溶液溶解，加熱至40-70℃，加入銀杏內(nèi)酯K或者銀杏內(nèi)酯K的醇(甲醇、乙醇、丙二醇、正丁醇等)溶液，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收有機(jī)溶劑，干燥濃縮物，即得。
最佳的本發(fā)明銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物，是其中G為精氨酸或賴氨酸或葡甲胺的通式為(I)的復(fù)合物。
本發(fā)明的復(fù)合物，可以在制劑過程中在水和/或醇溶劑中形成復(fù)合物；也可以是先在水和/或醇溶劑中形成的復(fù)合物后，經(jīng)干燥后形成固體復(fù)合物，再用于制劑。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還可以通過以下的技術(shù)方案來進(jìn)一步實現(xiàn)。以上所述的銀杏內(nèi)酯K或其復(fù)合物(I)·G作為有效成份在制備具有治療缺血性腦中風(fēng)，防治血栓形成、老年癡呆、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克的藥物中的用途。所述的藥物為藥劑學(xué)上任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、噴霧劑、顆粒劑、滴丸、口服液、注射液、凍干粉針劑、輸液劑、脂質(zhì)體注射劑，靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物制劑可以通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者，可將其制成固體制劑，也可將其制成液體制劑或注射制劑，其中，優(yōu)選的形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液、注射劑。其鑒別和檢測方法如下1.薄層色譜鑒別法供試品溶液的制備取銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物制劑加水溶解和/或稀釋成相當(dāng)于含銀杏內(nèi)酯K 5mg/ml，取其溶液1ml，以6mol/IL鹽酸溶液0.2ml酸化，待結(jié)晶析出，放置30分鐘，離心(3000轉(zhuǎn)/分鐘)10分鐘，棄去上清液，沉淀以少量水洗至中性后加1ml丙酮溶解即得。或者取銀杏內(nèi)酯K提取物制劑經(jīng)前處理后獲得銀杏內(nèi)酯K提取物，加入丙酮溶解成5mg/ml的供試品溶液。
對照品溶液的制備取銀杏內(nèi)酯K對照品適量，加丙酮溶解，制成每1mL分別含1mg，即得。
測定法照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)，用微量點樣器分別取上述供試品和對照品溶液各10μL點樣于同一塊含4％醋酸鈉，用0.5％CMC-Na溶液制成的硅膠GF254薄層板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-甲醇(10∶2.5∶0.3)為展開劑，上行展開，取出，吹干，于160℃加熱30分鐘，置紫外燈365nm下檢視，供試品與對照品應(yīng)在對應(yīng)位置上顯示相同顏色的斑點。
照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性實驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以異丙醇-甲醇-水(8∶24∶80)為流動相；檢測波長220nm。理論塔板數(shù)按銀杏內(nèi)酯K計應(yīng)不低于7000，各峰之間的分離度應(yīng)符合藥典要求。
對照品溶液的制備精密稱取105℃干燥至恒重的銀杏內(nèi)酯K對照品適量，分別以50％丙酮溶解，制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備1)取銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物制劑，加水溶解和/或稀釋成相當(dāng)于含銀杏內(nèi)酯K 5mg/ml，取其溶液5ml或取注射液或口服液5ml，置10ml量瓶中，加入6mol/L的鹽酸溶液1ml，室溫放置3.5小時，以丙酮溶解并稀釋至刻度，搖勻，放置30分鐘，經(jīng)微孔濾膜(孔徑0.45μm)濾過，即得。該供試溶液應(yīng)在2小時內(nèi)測定。
2)或取銀杏內(nèi)酯K制劑精密加丙酮適量溶解成相當(dāng)于含銀杏內(nèi)酯K 2.5mg/ml的溶液，過濾，取續(xù)濾液即得。
測定法精密量取供試品溶液及對照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，測定，計算即得。
本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物具有很好的藥理活性，其藥理實驗研究結(jié)果如下1、銀杏內(nèi)酯K的一般藥理學(xué)研究(1)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物10、20、40mg/kg尾靜脈注射對小鼠行為和協(xié)調(diào)運動均無明顯影響，對閾下劑量的戊巴比妥鈉亦無協(xié)同作用，表明該藥三個劑量對小鼠精神神經(jīng)系統(tǒng)無明顯副作用。
(2)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物5、10、20mg/kg靜注給藥對麻醉犬的血壓、心率、心電、呼吸頻率和幅度均無明顯影響，表明該藥三個劑量對麻醉犬心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無明顯副作用。
2、銀杏內(nèi)酯K的藥效學(xué)研究(1)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV能使MCAO大鼠的腦卒中評分降低，MCAO梗塞范圍縮小，腦組織含水量減少(P＜0.01)，其作用強(qiáng)度顯著優(yōu)于金鈉多注射劑。
(2)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV可使局灶性腦缺血大鼠再灌注損傷的腦組織內(nèi)的MDA，LA等含量降低(P＜0.01)，表明腦組織缺血缺氧和過氧化程度受到明顯抑制；同時SOD和GSH含量增加(P＜0.01)，反映了藥物對機(jī)體抗氧化能力和清除自由基的能力有提高。
(3)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV可明顯保護(hù)局灶性腦缺血大鼠再灌注損傷的腦組織結(jié)構(gòu)，大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞和腦實質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的核固縮、核溶解程度比缺血對照組明顯減輕，軟化灶減少。
(4)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV與模型組相比可使彌漫性全腦缺血大鼠的EEG恢復(fù)正常時間和翻正反射恢復(fù)時間明顯縮短(P＜0.01)，使伊文思藍(lán)通透性顯著降低(P＜0.01)。
(5)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物Iv8min即開始起效，達(dá)峰時間20min左右，持續(xù)時間可達(dá)100min以上；而該藥ig起效時間20-30min，達(dá)峰時間45min左右，持續(xù)時間可達(dá)120min以上。同一劑量組iV的效應(yīng)強(qiáng)于ig。
(6)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物2、4、8mg/kg iV可顯著延長小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時間(P＜0.01)。
(7)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物0.25、0.5、1.0mg/ml對PAF誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集均有明顯抑制作用(P＜0.01)，并有明顯解聚作用(P＜0.01)。對ADP誘導(dǎo)血小板聚集作用較弱(P＜0.05或P＜0.01)，無明顯解聚作用(P＞0.05)。該藥iV0.25、0.50、1.0mg/kg對PAF誘導(dǎo)的家兔體內(nèi)血小板聚集均有明顯抑制作用(P＜0.01)，中、高劑量組還有明顯解聚作用(P＜0.01)。對兔血小板數(shù)無明顯作用(P＞0.05)。
(8)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物iv 0.25、0.50、1.0mg/kg能明顯抑制兔動——靜脈旁路的血栓形成(P＜0.01)。
(9)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物iv0.5、1.0、2.0mg/kg對大鼠動——靜脈旁路血栓有明顯溶栓作用(P＜0.01)。
(10)、銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物iv 0.5mg/kg藥后立即就可明顯抑制PAF誘導(dǎo)免體內(nèi)血小板聚集并有明顯解聚作用(P＜0.01)，作用持續(xù)30min，其峰時為5min，血小板聚集抑制率可達(dá)79％左右，1分鐘解聚為82％左右。銀杏內(nèi)酯K ig1.5mg/kg藥后30min可明顯抑制PAF誘導(dǎo)兔體內(nèi)血小板聚集并有明顯解聚作用(P＜0.01)，持續(xù)60min，其峰時為42min左右，血小板最大聚集抑制率為45％左右，1分鐘解聚率為40％左右。
(11)老年性癡呆模型大鼠的影響11.1對學(xué)習(xí)記憶能力和空間探索能力的影響結(jié)果表明，隨著訓(xùn)練天數(shù)的增加，各組大鼠的潛伏期均縮短，第1、2兩天各組大鼠潛伏期無顯著性差異，第3天開始出現(xiàn)顯著性差異。模型組與空白組比較潛伏期明顯延長，跨越平臺的次數(shù)減少(P＜0.01)；灌胃給藥各組大鼠的潛伏期顯著短于模型組，差異顯著(P＜0.01)。實驗結(jié)果見表1。
表1對水迷宮實驗潛伏期利跨越平臺次數(shù)的影響(X±S)


注與空白對照組相比，△△p＜0.01。與AD模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
11.2對老年性癡呆模型大鼠腦組織中SOD活性，MDA含量的影響結(jié)果表明，AD模型組與空白對照組比較SOD活性明顯降低，MDA含量升高，(P＜0.01)；灌胃給藥各組大鼠SOD活性和AD模型組相比均有不同程度的升高，MDA含量均有不同程度的降低，和AD模型組相比較，差異顯著。結(jié)果見表2。
表2對老年性癡呆模型大鼠腦組織中SOD活性，MDA含量的影響(X±S)

注與空白對照組相比，△△p＜0.01。與AD模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
(12)對對老年癡呆大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響模型組海馬Ach含量顯著低于假損傷組，差異顯著(P＜0.01)；經(jīng)過20d的藥物灌胃治療后，灌胃給藥各藥物組海馬Ach含量均高于模型組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。結(jié)果見表3。
表3對大鼠海馬Ach、5-HT和NE含量的影響(X±S)


注與空白對照組相比，△△p＜0.01。與AD模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
(13)對小鼠老年癡呆模型的影響13.1對老年癡呆小鼠主動學(xué)習(xí)記憶的影響與正常對照組相比，模型對照組小鼠測試階段主動回避潛伏期(T1)及主動回避次數(shù)(N1)明顯減少，而被動回避潛伏期(Ts)及被動回避次數(shù)(Ns)明顯增加，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，表明老年癡呆模型造模成功；和模型對照組比較，ig給藥組可以顯著升高(T1)和(N1)，降低(Ts)和(Ns)，差異顯著(P＜0.01)。結(jié)果見表4。
表4對老年癡呆小鼠主動學(xué)習(xí)記憶的影響(X±S，n＝10)

注與空白對照組相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。與AD模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
13.2對老年癡呆小鼠血液SOD、MDA和MAO含量的影響與正常組相比，模型組小鼠的MAO含量顯著提高M(jìn)DA含量雖明顯增加，但未見顯著意義；SOD無明顯改變。ig給藥后，給藥組可顯著降低MAO含量，中、大劑量組對MDA含量也有顯著降低，但對SOD水平無明顯影響。結(jié)果見表5。
表5對老年癡呆小鼠血液SOD、MDA和MAO含量的影響(X±S)


注與空白對照組相比，△p＜0.05，△△p＜0.01。與AD模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
實驗證明，本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物可用于制備治療缺血性腦中風(fēng)，防治血栓形成、老年癡呆、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克的藥物，且其本無毒副作用。
本發(fā)明利用銀杏內(nèi)酯B進(jìn)行衍生化，生產(chǎn)銀杏內(nèi)酯K，解決了大規(guī)模提取精制銀杏內(nèi)酯K的工藝技術(shù)，并且制成藥用制劑進(jìn)行了藥理毒理研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯K為一種活性很高的血小板拮抗因子，可以開發(fā)成在血栓形成、器官移植排斥、老年癡呆、急性炎癥、心臟過敏、內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克等病理過程中起著重要作用的臨床治療藥物。
本發(fā)明的銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物具有良好的水溶性，而且其穩(wěn)定性較高，其作為有效成份用于藥物時，適合多種途徑給藥，如口服、靜脈注射等。本發(fā)明復(fù)合物可以保持銀杏內(nèi)酯K的天然結(jié)構(gòu)，當(dāng)它作為有效成份進(jìn)入人體后，可以充分地發(fā)揮銀杏內(nèi)酯K的活性，以達(dá)到治病的目的。具有重要的社會意義和經(jīng)濟(jì)意義。
具體實施例方式
以下的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不得以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在堿性水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用酸性水溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，過濾得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例2。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在堿性水、醇混合溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用酸性水溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例3。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在水、醇混合溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例4。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在氫氧化鈉水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，過濾得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用甲醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例5。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在氫氧化鉀與甲醇混合水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用乙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例6。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在乙醇水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶再用丙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例7。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在精氨酸水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，過濾得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用丙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例8。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在葡甲胺與乙醇混合水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用正丁醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例9。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在丙醇水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，水浴加熱溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶丙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例10。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在賴氨酸水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，70℃水浴加熱24小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用0.2mol/L的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1，靜置3小時，過濾得沉淀物，取沉淀物加水洗滌3次，再用甲醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例11。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在賴氨酸與丙醇混合水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，85℃水浴加熱12小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用1.0mol/L的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值至2，靜置2小時，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌1次，再用正丁醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例12。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在正丁醇水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的提取物，50℃水浴加熱48小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶丙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例13。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在甲醇水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的提取物，90℃水浴加熱72小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶乙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例14。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在氫氧化鉀與正丁醇混合水溶液中，加入含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，60℃水浴加熱48小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用0.5mol/L的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3，靜置5小時，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌2次，再用乙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例15。一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其步驟如下在氫氧化鈉與丙醇混合水溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B，40℃水浴加熱60小時溶解，保溫；經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用0.5mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至6，靜置10小時，離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌1次，再用乙醇溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
實施例16。一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)以摩爾比為1∶0.2的比例，在水中形成復(fù)合物。
實施例17。一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)以摩爾比為1∶5的比例，在水和醇溶劑中形成復(fù)合物。
實施例18。一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)以摩爾比為1∶2.5的比例，在醇溶劑中形成復(fù)合物。
實施例19。一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水溶解，加熱至80℃，加入銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得。本實施例的銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)的摩爾比為1∶1。
實施例20。一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水與有機(jī)溶劑任意比混合溶液溶解，加熱至55℃，加入銀杏內(nèi)酯K或者銀杏內(nèi)酯K的醇溶液，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收有機(jī)溶劑，干燥濃縮物，即得。本實施例的銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)的摩爾比為1∶2。
實施例21。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸復(fù)合物，通過以下方法制備取精氨酸，加水1000ml溶解，加熱至70℃，加入研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得；無菌分裝即得銀杏內(nèi)酯K·精氨酸粉針劑；本實施例的銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)的摩爾比為1∶4。
實施例22。一種銀杏內(nèi)酯K·賴氨酸復(fù)合物，通過以下方法制備取賴氨酸2.5克，加乙醇20ml溶解，加熱至40℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·賴氨酸復(fù)合物。
實施例23。一種銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺復(fù)合物，通過以下方法制備取葡甲胺4克，加無水乙醇100ml溶解，加熱至70℃，加入10克銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺復(fù)合物。
實施例24。一種銀杏內(nèi)酯K·組氨酸復(fù)合物，通過以下方法制備取組氨酸2.0克，加水100ml溶解，加熱至90℃，加入銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·組氨酸復(fù)合物。
實施例25。一種銀杏內(nèi)酯K·丁胺復(fù)合物。通過以下方法制備取丁胺4克，加水500ml溶解，加熱至75℃，加入8克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·丁胺復(fù)合物。
實施例26。一種銀杏內(nèi)酯K·鹽酸胍復(fù)合物。通過以下方法制備取鹽酸胍4克，加水800ml溶解，加熱至85℃，加入8克銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·鹽酸胍復(fù)合物。
實施例27。一種銀杏內(nèi)酯K·乙醇胺復(fù)合物。通過以下方法制備取乙醇胺6克，加60％甲醇50ml溶解，加熱至50℃，加入12克銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收甲醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·乙醇胺復(fù)合物。
實施例28。一種銀杏內(nèi)酯K·尿素復(fù)合物。其制備方法如下取尿素3克，加50％的正丁醇100ml溶解，加熱至60℃，加入6克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收正丁醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·尿素復(fù)合物。
實施例29。一種銀杏內(nèi)酯K·乙二胺復(fù)合物。通過其制備方法如下取乙二胺4克，加80％的丙醇20ml溶解，加熱至45℃，加入8克銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收丙醇，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·乙二胺復(fù)合物。
實施例30。一種銀杏內(nèi)酯K·1，2-乙二胺復(fù)合物，其制備方法如下取1，2-乙二胺2克，加20％的乙醇90ml溶解，加熱至65℃，加入4克銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·1，2-乙二胺復(fù)合物。
實施例31。一種銀杏內(nèi)酯K·甲酰胺復(fù)合物。其制備方法如下取甲酰胺6克，加水900ml溶解，加熱至75℃，加入15克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，冷凍干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·甲酰胺的復(fù)合物。
實施例32。一種銀杏內(nèi)酯K·二甲基甲酰胺復(fù)合物，其制備方法如下取二甲基甲酰胺2克，加水200ml溶解，加熱至85℃，加入4克銀杏內(nèi)酯K粉末，攪拌溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·二甲基甲酰胺的復(fù)合物。
實施例33。一種銀杏內(nèi)酯K·羥泛酸復(fù)合物，其制備方法如下取羥泛酸5克，加水1000ml溶解，加熱至90℃，加入10克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K粉末，攪拌溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·羥泛酸的復(fù)合物。
實施例34。一種銀杏內(nèi)酯K·煙酰胺復(fù)合物。其制備方法如下取煙酰胺5克，加水400ml溶解，加熱至86℃，加入10克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K粉，攪拌至溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·煙酰胺的復(fù)合物。
實施例35。一種銀杏內(nèi)酯K·烷基咪唑復(fù)合物。其制備方法如下取烷基咪唑2克，加40％的丙醇60ml溶解，加熱至50℃，加入4克銀杏內(nèi)酯K粉末，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收丙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·烷基咪唑復(fù)合物。
實施例36。一種銀杏內(nèi)酯K·烷基吡啶復(fù)合物。通過以下方法制備取烷基吡啶2克，加30％的乙醇溶液90ml溶解，加熱至45℃，加入5克銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·烷基吡啶復(fù)合物。
實施例37。一種銀杏內(nèi)酯K·烷基三甲基胺鹽復(fù)合物。通過以下方法制備取烷基三甲基胺鹽2.5克，加50％的乙醇溶液200ml溶解，加熱至55℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·烷基三甲基胺鹽復(fù)合物。
實施例38。一種銀杏內(nèi)酯K·鹽酸硫胺復(fù)合物。制備方法如下取鹽酸硫胺2.5克，加60％的乙醇溶液40ml溶解，加熱至50℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·鹽酸硫胺復(fù)合物。
實施例39。一種銀杏內(nèi)酯K·甲胺復(fù)合物。通過以下方法制備取甲胺2克，加95％的乙醇溶液25ml溶解，加熱至48℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·甲胺復(fù)合物。
實施例40。一種銀杏內(nèi)酯K·乙胺復(fù)合物。其制備方法如下取乙胺6克，加水800ml溶解，加熱至80℃，加入12克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·乙胺的復(fù)合物。
實施例41。一種銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鋇復(fù)合物。通過以下方法制備取氫氧化鋇4克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加熱至70℃，加入8克銀杏內(nèi)酯K粉末，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收乙醇，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鋇復(fù)合物。
實施例42。一種銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈣復(fù)合物。通過以下方法制備取氫氧化鈣2.5克，加水1000ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K粉，攪拌至溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈣復(fù)合物。
實施例43。一種銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈉復(fù)合物。通過以下方法制備取氫氧化鈉0.45克，加水500ml溶解，加熱至80℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，攪拌至溶解，濃縮，噴霧干燥濃縮物，即得銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈉復(fù)合物。
實施例44。一種銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鉀復(fù)合物。通過以下方法制備取氫氧化鉀0.45克，加乙醇1000ml水浴溶解，制成乙醇制氫氧化鉀溶液；另取5克銀杏內(nèi)酯K粉末，加入乙醇500ml，60℃攪拌溶解，過濾，濾液與乙醇制氫氧化鉀溶液合并，攪拌混勻，65℃水浴2～4小時，減壓濃縮，干燥，即得銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鉀復(fù)合物。
實施例45。一種銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈉復(fù)合物。通過以下方法制備取氫氧化鈉0.45克，加乙醇500ml水浴溶解，制成乙醇制氫氧化鈉溶液；另取5克銀杏內(nèi)酯K粉末，加入乙醇200ml，65℃攪拌溶解，過濾，濾液與乙醇制氫氧化鈉溶液合并，攪拌混勻，70℃水浴2～4小時，減壓濃縮，干燥，即得銀杏內(nèi)酯K·氫氧化鈉復(fù)合物。
實施例46。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑銀杏內(nèi)酯K 50克微晶纖維素 30克乳糖30克羧甲基淀粉鈉5克含5％吐溫80的2％HPMCE5溶液 10克硬脂酸鎂2克其制備方法是，取銀杏內(nèi)酯K溶于少量乙醇；微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以含5％吐溫80的2％HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于40℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝1000粒膠囊中。
實施例47。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑銀杏內(nèi)酯K 100克微晶纖維素 60克蔗糖100克羥丙基淀粉 7克2％HPMCE5溶液(含5％吐溫80) 20克硬脂酸 3克其制備方法如下取銀杏內(nèi)酯K溶于少量乙醇；微晶纖維素，蔗糖，羥丙基淀粉分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓制成1000片。
實施例48。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的片劑銀杏內(nèi)酯K 150mg微晶纖維素 300mg羥丙甲纖維素K4M 80mg
3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液 30mg滑石粉4mg將銀杏內(nèi)酯K、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40℃烘箱鼓風(fēng)干燥，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，按處方量灌裝1號膠囊，每粒含銀杏內(nèi)酯K 150mg。
實施例49。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的片劑銀杏內(nèi)酯K 120mg甘露醇200mg羥丙甲纖維素K4M 80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液 15mg滑石粉3mg將銀杏內(nèi)酯K、甘露醇、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。50℃烘箱鼓風(fēng)干燥，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片，每粒含銀杏內(nèi)酯K 120mg。
實施例50。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，用于對缺血性中風(fēng)癥的治療，它是由以下重量配比的原料制成的膠囊劑銀杏內(nèi)酯K 150克糊精 150克淀粉 150克羧甲基纖維素鈣10克聚維酮10克硬脂酸鈣 5克制備方法如下將銀杏內(nèi)酯K溶于少量乙醇；糊精，淀粉，羧甲基纖維素鈣分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以聚維酮溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鈣混勻，灌裝1000粒膠囊中。
實施例51。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的膠囊劑銀杏內(nèi)酯K 130克磷酸鈣200克羥丙基淀粉8克預(yù)膠化淀粉6克微粉硅膠 3克制備方法如下將銀杏內(nèi)酯K溶于少量乙醇；磷酸鈣、羥丙基淀粉分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以預(yù)膠化淀粉溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于55℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與微粉硅膠混勻，灌裝1000粒膠囊中。
實施例52。一種銀杏內(nèi)酯K的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成的片劑銀杏內(nèi)酯K 80克磷酸氫鈣 100克羥丙纖維素3克羥丙甲纖維素 5克聚乙二醇4000 1克取銀杏內(nèi)酯K溶于少量乙醇；磷酸氫鈣，羥丙纖維素分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以羥丙甲纖維素溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與聚乙二醇4000混勻，壓制成1000片，可用于對缺血性中風(fēng)癥的治療。
實施例53。一種銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成，銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺 10-100克微晶纖維素30-50克乳糖 30-50克羧甲基淀粉鈉 5-10克2％HPMCE5溶液(含5％吐溫80)適量硬脂酸鎂 1-5克其制備方法是，取銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺溶于少量乙醇；微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K·葡甲胺乙醇溶液并充分?jǐn)嚢?，使乙醇全部揮發(fā)；以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50--60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝1000粒膠囊中。
實施例54。一種銀杏內(nèi)酯K·賴氨酸的藥物制劑，它是由以下重量配比的原料制成，銀杏內(nèi)酯K·賴氨酸10-100克微晶纖維素 30-50克乳糖 30-50克羧甲基淀粉鈉 5-10克2％HPMCE5溶液(含5％吐溫80) 適量硬脂酸鎂 1-5克其制備方法是，取銀杏內(nèi)酯K·賴氨酸溶于少量乙醇；微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，加入銀杏內(nèi)酯K賴氨酸乙醇溶液并充分?jǐn)嚢瑁挂掖既繐]發(fā)；以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50--60℃烘箱鼓風(fēng)干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓制成1000片。
實施例55。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸的緩釋膠囊劑的制備，銀杏內(nèi)酯K·精氨酸100mg微晶纖維素 20mg羥丙甲纖維素K4M 80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 4mg將銀杏內(nèi)酯K·精氨酸、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝1號膠囊，每粒含銀杏內(nèi)酯K·精氨酸100mg。
實施例56。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸的緩釋片劑的制備，
銀杏內(nèi)酯K·精氨酸20mg乳糖 20mg羥丙甲纖維素K4M 80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 4mg將銀杏內(nèi)酯K·精氨酸、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片，每粒含銀杏內(nèi)酯K20mg。
實施例57。一種銀杏內(nèi)酯K軟膠囊劑的制備，內(nèi)容物 膠殼銀杏內(nèi)酯K 50g明膠 46.00％大豆油0.51 甘油 17.82％水36.18％取銀杏內(nèi)酯K加于大豆油中，磨勻，將其制成軟膠囊。每粒含銀杏內(nèi)酯K 50mg。
實施例58。一種銀杏內(nèi)酯K注射劑的制備，銀杏內(nèi)酯K 20mg聚氧乙烯醚蓖麻油1.0mg無水乙醇5.0mg注射用水 加至 5.0mL將銀杏內(nèi)酯K溶于無水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混勻，減壓蒸發(fā)除去乙醇，加入適量注射用水混勻成澄清透明溶液，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得，每支含銀杏內(nèi)酯K 20mg。
實施例59。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸注射劑的制備，銀杏內(nèi)酯K 20.0g精氨酸 22.2g甘露醇 32.0g注射用水 至2000ml取銀杏內(nèi)酯K與精氨酸置適宜容器中，加注射用水1800ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經(jīng)鈦砂芯脫炭抽濾到潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至2000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡膠塞，送至凍干箱內(nèi)的板層上，插入溫度探頭，關(guān)閉箱門。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實施例60。一種銀杏內(nèi)酯K混懸型注射劑的制備，銀杏內(nèi)酯K 20mg羧甲基纖維素鈉 10mg聚山梨酯80 0.1mg尼泊金乙酯 0.5mg尼泊金丙酯 0.5mg磷酸二氫鉀 16.7mg磷酸氫二鉀 1.7mg注射用水 加至 2ml將銀杏內(nèi)酯K進(jìn)行氣流粉碎，得粒徑10μm以下的微粉。將磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纖維素鈉，60℃條件下使全部溶解。將微粉化后的藤黃酸置于容器中，加聚山梨酯80研成細(xì)糊狀，將上述溶液逐漸加入，攪拌均勻后，經(jīng)膠體磨研磨5至10次。按常規(guī)測定方法測定含量合格后，分裝在安瓿中，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得，每支含銀杏內(nèi)酯K 20mg。
本實施例的注射劑還可選用如下輔料增溶劑如吐溫類、普流羅尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶劑如酰胺類化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙甲基纖維素等；防腐劑如尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH調(diào)節(jié)劑如枸櫞酸及枸櫞酸鹽、磷酸鹽等；溶劑如注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
實施例61。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸復(fù)方緩釋片劑的制備，銀杏內(nèi)酯K·精氨酸20mg
石杉堿甲 50μg乳糖 20mg羥丙甲纖維素K4M80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 4mg將銀杏內(nèi)酯K·精氨酸、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片，每粒含銀杏內(nèi)酯K·精氨酸20mg、石杉堿甲50μg。
實施例62。一種銀杏內(nèi)酯K·精氨酸注射劑的制備，取銀杏內(nèi)酯K·精氨酸10克加新鮮注射用水1000ml溶解，用10％的檸檬酸水溶液調(diào)pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，凍干，制成注射劑。
實施例63。一種銀杏內(nèi)酯K·丙胺針劑，通過以下方法制備取丙胺2.0克加新鮮注射用水1000ml溶解，于115℃高壓滅菌35分鐘，取出后于配料室加熱至90℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調(diào)pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，經(jīng)凍干工序制成凍干粉針劑。
實施例64。一種以銀杏內(nèi)酯K·甘氨酸作為有效成份的注射劑。通過以下方法制備取羥丙基-β-環(huán)糊精350克加注射用水5000ml，加熱回流30分鐘，得溶液I，80℃保溫，備用；另取65g銀杏內(nèi)酯K·甘氨酸復(fù)合物進(jìn)行溶解，保溫60分鐘，放冷至室溫，濾過，微孔濾膜過濾(0.22μm)，分裝(5ml/瓶)，冷凍干燥，即得銀杏內(nèi)酯K·甘氨酸注射劑。
實施例65。一種銀杏內(nèi)酯K·甲胺注射劑。通過以下方法制備取甲胺5克加新鮮注射用水1000ml溶解，于120℃高壓滅菌30分鐘，取出后于配料室加熱至80℃，加入5克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調(diào)pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
實施例66。一種銀杏內(nèi)酯K·乙胺注射劑。通過以下方法制備取新鮮注射用水1000ml加熱至80℃，加入8克研細(xì)過80目篩的銀杏內(nèi)酯K·乙胺復(fù)合物，加熱至溶解，冷卻至室溫后用10％的檸檬酸水溶液調(diào)pH至8.0，加入8克NaCl，針用活性炭2.0克，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾除炭，加新鮮注射用水至總量1000ml，于無菌車間用無菌濾板下襯0.22μm微孔濾膜過濾，分裝100支，制成注射液。
權(quán)利要求
1.一種通式為(I)的銀杏內(nèi)酯K及其復(fù)合物(I)·G， 以及，以銀杏內(nèi)酯K或其復(fù)合物(I)·G和藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成組合物；其中G為堿性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G，其特征在于，G選自金屬堿性物質(zhì)或者分子中含有一個至八個碳原子的含氮有機(jī)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G，其特征在于，所述的G為精氨酸或賴氨酸或葡甲胺或氫氧化鈉。
4.一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其特征在于，其步驟如下(1)在堿性水溶液或者堿性水、醇混合溶液或者在水、醇混合溶液中，加入銀杏內(nèi)酯B或者含有銀杏內(nèi)酯B的銀杏內(nèi)酯提取物，水浴加熱溶解，保溫；(2)經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，然后用酸性水溶液調(diào)節(jié)PH值至溶液呈酸性，靜置，過濾或離心得沉淀物，取沉淀物加水洗滌，再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得；或者，(2)經(jīng)檢測銀杏內(nèi)酯B基本轉(zhuǎn)化完全后，濃縮析晶，取結(jié)晶再用有機(jī)溶劑溶解，濃縮，重結(jié)晶至純度達(dá)到90％以上，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其特征在于，所述的堿性水溶液為氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者精氨酸或者葡甲胺或者賴氨酸水溶液；所述的醇為甲醇、乙醇、丙二醇或正丁醇；所述的酸性溶液為任意濃度的鹽酸溶液或者檸檬酸溶液，所述的有機(jī)溶液為甲醇、乙醇、丙酮或正丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種銀杏內(nèi)酯K的制備方法，其特征在于，所述的酸性溶液為0.2～1.0mol/L的鹽酸溶液或者檸檬酸溶液。
7.一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特征在于，銀杏內(nèi)酯K與堿性物質(zhì)以摩爾比為1∶0.2～5的比例，在水和/或醇溶劑中形成復(fù)合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特征在于，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水溶解，加熱至70-90℃，加入銀杏內(nèi)酯K，攪拌溶解，濃縮，干燥濃縮物，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物(I)·G的制備方法，其特征在于，其步驟如下取堿性物質(zhì)，加水與有機(jī)溶劑任意比混合溶液溶解，加熱至40-70℃，加入銀杏內(nèi)酯K或者銀杏內(nèi)酯K的醇溶液，攪拌至溶解，過濾，濾液減壓濃縮，回收有機(jī)溶劑，干燥濃縮物，即得。
10.權(quán)利要求1或2或3所述的銀杏內(nèi)酯K或其復(fù)合物(I)·G在制備治療缺血性腦中風(fēng)、防治血栓形成、老年癡呆、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通式為(I)的銀杏內(nèi)酯K的復(fù)合物，并以銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物和藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成組合物，其中G為堿性物質(zhì)。本發(fā)明還公開了該復(fù)合物的制備方法及其治療用途。本發(fā)明銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物改變了銀杏內(nèi)酯K的物理性質(zhì)，具有良好的穩(wěn)定性，而且銀杏內(nèi)酯K復(fù)合物具有良好的水溶性，而且其穩(wěn)定性較高。本發(fā)明復(fù)合物可以保持銀杏內(nèi)酯K的天然結(jié)構(gòu)，當(dāng)它作為有效成分進(jìn)入人體后，可以充分地發(fā)揮銀杏內(nèi)酯K的活性，以達(dá)到治病的目的。
文檔編號A61K31/365GK1919848SQ20051009410
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日
發(fā)明者肖偉, 戴翔翎, 凌婭, 李明慧, 丁崗, 章晨峰 申請人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司