專利名稱：口服阿來屈酯液體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及阿來屈酯的口服液體制劑，即4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉三水合物，用它來抑制吞咽困難病人的骨吸收。
背景技術：
正常的骨骼是永恒地進行鈣吸收及鈣再沉積的活組織，其凈效果保持著恒定的礦物質(zhì)平衡。這種雙向過程一般稱之為“骨的滾動”。對于正常生長的骨骼，礦物質(zhì)的沉積處于與礦物質(zhì)吸收的平衡之中，而在某些病理條件下，骨吸收超過了骨沉積，比如由于惡性腫瘤或原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進或者骨質(zhì)疏松癥。在另一些病理條件下，可能出現(xiàn)不希望數(shù)量的鈣沉積，因此會導致如異位鈣化、骨關節(jié)炎、腎或膀胱結(jié)石、動脈粥樣硬化和變形性骨炎，這是一種異常高的骨吸收及隨后的異常鈣沉積共同作用的結(jié)果。
阿來屈酯，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸一鈉三水合物，是一種治療骨病，包括骨質(zhì)疏松癥克服骨吸收的藥劑，在屬于默克(Merck)的美國專利4,922,007和5,019,651中敘述了它作為組合物、用法以及合成方法，同時敘述了其它藥物可接受的鹽。
有一些情況，比如老年婦女正在服用阿來屈酯治療骨質(zhì)疏松癥(即骨稀疏)，或者認為有演變?yōu)楣琴|(zhì)疏松的危險，而且同時經(jīng)歷著吞咽困難。
然而，阿來屈酯目前已以片劑的形式給所有的病人口服。而對于不能很容易吞咽藥片的一些病人，唯一可獲得的是固體口服劑形是個缺點。再有，這些病人可能在阿來屈酯病人群體中占有很大百分比，因為這種藥也打算用給老年病人群體。
在這些場合下，所希望的是用一種改善的口服制劑來有效地治療使這些老年婦女得到最好的治療，克服吞咽困難的問題。
發(fā)明概述本發(fā)明提出一種方法，通過給吞咽困難的病人施用藥物有效量的阿來屈酯口服液體制劑，來治療和/或預防所述病人骨損失。此液體制劑可以呈糖漿狀、水溶液狀或水可溶化的阿來屈酯粉末狀，它含有緩中劑來調(diào)節(jié)溶液的pH值，含有絡合劑防止形成不溶的阿來屈酯絡合物。
本發(fā)明的液體口服藥物組合物在一種液體藥學上可接受的載體比如純水中含有有藥效數(shù)量的阿來屈酯；還含有緩沖劑如檸檬酸鹽，以保持pH值在2-8，優(yōu)選在4-6；還含有絡合劑如檸檬酸鹽或EDTA，以抑制阿來屈酯在水相介質(zhì)中沉淀。也提供一種含有高濃度蔗糖的上述水溶液，成為一種糖漿，為了市場需要也可以加入矯味劑。
也可提供一種含有粉末供用時溶化的藥物組合物，它在藥學上可接受的干賦形劑中含有有藥效數(shù)量的阿來屈酯，同時也有緩沖劑如檸檬酸鹽和絡合劑存在，所述粉末可溶于水。
本發(fā)明的詳細說明和優(yōu)選實施例呈糖漿、水溶液或用時沖配的粉末水溶液狀的阿來屈酯口服溶液有易于服用的優(yōu)點，對于那些難以吞咽固體口服劑型的病人增加了配合性。用時沖配的粉末還有另一個優(yōu)點，就是最大限度地減小了占用護士室、藥房、醫(yī)院及庫房的空間。這些制劑具有可進行劑量滴定的好處，這將是人們所希望的。
這種方法可以用有骨生成效果量的阿來屈酯來治療人，特別是絕經(jīng)后的婦女，需要用這種治療來抑制骨吸收。在骨折、骨不連合、缺損等情況下，這種需要就局部增加。在系統(tǒng)性骨疾病，如在骨質(zhì)疏松癥、骨關節(jié)炎、變形性骨炎、骨軟化、骨髓瘤和其它類型的癌、類固醇療法和與年齡有關的骨本質(zhì)損失時，這種需要都增大。
在本文中使用的“抑制骨吸收”一詞表示治療和預防骨損失，特別是抑制由于直接或間接的破骨細胞形成或者活性的改變，而使現(xiàn)有的骨骼無論從無機相和/或從有機基質(zhì)相向外遷移。因此，本文使用的“骨吸收抑制劑”指的是通過直接或間接改變破骨細胞的形成能力或者說活性來防止骨損失的藥物，它可以增加病人治療群體的骨質(zhì)量。
本文中使用的“成骨效果”指的是能影響成熟骨骼“滾動”的數(shù)量，正如在本文中所用的，有成骨效果的劑量也稱為“有藥效的”。
本文中使用的“治療”一詞，表示(1)給病人提供一定量的阿來屈酯，足能有預防作用地防止虛弱和/或不健康狀態(tài)發(fā)展；和/或(2)給病人提供足夠量的阿來屈酯，使得減輕或消除了疾病狀態(tài)和/或病態(tài)的征兆，以及虛弱和/或不健康的狀態(tài)。
包括了供施用阿來屈酯的本發(fā)明藥物制劑一般將包括有成骨效果量的阿來屈酯，以促進骨骼生長，此外還有藥物可接受的賦形劑。最好用干燥的惰性載體，比如粉末狀的糖，包括蔗糖和乳糖、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、樹膠、脂肪酸及其鹽一起制備成組合物。
對于液態(tài)制劑，適合的液體賦形劑/載體是純水和鹽溶液。
其它適用的賦形劑和其它的輔助添加劑如下溶劑乙醇甘油丙二醇穩(wěn)定劑EDTA(乙二胺四乙酸)防腐劑苯甲酸鈉山梨酸對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸丙酯緩沖劑檸檬酸/檸檬酸鈉酒石酸氫鉀酒石酸氫鈉鄰苯二甲酸氫鉀鄰苯二甲酸氫鈉磷酸二氫鉀磷酸氫二鈉矯味劑糖精乳糖蔗糖果糖山梨糖醇天冬酰苯丙氨酸甲酯粘度劑纖維素衍生物，包括羥甲基纖維素羥丙基纖維素著色劑FD&C蘭2FD&C紅33此外，為了將該水液pH值維持在2-8范圍，優(yōu)選在4-6，存在緩沖劑是必須的。
緩沖系統(tǒng)一般是弱酸及其可溶鹽的混合物，比如檸檬酸鈉/檸檬酸；或者是二價酸的單陽離子或雙陽離子鹽，比如酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、鄰苯二甲酸氫鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉。
使用的緩沖劑系統(tǒng)的量取決于(1)希望的pH值，以及(2)阿來屈酯的量一般說來，使用的緩沖劑的量為緩沖劑與制劑中阿來屈酯的摩爾比為0.5-50∶1，以保持pH值為2-9，一般緩沖劑與阿來屈酯的摩爾比為1-10。
一種有用的緩沖劑是檸檬酸鈉/檸檬酸，一般含量為5-50mg/ml的檸檬酸鈉至1-15mg/ml的檸檬酸。
還存在有絡合劑為的是防止阿來屈酯與可溶的金屬離子如Ca、Mg、Fe、Al和Ba形成金屬絡合物而發(fā)生沉淀，它們可能由玻璃容器或橡膠塞子浸出，也可能存在于一般的自來水中。絡合劑的作用是與阿來屈酯進行競爭絡合的藥劑，產(chǎn)生可溶性金屬絡合物，而阿來屈酯一般形成不溶的金屬絡合物。絡合劑包括作用為緩沖劑/絡合劑的檸檬酸緩沖劑或EDTA。當使用EDTA時，其用量為組合物重量的0.005-0.1％，和0.005-2份重量EDTA比1份重阿來屈酯，優(yōu)選大約為組合物重的0.01％。優(yōu)選只使用檸檬的鹽緩沖劑。
三種阿來屈酯的口服劑形的實施例是口服水溶液將阿來屈酯散藥溶于水或適當?shù)闹軇┲羞_到所需濃度。按需要加入矯味劑、著色劑、粘度劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑。將此溶液裝到多劑量或單劑量包裝中。
由瓶中直接使用此水溶液。
一般配方阿來屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸鈉 5-50mg檸檬酸1-15mg純水 適量至1ml在此制劑中也可按下面專門加入添加劑、助溶劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑專門配方阿來屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸鈉 5-50mg檸檬酸1-15mg野櫻桃(粉)a10-200mgFDC紅No.33b0.1-1.0mg山梨酸0.05-0.2％糖精c1-100mg丙二醇5-20％純水 適量至1mla也可使用野櫻桃以外的矯味劑b也可選擇FDC No 33以外的著色劑以配合其它矯味劑c也可改用蔗糖或天冬氨苯丙氨酸甲酯作為甜味劑口服糖漿將阿來屈酯散藥加到10-85％的蔗糖溶液中達到所需的濃度。如果需要加入添加劑如甘油、山梨糖醇、矯味劑、著色劑、粘度劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑。將最終的溶液裝入多劑量或單劑量包裝中。
可直接由瓶中取用糖漿，或加到少量飲用水中以易于吞服。
一般配方阿來屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸 1-15mg檸檬酸鈉 5-50mg蔗糖 10-85％純水適量至1ml也可以專門在制劑中再加入如下的添加劑，比如甘油、山梨糖醇、矯味劑、著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑專門制劑阿來/屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸 1-15mg檸檬酸鈉 5-50mg甘油 5-25％蔗糖 10-40％山梨糖醇 10-40％野櫻桃(粉)a10-200mgFDC紅No.33b0.1-10mg山梨酸 0.05-0.2％純水適量至1mla也可用野櫻桃以外的矯味劑b也可選用FDC No.33以外的著色劑以與其它矯味劑相匹配用前沖調(diào)的粉末用一種或多種如下的添加劑與阿來屈酯散藥摻和至均勻矯味劑、著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑，特別是用緩沖劑。然后把粉狀摻和物裝入多劑量容器或單劑量包裝中。
可將此粉末溶于普通的飲用水中，沖調(diào)成阿來屈酯的水溶液。
用于用前沖調(diào)的粉末配方每個單位劑量容器的量d阿來屈酯 2-50mg蔗糖 100-1000mg檸檬酸鈉 25-500mg檸檬酸5-500mgd容器可以是瓶(可向其甲加入水)或藥襄袋。另外，可以在多劑量容器中提供散裝藥物。
所需的精確劑量將隨病人的年齡、身材、性別和狀態(tài)；要治疾病的種類和嚴重程度等而變化。因此不能預先就規(guī)定精確的劑量，這將由護理醫(yī)生決定。然而，如下所述，通過動物模型的常規(guī)實驗可確定適當?shù)挠昧?。一般說來，對于任何口服液體制劑中的阿來屈酯的有效劑量大約為1.5-3000μg/kg體重，優(yōu)選為約10μg/kg-200μg/kg體重。
本發(fā)明的方法和組合物可用來治療骨折、缺損和由骨質(zhì)疏松的病理狀態(tài)導致的疾病、骨關節(jié)炎、變形性骨炎、骨質(zhì)缺乏、骨軟化、癌以外的多發(fā)骨髓瘤導致的骨損失、其它治療(如類固醇)的副作用導致的骨損失和與年齡有關的骨體損失等。
權利要求
1.在藥學上可接受的載體中含有有藥效數(shù)量的阿來屈酯以及有效量能維持組合物的pH值為2-8范圍的緩沖劑和防止阿來屈酯在水溶液中產(chǎn)生沉淀的絡合劑的藥物組合物。
2.權利要求2的藥物組合物是液體。
3.權利要求3的藥物組合物，其中所述液體是糖漿。
4.權利要求2的藥物組合物，其中所述液體是水溶液。
5.權利要求1的藥物組合物，它是一種用前沖調(diào)的粉末。
6.權利要求5的可溶于水的藥物組合物。
7.權利要求1的藥物組合物，其中阿來屈酯的用量為每g組合物0.0005-0.5g。
8.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑是純水。
9.權利要求1的藥物組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鈉/檸檬酸、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉。
10.權利要求1的藥物組合物，其中所述緩沖劑的量為緩中劑與阿來屈酯的摩爾比為0.5-50比1。
11.權利要求1的藥物組合物，其中所述絡合劑為EDTA。
12.權利要求11的藥物組合物，其中所述EDTA的用量為每重量份阿來屈酯0.005-2重量份。
13.權利要求1的藥物組合物，其中所述pH值在4-6的范圍內(nèi)。
14.權利要求1的藥物組合物，它是有如下制劑的糖漿阿來屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸1-15mg檸檬酸鈉 5-50mg蔗糖 10-85％純水 適量至1ml
15.權利要求14的藥物組合物，它是有如下制劑的糖漿阿來屈酯 0.5-10.0mg檸檬酸1-15mg檸檬酸鈉 5-50mg甘油 5-25％蔗糖 10-40％山梨糖醇 10-40％野櫻桃(粉)a10-200mgFDC紅No.33b0.1-1.0mg山梨酸 0.05-0.2％純水 適量至1ml
16.權利要求1的藥物組合物，它是具有如下制劑的水溶液阿來屈酯0.5-10.0mg檸檬酸鈉5-50mg檸檬酸 1-15mg純水 適量至1ml
17.權利要求16的組合物，它具有如下的制劑阿來屈酯0.5-10.0mg檸檬酸鈉5-50mg檸檬酸 1-15mg野櫻桃(粉)a10-200mgFDC紅No.33b0.1-1.0mg山梨酸 0.05-0.2％糖精c1-100mg丙二醇 5-20％純水 適量至1ml
18.權利要求1的藥物組合物，它是具有如下制劑的用前沖調(diào)粉末阿來屈酯 2-50mg蔗糖 100-1000mg檸檬酸鈉 25-500mg檸檬酸5-500mg
19.治療和/或預防難于吞服的對象骨損失的方法，這包括服用有藥效數(shù)量的含有如權利要求1所定義的阿來屈酯藥物組合物的口服液。
20.權利要求19的方法，其中所述對象是人。
21.權利要求19的方法，其中的骨損失與廢用導致的骨質(zhì)疏松癥、與年齡、與類固醇治療、與類風濕病、與變形性骨炎或與癌癥都有關系。
22.權利要求19的方法，其中的治療意味著預防。
23.權利要求19的方法，其中所述液體是糖漿。
24.權利要求19的方法，其中所述液體是水溶液。
25.權利要求19的方法，其中所述液體是由用前沖調(diào)粉末調(diào)制的水溶液。
全文摘要
通過服用容易吞服的阿來屈酯液體制劑來治療的預防難于吞咽的病人的骨損失癥。還敘述了糖漿、水溶液、由用前沖調(diào)粉末得到的水溶液等阿來屈酯的藥物劑型，用它們來進行治療。
文檔編號A61K9/14GK1148341SQ9519308
公開日1997年4月23日 申請日期1995年5月12日 優(yōu)先權日1994年5月17日
發(fā)明者G·S·布倫納, A·V·凱德爾, D·普雷澤, D·T·懷特福德 申請人:麥克公司