專利名稱：固態(tài)光學(xué)純中性的s-(-)-和(r)-(+)-奧美拉唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，涉及將糖漿狀或油狀光學(xué)純的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑(Omeprazole)由水和少量有機(jī)溶劑的混合體系中析出白色非晶態(tài)的粉末，再于水相(含少量有機(jī)溶劑)中重結(jié)晶制得光學(xué)純一定晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的方法，以及光學(xué)純白色固態(tài)的中性S-(-)-奧美拉唑在藥物中的應(yīng)用。
手性藥物由于其良好的藥物動(dòng)力學(xué)及其生理活性，已成為藥物發(fā)展的主要方向，近年來，藥效顯著、副作用小的消旋體藥物的單一對(duì)映體越來越受到重視。S-(-)-奧美拉唑，即S-(-)-5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3.5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，和R-(+)-奧美拉唑，即R-(+)-5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，是苯并咪唑類抗消化性潰瘍的暢銷藥物奧美拉唑(Omeprazole)的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體?，F(xiàn)有研究表明S-(-)-奧美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)和三周治愈率明顯高于消旋體奧美拉唑，見專利US 5,877,192；目前瑞典阿斯特拉(Astra)公司正在加緊進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，并將S-(-)-奧美拉唑冠以藥物名帕普拉唑(Perprazole)。因此，光學(xué)純奧美拉唑的制備及其在藥物中的應(yīng)用研究是一個(gè)極其重要的課題。
很多專利和專利申請(qǐng)已公開了幾種光學(xué)純的奧美拉唑的制備方法，但絕大多數(shù)專利中，如WO97/02261(CN1193971A)，WO96/02535AI，US 5,714,504等，所得到的光學(xué)純R-或S-構(gòu)型的奧美拉唑?yàn)辄S色或紅色的油狀或糖漿狀物，這種不成形的狀態(tài)造成光學(xué)純的奧美拉唑極易分解變質(zhì)；而且，其生產(chǎn)、儲(chǔ)存都十分麻煩，不適合作為藥物。專利WO94/27988及US 5,714,504公開了固態(tài)光學(xué)純R-或S-構(gòu)型的奧美拉唑的鈉、鋰、鉀、鎂、鈣鹽的制備方法，固態(tài)的鹽相比更穩(wěn)定，但其生理耐用性和劑型的局限性則比中性?shī)W美拉唑大。
最近，專利WO98/28294公開了由S-(-)-奧美拉唑的鈉鹽中和制備具有結(jié)晶或部分結(jié)晶性質(zhì)的光學(xué)純固態(tài)的中性S-(-)-奧美拉唑(A型)的方法，即將S-構(gòu)型的奧美拉唑的鈉鹽溶于水或水與一種或幾種有機(jī)溶劑(如丙酮、乙腈等)的混合溶劑中，用鹽酸水溶液或醋酸將pH值由10調(diào)至7，室溫下直接析出非晶態(tài)的中性S-(-)-奧美拉唑(B型)，或用有機(jī)溶劑，如氯仿等萃取后，旋干，再加入不良溶劑，再旋干，如此重復(fù)兩次后，放置，待糊狀物固化后，過濾、干燥制得非定型態(tài)的固體，然后再進(jìn)一步于有機(jī)相或有機(jī)溶劑和少量水的混合物中誘導(dǎo)結(jié)晶，制得具有一定結(jié)晶性的A型固態(tài)S-(-)-奧美拉唑，實(shí)施例中的收率以鈉鹽計(jì)約為50％，但該專利中未提及固體的顏色和穩(wěn)定性考察的情況，且該方法中涉及S-(-)-奧美拉唑多次從有機(jī)相中析出，操作繁瑣，從實(shí)驗(yàn)中我們也發(fā)現(xiàn)光學(xué)純奧美拉唑在有機(jī)溶劑中不太穩(wěn)定，容易導(dǎo)致溶液從無色或淡黃色變?yōu)榧t色，發(fā)生變質(zhì)，所以操作要求十分嚴(yán)格，并且使用大量的有機(jī)溶劑，回收處理比較困難。
針對(duì)上述情況，本發(fā)明克服了專利WO98/28294操作復(fù)雜的不足，直接從黃色或紅色油狀或糖漿狀的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑出發(fā)，不須萃取等操作，直接于低溫下從水與少量有機(jī)相的混合溶劑中析出，制得較穩(wěn)定的白色粉末狀一定晶態(tài)或非晶態(tài)的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑。
本發(fā)明的方法是將油狀或糖漿狀的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑溶解于一定量和一定濃度的NaOH水溶液中，溶液的濃度為4～10％，最佳為5～7％，NaOH與光學(xué)純奧美拉唑的摩爾比為0.5～3.0∶1，最佳為2～2.5∶1；攪拌1～2小時(shí)后，pH值為10～11，加入每克光學(xué)純奧美拉唑5～15ml的水，再加入0.3～1倍光學(xué)純奧美拉唑重量的活性炭，在60～80℃下，攪拌脫色0.5～2小時(shí)，最佳為1小時(shí)。過濾，得到無色至淡黃色中性光學(xué)純奧美拉唑溶液(若油狀物顏色較淺，溶于堿液后得到黃色溶液，則不須脫色)。將中性光學(xué)純奧美拉唑溶液(TLC顯示溶液中絕大部分為中性形式的奧美拉唑，而不是鈉鹽)，濃縮至溶液體積為1～10ml/每克光學(xué)純奧美拉唑，最佳為3～6ml/每克光學(xué)純奧美拉唑，加入0.1～1倍溶液體積(最佳為0.2～0.5倍)的與水互溶或部分互溶的有機(jī)溶劑，于冰鹽浴下加入一定量的無機(jī)酸式鹽或甲酸甲酯，其與NaOH的摩爾比為0.5～2.5∶1，最佳為1～1.5∶1，控制最終pH值為7.5～10.0，并繼續(xù)攪拌0.5～4小時(shí)后，于-20～0℃放置10～24小時(shí)，過濾，水洗，真空室溫干燥10～20小時(shí)，制得光學(xué)純白色非晶態(tài)的、中性的奧美拉唑粉末。
上述方法中，與水互溶性好的或部分互溶的有機(jī)溶劑是指C5以下的烷基醇、烷基酮、醚，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、乙醚中的一種或幾種，最佳為互溶性中等的丁酮，他們的作用在于幫助光學(xué)純的奧美拉唑更好地分散于水中；方法中所指的冰鹽浴，溫度從-20～0℃，室溫下也能析出，但得到的固體為黃色至深黃色；方法中所用的無機(jī)酸式鹽是指硫酸氫鹽、碳酸氫鹽、磷酸二氫鹽，即KHSO4、NaHCO3、KH2PO4、NaH2PO4等，最佳為磷酸二氫鹽中的一種或幾種；最終pH值控制在7.5～10.0，最佳為7.5～9.5，但pH值為7～7.5時(shí)，析出物在干燥過程中容易變色，PH＜7時(shí)會(huì)造成分解。
將所得到的光學(xué)純白色非晶態(tài)的S-(-)-或R-(+)-奧美拉唑溶解于一定量的與水互溶或部分互溶的有機(jī)溶劑中，如C5以下的烷基醇、烷基酮、醚，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、乙醚中的一種或幾種，最佳為丁酮，溶劑量為0.5～2ml/每克光學(xué)純奧美拉唑，再加入于每克光學(xué)純奧美拉唑10～20ml的水，-20～0℃下攪拌12～36小時(shí)，并加入少量的晶種進(jìn)行誘導(dǎo)，制得光學(xué)純一定晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-或R-(+)-奧美拉唑。
表1
一定晶態(tài)的光學(xué)純的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑是由粉末X-ray衍射圖及圖中衍射峰的2θ角，d值和相對(duì)強(qiáng)弱(見表1)所確定的，從衍射附

圖1來看，本發(fā)明制備的白色顆粒狀的光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑，與專利WO98/28294中光學(xué)純晶態(tài)的、中性的S-(-)-奧美拉唑相比，具有更好的結(jié)晶性(粉末X-ray衍射圖見說明書附圖1)。
通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證實(shí)光學(xué)純固態(tài)的中性?shī)W美拉唑具有較好的穩(wěn)定性，下面實(shí)例中的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是將固態(tài)(非晶態(tài))光學(xué)純的奧美拉唑暴露于空氣中，溫度為26～28℃，濕度為75～80％，分別于0、1、3、5、10天取樣，通過考察形態(tài)的變化，以及通過高壓液相色譜分析考察化學(xué)純度和光學(xué)純度的變化來確定其穩(wěn)定性，從表2中可以看出樣品放置10天后，與0天相比，由白色粉末吸濕變?yōu)闇\紅色膠體，但化學(xué)純度僅下降0.8％，e.e.％值未發(fā)生變化(高壓液相色譜圖見說明書附圖2)。
表2
本發(fā)明與專利WO98/28294相比具有以下四個(gè)獨(dú)到之處1.本發(fā)明直接對(duì)油狀、糖漿狀光學(xué)純奧美拉唑進(jìn)行精制處理，制得光學(xué)純白色固態(tài)的、中性的奧美拉唑，而專利WO98/28294是以固態(tài)光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑鈉鹽中和精制得到固態(tài)的、中性的奧美拉唑(可是，將油狀或糖漿狀的光學(xué)純奧美拉唑處理轉(zhuǎn)變固態(tài)的鈉鹽并不是一件容易的事)；2.專利WO98/28294中從有機(jī)相固化析出無定型固體的方法將S-奧美拉唑納鹽水溶液的pH值調(diào)至7后，用有機(jī)溶劑萃取，再于不良有機(jī)溶劑中固化，而本發(fā)明將類似的水溶液，無須萃取，直接冷凍析出無定型的固體；3.重復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)專利WO98/28294中水相室溫下直接析出非晶態(tài)固體的方法無法得到類似本發(fā)明的純度更高的白色固體；4.本發(fā)明中將白色無定型的光學(xué)純奧美拉唑于水和少量有機(jī)溶劑中重結(jié)晶便可得到光學(xué)純一定晶態(tài)的白色奧美拉唑，而專利WO98/28294是從有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與少量水的混合物中重結(jié)晶(專利中未提及顏色)。綜上所述，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品穩(wěn)定性好、收率高(以油狀、糖漿狀光學(xué)純奧美拉唑計(jì)可達(dá)到60％)，方法中使用大量無環(huán)境問題的水，有機(jī)溶劑的用量很少，產(chǎn)生的污染小；且奧美拉唑于堿性水溶液中穩(wěn)定性很好，操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明的光學(xué)純晶態(tài)或非晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-奧美拉唑是一種特效的胃酸抑制劑和潰瘍治療藥物。它可以用來預(yù)防和治療與胃酸分泌有關(guān)的疾病，如反流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍；以及治療因胃酸引起的腸胃不適，如非潰瘍性消化不良等疾??；還可用來治療急性腸胃大出血及嚴(yán)重的潰瘍。此外，本發(fā)明的固態(tài)S-(-)奧美拉唑還可以治療銀屑癬等疾病。
實(shí)施例中所給出的光學(xué)純度，即e.e.％值(對(duì)映異構(gòu)體過量)是由高壓液相色譜法進(jìn)行測(cè)定的，具體的參數(shù)如下手性色譜柱日本Daicel公司AD柱L25cm/i.d.0.5cm流動(dòng)相異丙醇/正己烷，86∶14(V/V)流速1ml/min
UV檢測(cè)波長(zhǎng)UV302nm保留時(shí)間R-(+)-奧美拉唑 16分鐘S-(-)-奧美拉唑 19分鐘分離度R＝1.24實(shí)施例中所給出的比旋光度由PE公司PE-341型旋光儀測(cè)定，溶液濃度為25mg/5mlCHCl3。
將淺紅色糖漿狀R-(+)-奧美拉唑600mg，e.e.值為99.3％，化學(xué)純度為97.8％(面積比)，于60℃水浴中溶于3.0ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1小時(shí)，溶液為深黃色，然后加入10ml水，并加入600mg活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色溶液，濃縮至體積為4.8ml，均分為6份，水相濃度為100mg R-(+)-奧美拉唑/0.8ml水，進(jìn)行下面實(shí)施例1～6的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入甲酸甲酯至pH值為7.5，溶液變混濁，攪拌0.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥10小時(shí)，得到近白色的非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑44mg，收率44.0％，化學(xué)純度為99.3％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例2加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入1倍當(dāng)量的磷酸氫二鈉，不出現(xiàn)混濁，繼續(xù)加入磷酸氫二鈉，但緩沖溶液pH維持在10.1，將其于-20℃放置24小時(shí)，未析出R-(+)-奧美拉唑。
實(shí)施例3加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置18小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑45mg，收率45.0％，化學(xué)純度為99.7％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例4加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入67mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到近白色的非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑39mg，收率39.0％，化學(xué)純度為99.3％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例5加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入90mg磷酸二氫鈉(NaH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，于0℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑43mg，化學(xué)純度為99.5％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例6加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入101mg硫酸氫鉀(KHSO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.2，繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗铮?℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥10小時(shí)，干燥過程中由白色變?yōu)樯铧S色，最終得到深黃色R-(+)-奧美拉唑38mg，化學(xué)純度為97.6％(面積比)，e.e.值為99.3％。
將淺紅色糖漿狀R-(+)-奧美拉唑1000mg，e.e.值為99.1％，化學(xué)純度為97.3％(面積比)，于60℃水浴中溶于7.5ml 4％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1小時(shí)，溶液為深黃色，然后加入10ml水，并加入600mg活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色液體，濃縮至體積為6.0ml，均分為10份，水相濃度為100mg R-(+)-奧美拉唑/0.6ml水，進(jìn)行下面實(shí)施例7～16的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例7加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑54mg，收率54.0％，化學(xué)純度為99.8％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例8加入0.4ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑49mg，收率49.0％，化學(xué)純度為99.7％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例9加入0.8ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑48mg，收率48.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例10加入0.4ml水，并加入0.5ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑50mg，收率50.0％，化學(xué)純度為99.5％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例11加入0.4ml水，并加入0.8ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑28mg，收率28.0％，化學(xué)純度為99.3％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例12加入0.4ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入164mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗铮?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑56mg，收率56.0％，化學(xué)純度為99.7％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例13加入0.4ml水，并加入0.2ml異丙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑55mg，收率55.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例14加入0.4ml水，并加入0.2ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗铮?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑44mg，收率44.0％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例15加入0.2ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入109mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.7，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗铮?20℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑54mg，收率54.0％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％。
實(shí)施例16加入0.2ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入165mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑62mg，收率62.0％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％。
將淺紅色糖漿狀R-(+)-奧美拉唑900mg，e.e.值為99.1％，化學(xué)純度為97.3％(面積比)，于60℃水浴中溶于3.4ml 8％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1小時(shí)，溶液為深黃色，然后加入15ml水，并加入700mg活性炭于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色液體，濃縮至體積為5.4ml，均分為9份，水相濃度為100mg R-(+)-奧美拉唑/0.6ml水，進(jìn)行下面實(shí)施例18加入0.3ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入101mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為10，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，未析出固體。
實(shí)施例19加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入134mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為2∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色(略帶黃色)非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑41mg，收率41.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例20加入0.2ml乙醇，于冰鹽浴下攪拌，再加入168mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為2.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淺黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑41mg，收率41.0％，化學(xué)純度為99.8％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例21加入0.2ml丙酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入100mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑42mg，收率42.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例22加入0.2ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入100mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色(略帶黃色)非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑48mg，收率48.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例23加入0.2ml環(huán)戊酮(環(huán)戊酮與水互溶性不及乙醇、丙酮、丁酮，出現(xiàn)部分混濁)，于冰鹽浴下攪拌，再加入101mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色(略帶黃色)非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑36mg，收率36.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例24加入0.2ml乙醚，于冰鹽浴下攪拌，再加入100mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，析出固體，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色(略帶黃色)非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑41mg，收率41.0％，化學(xué)純度為99.9％(面積比)，e.e.值為99.3％。
實(shí)施例25不加任何溶劑，于冰鹽浴下攪拌，再加入100mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液未出現(xiàn)混濁，pH值為9.7，繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，仍未出現(xiàn)混濁，于-20℃放置10小時(shí)，不析出固體。
實(shí)施例26將實(shí)施例17～25的濾液合并，濃縮，用三氯甲烷萃取，干燥濃縮，回收淺紅色糖漿狀R-(+)-奧美拉唑303mg(回收率為33％)，化學(xué)純度為98.6％(面積比)，e.e.值為99.3％，于60℃水浴中，溶于1.5ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1.5小時(shí)，溶液為深紅色，然后加入3ml水，并加入300mg活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡紅色液體，濃縮至體積為1.8ml，加入0.6ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入300mg碳酸氫鈉(NaHCO3/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為9.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀R-(+)-奧美拉唑123mg，收率41.0％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％，[α]D20＝+189.2°。
實(shí)施例27將淺紅色糖漿狀S-(-)-奧美拉唑303mg，e.e.值為99.3％，化學(xué)純度為98.6％(面積比)，于60℃水浴中溶于1.5ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1.5小時(shí)，溶液為淺紅色，然后加入3ml水，并加入300mg活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色液體，濃縮至體積為1.8ml，加入0.6ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入495mg磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置12小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀S-(-)-奧美拉唑189mg，收率63.0％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％，[α]D20＝-188°。
實(shí)施例28將淺紅色糖漿狀S-(-)-奧美拉唑1g，e.e.為值98.9％，化學(xué)純度為98.3％(面積比)，于60℃水浴中，溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1.5小時(shí)，溶液為淺紅色，然后加入10ml水，并加入800mg活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色溶液，濃縮至體積為6ml，加入1.3ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入1.65g磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀S-(-)-奧美拉唑645mg，收率64.5％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％，[α]D20＝-192.4°，鉀、鈉離子濃度經(jīng)離子色譜測(cè)定為零。
實(shí)施例29將淺紅色糖漿狀S-(-)-奧美拉唑1g，e.e.值為98.9％，化學(xué)純度為98.3％(面積比)，于60℃水浴中溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1.5小時(shí)，溶液為淺紅色，加入1.3ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入1.65g磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置10小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到淡黃色非晶態(tài)粉末狀S-(-)-奧美拉唑845mg，收率84.5％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.1％，[α]D20＝-192.0°，鉀、鈉離子濃度經(jīng)離子色譜測(cè)定為零。
實(shí)施例30將淺紅色糖漿狀S-(-)-奧美拉唑3.6g，e.e.值為98.9％，化學(xué)純度為98.3％(面積比)，于60℃水浴中溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH與奧美拉唑摩爾比為2.5∶1)中，并攪拌1.5小時(shí)，溶液為淺紅色，然后加入10ml水，并加入2.1g活性炭，于80℃水浴中攪拌脫色1小時(shí)，過濾后得到淡黃色液體，濃縮至體積為17ml，加入5ml丁酮，于冰鹽浴下攪拌，再加入6.0g磷酸二氫鉀(KH2PO4/NaOH摩爾比為1.5∶1)，溶液出現(xiàn)混濁，pH值為7.5，繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，變?yōu)榘咨隣钗?，?20℃放置18小時(shí)，過濾，用蒸餾水洗滌，于室溫下真空干燥，得到白色非晶態(tài)粉末狀中性S-(-)-奧美拉唑2.405g，收率66.8％，化學(xué)純度為99.8％(面積比)，e.e.值為99.2％，[α]D20＝-191.6°，鉀、鈉離子濃度經(jīng)離子色譜測(cè)定為零。
下面實(shí)施例31～35涉及將上述實(shí)施例中所制得的光學(xué)純白色非晶態(tài)的、中性的S-(-)-奧美拉唑，經(jīng)過從水溶液(含少量有機(jī)溶劑)中重結(jié)晶制得光學(xué)純一定晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-奧美拉唑。
實(shí)施例31將實(shí)施例28所得到的e.e.值為98.9％光學(xué)純非晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-奧美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.8ml水，放置于-20℃下過夜，過濾，洗滌，真空干燥，得到42mg光學(xué)純中性的S-(-)-奧美拉唑，白色晶態(tài)顆粒，收率為84％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.8％，[α]D20＝-192.4°。
實(shí)施例32將實(shí)施例28所得到的e.e.值為98.9％光學(xué)純非晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-奧美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.6ml水，放置于0℃下慢速攪拌18小時(shí)，過濾，洗滌，真空干燥，得到40mg光學(xué)純中性的S-(-)-奧美拉唑，白色晶態(tài)顆粒，收率為80％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.6％，[α]D20＝-192.0°。
實(shí)施例33將實(shí)施例26所得到的e.e.值為99.1％光學(xué)純非晶態(tài)的、白色的中性R-(+)-奧美拉唑50mg溶于0.05ml丁酮，加入1.0ml水，放置于-20℃下過夜，過濾，洗滌，真空干燥，得到42mg光學(xué)純中性的R-(+)-奧美拉唑，白色晶態(tài)顆粒，收率為73％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.6％，[α]D20＝+191.8°。
實(shí)施例34將實(shí)施例26所得到的e.e.值為99.1％光學(xué)純非晶態(tài)的、白色的中性R-(+)-奧美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.5ml水，放置于0℃下慢速攪拌30小時(shí)，過濾，洗滌，真空干燥，得到40mg光學(xué)純中性的R-(+)-奧美拉唑，白色晶態(tài)顆粒，收率為68％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.7％，[α]D20＝+192.1°。
實(shí)施例35將實(shí)施例30所得到的e.e.值為99.2％光學(xué)純非晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-奧美拉唑2.400g溶于3.6ml丁酮，加入40ml水，放置于-20℃下過夜，過濾，洗滌，真空干燥，得到2.028g光學(xué)純中性的S-(-)-奧美拉唑，白色晶態(tài)顆粒，收率為84.5％，化學(xué)純度為100％(面積比)，e.e.值為99.6％，[α]D20＝-192.4°。
權(quán)利要求
1.一種固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于將油狀或糖漿狀的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑溶解于NaOH水溶液中，NaOH溶液的濃度為4～10％，NaOH與光學(xué)純奧美拉唑的摩爾比為0.5～3.0∶1，最佳為2～2.5∶1；攪拌1～2小時(shí)后，pH值為10～11，得到無色至淡黃色中性形式的光學(xué)純奧美拉唑溶液，再濃縮至每克光學(xué)純奧美拉唑的溶液體積為1～10ml，加入0.1～1倍溶液體積的與水互溶或部分互溶的有機(jī)溶劑，于冰鹽浴(-20～0℃)下加入無機(jī)酸式鹽或甲酸甲酯，其與NaOH的摩爾比為0.5～2.5∶1，控制最終pH值為7.5～10.0，并繼續(xù)攪拌0.5～4小時(shí)后，于-20～0℃放置10～24小時(shí)，過濾，水洗，真空室溫干燥10～20小時(shí)，制得光學(xué)純白色非晶態(tài)的中性?shī)W美拉唑的粉末；將所得到的光學(xué)純白色非晶態(tài)的S-(-)-或R-(+)-奧美拉唑溶解于與水互溶或部分互溶的有機(jī)溶劑中，溶劑量為0.5～2ml/每克光學(xué)純奧美拉唑，再加入于每克光學(xué)純奧美拉唑10～20ml的水，于-20～0℃下，攪拌12～36小時(shí)，并加入少量的晶種進(jìn)行誘導(dǎo)，制得光學(xué)純一定晶態(tài)的、白色的中性S-(-)-或R-(+)-奧美拉唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于油狀或糖漿狀的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑溶解于NaOH水溶液中，所得到的中性形式的光學(xué)純奧美拉唑溶液如果顏色較深，可經(jīng)脫色后再進(jìn)行后續(xù)操作。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于脫色方法為向中性形式的光學(xué)純奧美拉唑溶液中加入于每克光學(xué)純奧美拉唑5～15ml的水，再加入0.3～1倍光學(xué)純奧美拉唑重量的活性炭，在60～80℃下，攪拌脫色0.5～2小時(shí)，最佳為1小時(shí)。過濾，得到無色至淡黃色溶液，并用于后續(xù)操作。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于與水互溶性好的或部分互溶的有機(jī)溶劑是指6個(gè)碳原子以下的的烷基醇、烷基酮、醚，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、乙醚中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于與水互溶性好的或部分互溶的有機(jī)溶劑最佳為丁酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于無機(jī)酸式鹽為硫酸氫鹽、碳酸氫鹽、磷酸二氫鹽，如KHSO4、NaHCO3、KH2PO4、NaH2PO4中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于NaOH水溶液的濃度最佳為5～7％，NaOH與光學(xué)純奧美拉唑的摩爾比最佳為2～2.5∶1；油狀或糖漿狀的光學(xué)純R-(+)-或S-(-)-奧美拉唑溶解于NaOH水溶液中，所得到的中性形式的光學(xué)純奧美拉唑溶液最好濃縮至每克光學(xué)純奧美拉唑的溶液體積為3～6ml，與水互溶或部分互溶的有機(jī)溶劑加入量最佳為0.2～0.5倍溶液體積，無機(jī)酸式鹽或甲酸甲酯與NaOH的摩爾比最佳為1～1.5∶1，最終pH值最佳控制在7.5～9.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固態(tài)光學(xué)純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法，其特征在于光學(xué)純白色晶態(tài)或非晶態(tài)的中性S-(-)-奧美拉唑可用于預(yù)防和治療與胃酸分泌有關(guān)的疾病，如反流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍；治療因胃酸引起的腸胃不適，如非潰瘍性消化不良等疾??；還可用來治療急性腸胃大出血及嚴(yán)重的潰瘍。以及用于治療銀屑癬等疾病。
全文摘要
本發(fā)明固態(tài)光學(xué)純中性的S－(－)－和R－(+)－奧美拉唑的制備方法，涉及將糖漿狀或油狀的光學(xué)純S－(－)－和R－(+)－奧美拉唑(Omeprazole)由水和少量有機(jī)溶劑的混合體系中析出，得到白色非晶態(tài)的粉末，再于水相(含少量有機(jī)溶劑)中重結(jié)晶制得光學(xué)純特定晶態(tài)的、白色的中性S－(－)－和R－(+)－奧美拉唑的方法，以及光學(xué)純白色固態(tài)的中性S－(－)－奧美拉唑在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品穩(wěn)定性好、收率高；方法中主要使用水作溶劑，有機(jī)溶劑的用量很少，污染?。磺見W美拉唑在堿性水溶液中有很好的穩(wěn)定性，操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1467207SQ0313516
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日
發(fā)明者鄧金根, 遲永祥, 廖建, 崔欣, 付芳敏, 蔣耀忠 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所