專利名稱：川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及川芎油的用途，尤其是涉及采用超臨界CO2萃取的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用。
近年來，世界上許多發(fā)達國家按HIS(國際頭痛協(xié)會)標準，對血管性頭痛進行了大規(guī)模流行病學調(diào)查，以了解該病對公眾健康、個體及社會的影響，同時發(fā)現(xiàn)高危人群，對今后進行治療及公眾健康提供線索。調(diào)查結(jié)果顯示血管性頭痛是一常見高發(fā)病。在西方國家，其患病率為女性10～18％，男性4～6％(如美國女性17.6％，男性6％；法國女性11.9％，男性4％)且與年齡、性別、社會經(jīng)濟狀況有關(guān)女性較男性多，年輕人多見，患病率從12歲開始上升，直到40歲以后逐漸下降。
我國血管性頭痛患病率約為985.2/10萬，男女之比為1∶4，25～29歲患病率最高(1927.4/10萬)，10歲以下最低，內(nèi)陸高原為我國高患病地帶，中南沿海最低。據(jù)統(tǒng)計成人約1/8患有血管性頭痛，全世界僅發(fā)達國家血管性頭痛病人達1.2億(發(fā)作次數(shù)14億次)，其中至少有30％的患者就診。國際疾病控制中心最近的報導表明血管性頭痛患病率有上升趨。血管性頭痛已逐漸成為一社會問題，據(jù)美國血管性頭痛研究估計，在美國公民中，嚴重的血管性頭痛患者有23,000,000，其中85％的女性患者及82％的男性患者伴有與頭痛相關(guān)的功能殘障，其中約1/3有嚴重障礙或需臥床休息，除了功能障礙，更多的患者由于深知發(fā)作可能導致的家庭及社會負擔而終日惶恐不安。血管性頭痛除了給個人帶來諸多痛苦，對社會更有嚴重影響，在美國，因為血管性頭痛致誤工，誤學而損失超過1億美元/年。由于血管性頭痛的高發(fā)性及嚴重性，在國外，已將其視為一嚴重的公共健康問題。
血管性頭痛的發(fā)病機迄今理尚不清楚，可能與遺傳、內(nèi)分泌、血管因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素有關(guān)。目前，西醫(yī)對本病的治療方法一般是(一)預防性治療①采用非藥物治療；如避免接觸誘發(fā)因素，糾正飲食習慣，改善睡眠等，療效僅為30％左右。②藥物治療常用的有鈣通道拮抗劑(如西比靈、尼莫通等)，β受體阻滯劑(如心得安等)，組胺受體拮抗劑(如苯噻啶、甲基麥角酰胺等)，但療效不甚理想，僅50～70％有效，而且很多病人發(fā)作間歇期較長，長期用藥預防，不良反應較多。如苯噻啶可引起嗜睡、乏力、體重增加，甲基麥角酰胺引起腹膜后及肺的纖維化等。(二)發(fā)作期治療針對病人于發(fā)作時出現(xiàn)的主要癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、而采用鎮(zhèn)靜劑、止吐劑及止痛藥，常用藥如安定、麥角胺、阿司匹林。上述治療雖然對本病有一定幫助，但由于血管性頭痛病人本身有消化功能障礙，上述治療藥物需經(jīng)胃腸道吸收，這樣一方面藥物吸收不好，而且大多數(shù)藥物還會加重腸胃功能障礙，如麥角胺可致惡心嘔吐、四肢麻木疼痛、胸悶腹痛，且禁忌者頗多。阿斯匹林可致胃痛，嘔吐及消化道出血。另一方面，長期服用鎮(zhèn)靜劑藥和止痛藥往往造成心理依賴，易形成藥癮。
中醫(yī)認為本病主要由于肝、心、腎功能失調(diào)，加之風、瘀、痰、火阻絡(luò)所致。治療時應辯明病因，因癥施治。實踐證明中藥治療本病安全而有效，在較長的緩解期進行預防性治療，較少不良反應，能明顯減輕發(fā)作程度。在急性發(fā)作期亦能有效控制發(fā)作，有標本兼顧的優(yōu)點。而且中藥價格亦較低，如1990年在荷蘭首先上市的治療本病的新藥舒馬曲坦(Sumatuiptan)其100mg的片劑每片售價為14美元?？梢娧芯恐委熝苄灶^痛的新中藥十分必要。
目前可用于本病的中成藥雖有太極通天口服液、鎮(zhèn)腦寧膠囊、正天丸(中西藥復方制劑)、大川芎口服液(顆粒)、天舒膠囊、復方羊角膠囊、養(yǎng)血清腦顆粒、暈痛定片等。但由于本病的證型較多，有的專屬性不強；更由于上述品種尚不能形成在國際市場上有競爭力的產(chǎn)品。所以更需要研制有效成份清楚、符合國際市場要求的治療血管性頭痛的中成藥。
川芎是傘形科多年生草本植物川芎的干燥根莖，是著名的川產(chǎn)藥材，為我國最常用的傳統(tǒng)中藥之一，它是中醫(yī)處方和中成藥中最常用的、出口量大的大宗藥材。我國古代文獻記載，川芎單方對偏頭痛療效較好，中醫(yī)學認為本病主要由于肝、心、腎功能失調(diào)，加之風、瘀、痰、火阻絡(luò)所致，治療時應辨明病因，因證施治，因而用藥大多都使用川芎復方。據(jù)臨床報導以川芎注射液治療及預防偏頭痛病例67例，顯效25例，有效37例，無效5例。每次肌肉注射2mL(相當生藥2g)每日一次，10次為1療程。對其中36例病人觀察了用藥前后的腦血流圖的動態(tài)，發(fā)現(xiàn)該藥注射液對腦血管無明顯擴張作用。采用川芎復方治療偏頭痛，對照組50例，口服苯噻啶，尼莫地平，兩組經(jīng)2-3個療程治療。結(jié)果治療組50例有效率82％，對照組有效率為60％。臨床實例表明，無論是川芎單方還是川芎復方對偏頭痛病治療雖然有效，但治愈率未達到滿意的程度，特別是川芎復方都是因人而異，因癥施治，將其作為一種中成藥工業(yè)化生產(chǎn)使用，并不現(xiàn)實。
川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成份的部位。由于提取方法不同，其所含有效活性成份也不同。一般采用傳統(tǒng)的水蒸汽蒸餾法，提取率也較低。近年來出現(xiàn)了超臨界CO2萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成份及有效部位提取率，即藁本內(nèi)脂提取率，總內(nèi)酯提取率均遠遠高于水蒸汽蒸餾法。且具有提取時間短、操作簡單、溫度低、提取物中無溶媒殘留、對環(huán)境污染小等優(yōu)點，已受到人們的關(guān)注，其萃取結(jié)果也因萃取條件如藥材粒度、萃取溫度、萃取壓力、CO2流量及萃取時間等因素不同而有差異。分析測定表明用超臨界CO2萃取法提取的川芎油其主要成份是藁本內(nèi)酯，(ligustilide，58.％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide 5.29％)和香檜烯(sabinene，6.08％)，及其它成份等幾十種組份。藁本內(nèi)酯及總內(nèi)脂是其主要有效成份及有效提取部位，在工業(yè)制備中成藥中具有理想的應用前景。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明的特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中以單味或者復方方式應用。
本發(fā)明所述的川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或?qū)⒎蛛x釜I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉(zhuǎn)/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在制備治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。血管神經(jīng)性頭痛即包括中醫(yī)中所述的偏頭痛、瘀血、風寒、風濕、肝陽型頭痛等。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的療程一般為7-60天。
本發(fā)明所述超臨界CO2萃取的川芎油與白芷油、或冰片、或當歸油等根據(jù)臨床需要可制成成藥。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領(lǐng)域。
2、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，預示有很好的藥用前景。
3、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，其川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并可制成各種劑型。
4、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，在制藥中以單味或者復方使用。
B、川芎油能夠延長冰醋酸所致小鼠扭體反應的潛伏期，減少扭體反應的次數(shù)，提高小鼠對熱板刺激的痛閾值。具有鎮(zhèn)痛作用。
C、川芎油能夠減少小鼠的自主活動次數(shù)，延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，增加小鼠戊巴比妥鈉閾下睡眠的動物數(shù)。具有鎮(zhèn)靜催眠作用。
D、川芎油能夠降低大鼠血瘀動物模型的血漿粘度，減少犬腦局灶性缺血動物模型腦缺血的面積，改善腦局部血液循環(huán)，具有活血化瘀作用。
E、川芎油對內(nèi)毒素所致家兔體溫升高有顯著的降低作用，且有一定的量效作用趨勢，其高、中劑量組起效時間與安痛定相似。
F、川芎油對啤酒酵母發(fā)熱大鼠具有明顯解熱作用，且有一定的量效作用趨勢，高劑量組起效時間與安痛定相似。
按照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥研究的技術(shù)要求》及衛(wèi)生部《中藥新藥毒理學研究指南》的技術(shù)要求，對川芎油進行了大鼠長期毒性試驗和Bealge犬長期毒性試驗，結(jié)果如下1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/kg.d-1、0.225ml/kg.d-1、0.075ml/kg.d-1，連續(xù)13周；動物外觀狀態(tài)正常，攝食正常，體重逐周增加，血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和主要臟器病理組織學檢查，未見有意義的毒副改變?？赡嫘杂^察，未見異常。
2、Bealge犬灌胃川芎油0.3ml/kg.d-1、0.15ml/kg.d-1、0.05ml/kg.d-1，連續(xù)13周；除高劑量組個別犬嘔吐、厭食、體重增加幅度較小外，其它動物一般狀態(tài)正常，體重增加，小便常規(guī)，外周血相、骨髓相、血液生化指標，心電圖、系統(tǒng)尸解及組織病理學觀察，未見明顯異常?？赡嫘杂^察，未見異常。川芎油長期毒性試驗表明除過量對犬胃有刺激外，無明顯毒性。實施例1川芎油軟膠囊新藥功效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成適應病癥治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化。
適用量300-1500毫克。
采用單味制成。取川芎藥材干燥，粉碎、過8目篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫46℃，萃取壓力25Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為20kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取100分鐘，分別將收集的萃取物合并、置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置5小時，離心分離油層(3000轉(zhuǎn)/分鐘)，將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存；其中分離釜I壓力為25Mpa、溫度30℃，分離釜II壓力為10Mpa、溫度20℃。
經(jīng)過臨床觀察，療程為3-7天，療效顯著。
本發(fā)明還可選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例或與冰片按照1∶1-500比例制成成藥。
本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領(lǐng)域，采用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并可制成各種劑型。
權(quán)利要求
1.川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中以單味或者復方方式應用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫35-80℃，萃取壓力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5-50kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20-360分鐘，分離釜I壓力為6-30Mpa、溫度18-50℃，分離釜II壓力為3-20Mpa、溫度18-50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中的萃取物，或?qū)⒎蛛x釜I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉(zhuǎn)/分鐘以上)，將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油是以其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成等藥效作用而作為在制備治療血管神經(jīng)性頭痛、腦血栓、腦血管硬化等疾病的藥中的應用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于所述超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300-1500毫克。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1-20的比例制成成藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1-30的比例制成成藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓及頭痛的藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500比例制成成藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種采用超臨界CO
文檔編號A61P25/00GK1468612SQ0213349
公開日2004年1月21日 申請日期2002年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者劉傳捷, 胡坦蓮, 張廷模 申請人:成都永澤藥物研究開發(fā)有限責任公司