專利名稱：用于治療充血性心力衰竭的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥理學和藥物化學領(lǐng)域，提供了使用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶治療充血性心力衰竭的制劑和方法。
背景技術(shù)：
充血性心力衰竭(CHF)可定義為心臟沒有能力以足夠的血液供給適當?shù)臓I養(yǎng)和排出廢物來滿足外周的代謝需要。此名詞描述的是一種并發(fā)的復合癥狀，可能包括呼吸困難，疲勞，肺部充血，心臟擴大和外周水腫。CHF是長期或嚴重心臟或循環(huán)障礙的最終結(jié)果。它經(jīng)常是由下列原因引起長期高血壓，急性心肌梗塞，瓣膜疾病，原發(fā)性心肌病，以及多種繼發(fā)性損傷。CHF的發(fā)病率正不斷增加，是65歲以上病人住院的最常見原因。
在該綜合癥的早期，心臟和外周調(diào)節(jié)機制都開始發(fā)揮作用，以便幫助補償心臟的始期衰竭。例如，心跳速度增加，左心室容積和壓力可能上升，以及心臟可能擴大和/或變得肥大(現(xiàn)在被稱為改型過程(remodeling process))。在外周，血容積增加，鈉和水滯留，以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性反射性增加提高了動脈和靜脈張力，并增加了心臟的收縮性。最初，作為交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加的結(jié)果，血漿中的神經(jīng)激素全面提高，包括去甲腎上腺素，血管緊張肽原酶，神經(jīng)肽Y(NPY)，血管緊張肽Ⅱ，醛甾酮，后葉加壓素，和心房鈉尿因子。這些代償性改變共同起作用，以便維持對生命基礎(chǔ)如腦和心臟的血液灌注供應。雖然這些有效的機制可能原來已進化形成，用于防止急性血量喪失(例如出血)，但是，在慢性CHF的情況下，持續(xù)地激活代償性機制(特別是交感神經(jīng)系統(tǒng))，可能對有效的心臟功能起妨礙作用，使心臟射血更困難。而且，外周神經(jīng)激素不適當?shù)靥岣?，將促使CHF的許多癥狀加重，例如肺水腫和外周水腫，稀釋性低血鈉和低血鉀。
特別是神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活，促使正反饋環(huán)路的維持，這使導致病人狀態(tài)進一步衰退的循環(huán)得以繼續(xù)。例如，增加交感神經(jīng)的緊張度可能直接導致增加心跳速度，引起導致增進心肌細胞改型(remodeling)的肌細胞壞死和肥大，增加壁張力，以及引起導致促進心力衰竭的舒張性功能障礙。增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性還能刺激腎上腺素，去甲腎上腺素和血管緊張肽原酶的釋放，這又反過來進一步增加對心室射血的阻力，并減少了對腎臟的血流量。后者作為對血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的進一步刺激而起作用，并使這種循環(huán)持續(xù)下去。臨床上，現(xiàn)在已清楚地認識到，CHF病人具有增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性以及高血漿濃度的去甲腎上腺素和血管緊張肽原酶，并且認識到，神經(jīng)激素的過度提高是一個重要的預后因素。
這種綜合癥的復雜性，已促使對它進行了許多藥理學探索研究。其范圍涉及從直接刺激心臟的藥物，如洋地黃，β-激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，到直接松弛外周血管的化合物，如硝酸鹽，某些鈣通道阻滯劑，α-阻滯劑和直接作用的血管擴張劑如肼苯噠嗪。但是，在治療CHF中，使用以某種方式起作用而中斷上述正反饋循環(huán)的藥劑，達到了迄今最好的結(jié)果。抑制過度的神經(jīng)激素激活似乎特別有好處。因此，ACE抑制劑對治療是有用的輔助藥，現(xiàn)在已對幾乎所有的這種病人推薦。最近對β-阻滯劑的試驗特別令人感興趣，因為長久以來一直認為，直接干擾交感神經(jīng)系統(tǒng)對刺激收縮力和維持血壓的代償功能可能使CHF更惡化，實際上，特別是對于與局部缺血性心臟病不同心肌病，審慎地使用這類藥劑已證明是有益的。而且，某些β-阻滯劑如布新洛爾和卡維地洛，還可能使血漿中血管緊張肽原酶和去甲腎上腺素減少。即使如此，最好的藥物治療范例也僅僅使存活率提高了大約10-15％,CHF的總的發(fā)病率和死亡率仍然令人沉悶。實際上情況是，對于紐約心臟學會Ⅲ度和Ⅳ度CHF病人，即使進行最適當?shù)难蟮攸S和ACE抑制劑治療，CNS和外周的去甲腎上腺素的代謝周轉(zhuǎn)率仍然顯著地提高了。
很多臨床醫(yī)生開始認為CHF是一種神經(jīng)激素紊亂性疾病。因此，通過CNS起作用而中斷交感神經(jīng)緊張狀態(tài)和伴隨的對患病的心臟和外周神經(jīng)激素刺激的藥劑可能對CHF病人的發(fā)病率和死亡率具有有利的影響。有趣的是，對于這種假設(shè)從沒有作過充分的試驗。曾對氯壓定進行過臨床試驗，但是只收入了13個病人，并且治療時間也比較短(12周)，Giles等，Angiology,38,537-548,(1987)。然而，已報告了有利的趨勢，包括心率下降，射血分數(shù)增加以及功能狀態(tài)改善。
基于目前已知的關(guān)于局部和全身性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)對CHF病理生理學的重要性，已建議將莫索尼定作為潛在性有效的治療藥劑，Mangiapane等，F(xiàn)ASEB.9,265(1 995),Michel等，J.Cardiovasc,Pharmacol.20.Supp.4.524-530,(1992)。
收縮血壓和舒張血壓升高，對于心血管疾病如心肌梗塞，冠狀動脈病和中風，是主要的危險因素。雖然已明確地認識到，高血壓與中風的危險特別有關(guān)，但是很少意識到，高血壓對冠心病也是重要的危險因素，與血清脂質(zhì)升高同等重要。高血壓一般被規(guī)定為收縮壓和/或舒張壓升高至超過140/90mmHg，是最常見的心血管疾病。僅僅在美國，有大約2-4千萬人需要治療高血壓。目前可利用的治療劑包括，轉(zhuǎn)化酶抑制劑，利尿劑，血管擴張劑，β-阻滯劑，中樞抗交感劑，以及Ca++通道拮抗劑。血壓隨血管阻力，血管內(nèi)容量，心輸出量和血管收縮狀態(tài)而變化。許多生理學系統(tǒng)與調(diào)節(jié)血管內(nèi)容積的體內(nèi)平衡有關(guān)，主要是通過腎排出鹽和水。心輸出量既受心臟內(nèi)在因素調(diào)節(jié)又受外部因素的調(diào)節(jié)，還受交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。血管收縮狀態(tài)取決于下列因素血管內(nèi)在因素，交感神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)皮細胞的松弛因子，血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)和體液平衡。RAS是主要的手段，通過它，身體對體液，電離質(zhì)平衡和血壓進行控制。它是復雜的體內(nèi)平衡機制的一部分，此機制涉及多種激素，酶，以及自發(fā)的信號活動。RAS的生理學關(guān)鍵性最終產(chǎn)物是八肽血管緊張肽Ⅱ?？梢园褜AS的生理激活看作是原來已高度發(fā)展的系統(tǒng)，是為了防止機體突然喪失血液體積或者比較逐漸地喪失鈉而進化發(fā)展的系統(tǒng)。因此，血管緊張肽Ⅱ提高對生命基礎(chǔ)部位的灌輸壓力，并促進對鈉和水的重吸收。后一種影響是通過醛甾酮和后葉加壓素對腎的作用而發(fā)生的。
局部RAS的過度活性可能導致與慢性高血壓有關(guān)的末端器官失常。例如，已經(jīng)知道血管緊張肽Ⅱ是平滑肌細胞生長和分化的重要介質(zhì)。因此，血管緊張肽Ⅱ可能介導血管的增生反應，其伴隨著通過機械方式(即血管成形)或長期提高全身血壓而損傷血管壁。如上面已注意到，血管緊張肽Ⅱ是腎小球功能的重要調(diào)節(jié)劑，RAS的過度活性對腎病如糖尿性腎病和超過濾腎小球腎病的形成和發(fā)展無疑是一個重要的因素。
兩種酶，血管緊張肽原酶和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)，是產(chǎn)生血管緊張肽Ⅱ的根本因素，它們廣泛地分布在全身。雖然血管緊張肽原酶和前血管緊張肽原酶是在腎臟的近腎小球(JG)細胞中被合成，并釋放進入循環(huán)系統(tǒng)，但是，較近期的資料強烈地表明其更廣泛的分布。例如，在下列組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)了血管緊張肽原酶和/或它的mRNA腦，血管，垂體前葉，腎上腺皮質(zhì)，腎臟，卵巢，子宮和心臟。血管緊張肽原酶受到血管緊張肽Ⅱ以及腎小球壓力升高和鈉負荷增加的反饋性抑制。
ACE是發(fā)現(xiàn)主要與肺毛細血管襯細胞有關(guān)的二肽羧肽酶。象血管緊張肽原酶一樣，它也有廣泛的分布，定位于血管，心臟，腎臟，腸道和肝臟。ACE介導從血管緊張肽Ⅰ除去其末端的二肽，還催化血管舒激肽降解。在血管緊張肽Ⅱ的合成中，ACE不是速度限制因素。而且ACE缺乏特異性，只要求帶有游離羧基的三肽序列(只要中間的氨基酸不是脯氨酸)。從而，多種內(nèi)源性肽是該酶的底物，包括腦啡肽，P物質(zhì)和賴氨酸-血管舒激肽。
血管緊張肽原酶從腎臟近小球(JG)細胞中的釋放，受血管緊張肽Ⅱ?qū)G細胞直接作用的抑制。血管緊張肽Ⅱ還刺激醛甾酮分泌，從而增加腎中鈉潴留，和增加鉀排泄。通過增加鈉潴留，使血管內(nèi)容量增加，并因此抑制血管緊張肽分泌。這些反饋回路可被區(qū)分為長回路(容積)，短回路(循環(huán)的血管緊張肽Ⅱ)，和超短回路(JG細胞內(nèi)血管緊張肽Ⅱ)。許多藥理學調(diào)節(jié)劑是血管緊張肽原酶分泌的激活劑或失活劑。更具體地說，許多用于治療高血壓的藥物都是直接或間接地改變血管緊張肽原酶的分泌。這種作用可能抵消或增強用于治療高血壓藥物的效果。
血管緊張肽原酶和血管緊張肽原還定位于血管壁和腦中。這被稱為腎外血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)。因此，高血壓患者低血管緊張肽原酶水平，以及其血管緊張肽原酶分泌對生理刺激的非反應性，可能由于存在非常有效的血管外血管緊張肽原酶系統(tǒng)而被掩蓋。
干擾血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的藥劑，已經(jīng)被用于治療高血壓15年多了。
在大約14年前，臨床治療較成功的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑被推出進入市場，并已經(jīng)成為治療中度到重度高血壓的主要支柱。這些抑制劑可以作為單劑使用，或者與利尿劑合并使用(考慮到血管緊張肽原酶血管緊張肽系統(tǒng)的生理學，這樣做是合理的)。這是因為容量和鹽減少將導致血管緊張肽原酶分泌增加(作為容量控制)，所以，抑制血管緊張肽系統(tǒng)可能更多地降低血壓。
中樞作用抗高血壓藥莫索尼定，1991年在德國通過審批。受體藥理學研究表明，莫索尼定是一種對內(nèi)側(cè)髓質(zhì)咪唑啉1-受體的選擇性激動劑。
使用主要對α2-腎上腺素受體激動劑如氯壓定，雖然有效，但顯示有高發(fā)生率的副作用，如鎮(zhèn)靜，口干和其它非特異性作用。這些副作用可用對CNS內(nèi)突觸前和突觸后α2-腎上腺素受體的刺激作用來解釋。進一步研究表明，中樞作用藥物如氯壓定和莫索尼定，是通過對咪唑啉受體的結(jié)合發(fā)揮它們的抗高血壓作用的，而副作用是由于對α2-受體的作用所誘發(fā)。莫索尼定和氯壓定之間臨床耐受性的差異，可根據(jù)莫索尼定對咪唑啉受體而還不是對α2-受體有更大的選擇性來解釋。
自從1991年在德國通過審批以來，已對莫索尼定的即釋劑型給藥積累了相當廣泛的臨床經(jīng)驗。莫索尼定幾乎從胃腸道完全被吸收(吸收＞90％)，生物有效度是88％，重復給藥時此藥物不會積蓄。同時攝食對莫索尼定的吸收和生物有效度沒有顯著的影響。血漿半衰期(t1/2)是2-3小時。攝入莫索尼定0.2mg之后，最大血漿濃度(Cmax)是1-3ng/ml。最大血漿水平出現(xiàn)在給藥后30-180分鐘內(nèi)。與血漿半衰期不同，其抗高血壓作用持續(xù)時間(達到24小時)可能是由于莫索尼定從其中樞作用部分(深位室)較低的清除率所致。莫索尼定具有7％的低血漿蛋白結(jié)合作用，60％以上通過腎臟途徑以原型被清除。對于具有腎功能障礙的病人，血漿峰濃度(Cmax)，血漿半衰期和0-24小時血漿濃度曲線下的面積(AUC0-24)都增加了，但是沒有發(fā)生積蓄作用。
已證明莫索尼定是具有非常好耐受性的抗高血壓藥物。有2-15％的病人發(fā)生其典型的副作用口干，但是隨著繼續(xù)治療通常可改善。其它副作用如疲乏，頭痛和眩暈僅在少數(shù)病人出現(xiàn)。急性實驗給藥之后，莫索尼定降低了血漿去甲腎上腺素和腎上腺素濃度，血漿血管緊張肽原酶的活性也降低了。莫索尼定對血壓的晝夜節(jié)律沒有影響。停止治療之后未見回跳現(xiàn)象。單獨使用和同其它抗高血壓藥物，例如利尿劑，鈣拮抗劑和ACE抑制劑合并使用，莫索尼定都是具有良好耐受性的抗高血壓藥物。
經(jīng)證明莫索尼定對高血壓駕駛員是適合的藥物。就其代謝參數(shù)而言，它是中性的，并且不引起呼吸抑制，這點對氣喘病人的抗高血壓治療是重要的。
在臨床研究中表明，0.2-0.4mg莫索尼定是有效的每日劑量范圍，可降低血壓10-20％。在長達2年的自愿參加的研究以及達6個月的比較研究中，證明了莫索尼定的抗高血壓效果。
在更早的一次研究中，莫索尼定以每日一次0.2mg的劑量，或者每日2次0.2mg的劑量給藥，而血壓分別從基線降低了27/19或29/15mmHg。對49名跟蹤試驗2年的病人，得到了27/16mmHg的類似的血壓降低，證明其抗高血壓作用劑量沒有隨著時間而減弱，即沒有出現(xiàn)耐藥性。
對141名病人進行了12個月的治療，其中的劑量是逐個調(diào)整，以便得到小于95mmHg的目標舒張壓，平均血壓從173/103mmHg下降到151/88mmHg。以每日一次0.2mg莫索尼定，有效地治療了82名病人(58.2％),53名病人(37.6％)需要0.2mg莫索尼定每天2次，此外1名病人每天0.1mg,4名病人每天0.6mg,1名病人每天0.8mg。絕大多數(shù)病人在開始莫索尼定治療后3周內(nèi)血壓得到控制，并且在整個一年的研究期間內(nèi)保持穩(wěn)定。
在對9295名高血壓患者的一次觀察研究中證明莫索尼定是能改善生命質(zhì)量的有效和安全的抗高血壓藥劑。治療12周以后，血壓降低了，心率稍微降低，每分鐘減少3次。除了尿酸，葡萄糖，三酸甘油酯和膽固醇稍有減少之外，臨床驗檢參數(shù)保持不變。6.9％的病人報告了副作用。
根據(jù)Framingham Heart研究的結(jié)果，由高血壓引起的左心室肥大，是CHF不良預后的最通常的原因。
所希望的是，抗高血壓藥物將能誘導心肌肥大回復，心肌肥大常常會引發(fā)心衰。有證據(jù)表明，導致生長因子即去甲腎上腺素和血管緊張肽Ⅱ減少的治療方法，誘導左心室肥大回復。在一次較小的研究中，對20名高血壓病人進行了抗高血壓作用和左心室肥大回復的評價。用莫索尼定治療6個月之后，血壓下降了，左心室間隔的厚度從22.5mm顯著地減少至19.1mm(平均數(shù))。
用于治療高血壓的藥物，特別是ACE抑制劑，對治療充血性心力衰竭愈加重要了。這些藥物一般都具有外周作用部位，因此可通過提高交感系統(tǒng)活性或刺激血管緊張肽原酶-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)而引發(fā)反向調(diào)節(jié)作用。
心血管自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)能以代償性反射機制對抗藥物誘發(fā)的改變。中樞性作用藥物可避開代償性反向調(diào)節(jié)作用，特別是避免增加交感系統(tǒng)緊張狀態(tài)，這種緊張狀態(tài)可能對高血壓性器官改變的發(fā)病機理及持續(xù)起作用。鑒于大多數(shù)高血壓病人和充血性心衰的病人都具有增高的交感系統(tǒng)活性，用中樞性作用藥物來控制這二種指征看來是合理的。
莫索尼定對高血壓病人降低全身的血管阻力，同時增加心輸出量。這些血液動力學改變對患有癥狀性的充血性心力衰竭病人可能具有有益的作用。
在對基本上是動脈性高血壓，或者具有充血性心衰的病人進行四周自愿參加的治療研究中，病人每天接受0.2-0.4mg莫索尼定，單藥治療或與其它藥物合并治療，莫索尼定是市場購得的即釋劑型。在急性給予0.1mg莫索尼定之后以及治療四周之后，在靜止狀態(tài)和運動狀態(tài)下測定血壓和左心室射血分數(shù)。如在病案討論描述了六名患有CHF的病人。其中2名病人射血指數(shù)更差了。其中1人急性試驗給藥后顯示出不良后果，沒有接受長期給藥治療。其中2名病人的結(jié)果是基本未改變。1名病人在急性試驗給藥和長期給藥治療中都顯示出明顯的改善。另一名也患有動脈性高血壓的病人，僅顯示出左心室射血分數(shù)由于莫索尼定治療的輕微改善，但是高血壓得到了很好的控制，因而該病人繼續(xù)以0.2mg莫索尼定一日二次治療。在這些病人中，未見對莫索尼定治療有一致的反應。
在單劑量給藥研究中，以市場購得的即釋劑型莫索尼定對患有充血性心力衰竭的病人給藥，在靜止和運動時測定對血液動力學，以及對與血液動力學調(diào)節(jié)有關(guān)激素的作用。
在一次自愿參加的研究中包括10名病人，都患有充血性心力衰竭(NYHAⅢ度)。莫索尼定以0.4mg的劑量單次口服給藥?？诜幹耙约胺幒?,2和3小時，測定靜止狀態(tài)和運動狀態(tài)下的血液動力學和神經(jīng)體液參數(shù)。借助于Swan-Ganz導管插入術(shù)，測定靜止狀態(tài)和按功率計運動過程中的肺壓力指數(shù)和心輸出量。
右心室和肺壓力指數(shù)未見有臨床相關(guān)的改變。心輸出量和心率稍微下降，而心搏量增加了。攝入莫索尼定后，在靜止狀態(tài)和運動狀態(tài)可見全身性血管的阻力和肺血管的阻力都有統(tǒng)計學不顯著性降低。在這些正常血壓的病人中，不論在靜止和在最大運動狀態(tài)，血壓都以時間-依賴性方式下降。關(guān)于對神經(jīng)體液的作用，在靜息狀態(tài)和最大運動狀態(tài)都觀察到血漿血管緊張肽原酶活性降低。
已觀察到在靜止狀態(tài)和運動期間血漿去甲腎上腺素水平明顯降低，從而記錄到血漿腎上腺素僅有較小下降。攝入莫索尼定后還觀察到血漿血管緊張肽Ⅱ水平明顯降低。在此單劑量給藥試驗中，未記錄到血漿中醛甾酮和ANF有任何相關(guān)的改變。
這些發(fā)現(xiàn)表明，莫索尼定對充血性心力衰竭病人的血液動力學參數(shù)沒有任何有害的作用。雖然心輸出量和心搏量實際上仍然保持不變，但是壓力指數(shù)有降低的趨勢。急性口服給予莫索尼定之后，未見神經(jīng)體液的反向調(diào)節(jié)作用。根據(jù)對其副作用和實驗參數(shù)的評價，表明莫索尼定對心衰病人單劑量給藥0.4mg之后是安全的，并且是可良好耐受的。
出乎意料的發(fā)現(xiàn)是，對CHF病人給予目前市售劑型(即釋劑型)的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，莫索尼定，引起交感系統(tǒng)活性難以接受的波動性降低。在服藥后1-3小時觀察到一次大而短暫的降低。峰值作用的強度和短暫的持續(xù)時間都是不希望有的。顯然除非此峰值強度能減小，作用時間能延長，而不導致由于多次服藥所固有的問題，否則莫索尼定作為充血性心力衰竭治療藥劑的潛在性效果將不能實現(xiàn)。根據(jù)已積累的莫索尼定對高血壓的實驗室和臨床經(jīng)驗，以及對CHF病人的有限經(jīng)驗，還不可能預言，以莫索尼定現(xiàn)有的市售劑型對CHF病人給藥，將不會引起交感系統(tǒng)活性更持久的降低。
發(fā)明概述本申請要求專利保護的發(fā)明提供了一種治療充血性心力衰竭的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予非即釋劑型的有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受鹽。
本發(fā)明還提供了包含有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受鹽的藥物制劑，其與一種或幾種載體，稀釋劑或賦形劑組合，使之能非即釋莫索尼定。
本發(fā)明進一步提供了一種方法和制劑，提供6-16小時的平均血漿清除半衰期。
進而，本發(fā)明提供了一種方法和制劑，提供2.5-5小時的達到最大血漿濃度的平均時間。
發(fā)明詳述化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(莫索尼定)是已知的，并且在美國專利No.4,323,570中已有描述，在此該專利被全部引入作為參考。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶一般可按美國專利No.4,323,570中公開的方法制備。優(yōu)選地，4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶可按如下制備。
鹽酸乙脒
丙二酸二乙酯
4,6-二羥基-2-甲基嘧啶
4,6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶
4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶
阮內(nèi)鎳5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶
N-乙?；溥蜻?2-酮N-(1-乙?；溥蜻?2-亞基)-4,6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺
4-氯-N-(咪唑烷-2-亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺通過在室溫下使乙酸酐與2-咪唑酮反應制備N-乙?；溥蜻?2-酮。將此反應混合物在80℃-100℃之間加熱90分鐘，然后冷卻至大約10℃-10℃，得到N-乙?；溥蜻?2-酮。
第一個中間體4,6-二羥基-2-甲基嘧啶胺，可通過在氮氣層內(nèi)從鈉和無水乙醇在原位制備乙醇鈉來合成。加入鹽酸乙脒和丙二酸二乙酯；并將此反應混合物加熱至沸2-5小時，得到4,6-二羥基-2-甲基嘧啶。
第二個中間體4,6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶，然后可通過將4,6-二羥基-2-甲基嘧啶緩慢地加到發(fā)煙硝酸在乙酸中的反應混合物中來合成。加4,6-二羥基-2-甲基嘧啶完成后，立即開始攪拌此反應混合物半小時至2小時，得到4,6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。
硝化作用完成之后，在攪拌下使三氯氧化磷(POCl3)和4,6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶化合。向此混合物滴加二乙基苯胺，滴加速度應使反應混合物的溫度保持低于大約40℃。加完之后，將反應混合物回流加熱1-3小時，然后在真空下蒸餾，得到第三個中間體4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。
第三個中間體4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，以在甲苯中的10％-30％溶液形式，在阮內(nèi)鎳催化下被氫化形成相應的化合物4,6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，作為第四個中間體。
然后第五個中間體N-(1-乙?；溥蜻?2-亞基)-4,6-二氯-5-嘧啶胺，可通過如下步驟制備使三氯氧化磷，N-乙?；溥蜻?2-酮和5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶化合，加熱至沸，持續(xù)2-4小時，然后攪拌冷卻至室溫。
最終產(chǎn)物4-氯-N-(咪唑啉-2-亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺，可通過首先從無水甲醇和鈉在原位制備甲醇鈉來合成。加入第五個中間體N-(1-乙?；溥蜻?2-亞基)-4,6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺，并將此反應混合物加熱至沸騰。在反應混合物被加熱至沸騰后15分鐘至1小時，再次加入甲醇鈉，并使反應混合物保持沸騰15分鐘至1小時，得到4-氯-N-(咪唑啉-2-亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準技術(shù)逐步得到這幾個中間體。用于此合成過程的各種反應物和試劑可以購得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準方法，從購得的原料方便地制取。
應該理解到，本發(fā)明的該化合物可以作為原型被分離出，或者可以應用常規(guī)方法被轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽。如上面所述，本發(fā)明還包括莫索尼定的藥劑學可接受的鹽。莫索尼定可以同許多無毒性的無機或有機酸中的任何一種反應，生成藥劑學可接受的鹽。通常用于形成酸式加成鹽的酸是無機酸，例如，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等，和有機酸，例如對-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此，這樣一些藥劑學可接受鹽的例子有硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1,4-二鹽，己炔-1,6-二鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯基磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥劑學可接受的酸式加成鹽是那些與無機酸，如鹽酸，氫溴酸和硫酸形成的鹽。
以名詞“有效劑量”表示4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或者其藥劑學可接受鹽的一種劑量，此劑量能減輕或解除與充血性心力衰竭，高血壓，或二者有關(guān)的一種或幾種癥狀或者狀況。在此使用的名詞“治療”包括對此癥狀和指定狀況的治療和預防，一旦這種治療作用被確立，將緩解或消除此狀況。“血漿清除半衰期”指的是，單劑給藥后血漿中莫索尼定的量減少50％所需的時間，在此血漿清除半衰期有時將被稱為t1/2?！斑_到最大血漿濃度的時間”指的是莫索尼定單劑給藥后血漿中達到最大濃度所需的時間。除非另有說明，“平均”當與血漿清除半衰期和達到最大血漿濃度的時間相關(guān)聯(lián)時，指的是所述值的幾何平均數(shù)。測定莫索尼定血漿濃度的程序如下所述。
本發(fā)明的化合物是一種證明基本上是對I1受體超過對α2腎上腺素能受體的選擇性的I1-咪唑啉配體。在對牛腹角髓質(zhì)(bovine rostralventrolateral medulla,(bovine RVLM))的飽和結(jié)合實驗中，莫索尼定顯示具有大于20倍，優(yōu)選地大于30倍的選擇性值(α2位點的Ki(μM)/I1位點的Ki(μM))，在此Ki是抑制性親和常數(shù)。當然，Ki與親和性成反比，這樣，較低的Ki值表明具有較高的親和性。因此，選擇性值越高，化合物的選擇性越強。相比之下，氯壓定在牛RVLM中的選擇性值小于4。詳細的實驗程序和結(jié)果參見Ernsberger等，J.Pharmacol Exp.Ther.264.172-182(1993)。
在此使用的名詞“哺乳動物”意指高等脊椎動物哺乳動物綱。該名詞“哺乳動物”包括，但不局限于人類。該化合物的給藥劑量一般是每日大約0.001-5.0mg，照例此日給藥劑量可單次大劑量給予，或者分次給藥，取決于負責該病例醫(yī)生的判斷。更優(yōu)選的給藥劑量范圍是每日大約0.01-2.0mg；在某些情況下可能是優(yōu)選的另一些劑量范圍是每日大約0.005-2.0mg，大約0.1-2.0mg，大約0.05-0.8mg，而特別優(yōu)選的劑量范圍是每日大約0.05-2.0mg。應該理解到，對給定病人的給藥劑量經(jīng)常是根據(jù)經(jīng)管醫(yī)生的判斷來確定，并且給藥劑量還基于下列因素而改變；病人的體重，病人胖瘦特點，所選用特定化合物(游離堿或鹽)的特征，病人癥狀的嚴重程度，以及可能影響病人生理反應的心理因素。
藥品基本上總是配制成藥劑的劑量形式，以便能提供易控制的藥物劑量，并給予病人精細的和易于管理的藥物產(chǎn)品。
雖然有可能直接給予4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，但是，優(yōu)選地是應用其非即釋的藥物制劑形式，該制劑包含一種或幾種藥劑學可接受的載體，稀釋劑或賦形劑，以及本化合物或其藥劑學可接受的鹽。這種制劑將含有按重量計的大約0.01％-99％的本化合物。
在制備本發(fā)明的制劑時，通常是應用制備藥物制劑的常規(guī)技術(shù)和程序，將活性成分同至少一種載體混合，或用至少一種載體稀釋，或者封裝在載體內(nèi)，這種封裝載體可以是膠囊，小藥囊，紙型或其它容器的形式。當載體用作稀釋劑時，它可以是為活性成分起運裝體，賦形劑或介質(zhì)作用的固體，半固體或液體物質(zhì)。這樣，該制劑可以是如下形式片劑，顆粒劑，丸劑，粉劑，錠劑，小囊劑，扁囊劑，酏劑，乳劑，溶液，糖漿劑，懸液，氣霧劑(作為固體或者在液體介質(zhì)中)和軟的和硬的明膠膠囊。
適合的載體，稀釋劑和賦形劑的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，液體石蠟，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，西黃蓍膠，明膠，糖漿，甲基纖維素，甲基-和丙基-羥基苯甲酸酯，植物油如橄欖油，可注射的有機酯如油酸乙酯，滑石，硬脂酸鎂，水和礦物油。該制劑還可以包含潤濕劑，潤滑劑，乳化劑，和懸浮劑，防腐劑，甜味劑，加香劑，穩(wěn)定劑或芳香劑。本發(fā)明的制劑可借助于本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進行配制，致使其活性成分非立即釋放。本發(fā)明的制劑可配制成用于口服或植入法給藥的活性成分非即釋劑型。
在非即釋劑型中，藥物從它劑型中的釋放是藥物釋放-吸收-消除的動力學模式中的速度限制步驟。這不同于即釋劑型，即釋劑型跨越生物膜的藥物吸收是其速度限制步驟。已將非即釋藥物送遞系統(tǒng)分為四種類型(1)延遲釋放，(2)緩慢釋放，(3)部位特異性釋放，和(4)受體釋放。
一般來說，延遲釋放系統(tǒng)是那些采用反復間隔給藥的系統(tǒng)，所給予的藥物是來自一種或幾種摻入進單次劑型的即釋單位。延遲釋放系統(tǒng)的例子包括重復作用的片劑和膠囊，以及腸衣片劑，其中是通過阻持層包衣來達到定時釋放的目的。
緩釋送遞系統(tǒng)包括受控釋放和延長釋放二種。一般來說，緩釋系統(tǒng)包括能使藥物緩慢釋放超過一定延長時間的任何藥物送遞系統(tǒng)。當該系統(tǒng)能維持血液或靶組織中相對恒定的藥物水平時，可認為是受控釋放系統(tǒng)。當該系統(tǒng)能延長作用時間超過常規(guī)送遞系統(tǒng)的作用時間時，可認為是延長釋放系統(tǒng)。
部位特異性和受體釋放系統(tǒng)，指的是藥物直接對準所希望的生物學位置。在部位特異性釋放的情況下，靶標是特定的器官或組織。類似地，在受體釋放的情況下，靶標是藥物在特定器官或組織中的特定受體。
典型的口服非即釋形式包括擴散系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)。對于擴散系統(tǒng)，藥物的釋放速度取決于它通過水不溶性多聚體的擴散作用。通常有二種類型的擴散，由多聚體膜將藥物核心包裹在其中的儲器，以及溶解或分散的藥物在其中基本均勻地遍布整個惰性多聚體基質(zhì)的基質(zhì)。在實際應用中，許多利用擴散作用的系統(tǒng)在某種程度上也可能依賴于溶解作用來決定釋放速度。
用于形成儲器系統(tǒng)的通常作法包括，將藥物顆粒裝制成微囊和將整個藥片或顆粒壓制包衣。常常是被微囊化包衣的藥物顆粒形成一個系統(tǒng)，在此，藥物被包裝在包被膜中，并且被包含在微囊的核心。典型的藥物釋放包括溶解和擴散作用的結(jié)合過程，其中溶解作用是控制釋放速度的過程。通常用作單獨或聯(lián)合的阻擋層包衣膜材料有，硬化明膠，甲基和乙基纖維素，聚羥基異丁烯酸酯，羥丙基纖維素，聚乙酸乙烯酯，和各種蠟。
對于基質(zhì)系統(tǒng)，主要有3類材料常常用于制備這種基質(zhì)系統(tǒng)，包括不溶性塑料，親水性聚合物和脂肪化合物。已被采用的塑料基質(zhì)包括丙烯酸甲酯-異丁烯酸甲酯，聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括甲基纖維素，羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。脂肪化合物包括各種蠟如巴西棕櫚蠟，和三硬脂酸甘油酯?？山柚诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備這些基質(zhì)系統(tǒng)。這些制備方法一般包括將藥物與基質(zhì)材料混合，然后將此混合物壓制成片劑。用蠟材料時，一般是將藥物分散在熔化的蠟中，然后使其凝結(jié)，制成顆粒并壓制成芯。當采用其它非即釋系統(tǒng)時，通常是使一部分藥物作為基礎(chǔ)劑量立即可利用，其余部分將以緩釋方式釋放。對于基質(zhì)系統(tǒng)這一般是通過將基礎(chǔ)劑量放在片劑上的包衣中來實現(xiàn)。可通過壓制包衣法或者通過常規(guī)的盤式或氣懸包衣法(conventional pan or air suspension coating)來涂布這種包衣。
溶解系統(tǒng)通常是高度可溶性藥物具有低溶解速度的產(chǎn)物。有幾種方法可達到降低溶解速度的目的，包括將活性成分制成適當?shù)柠}或衍生物，通過以緩慢溶解的材料給藥物包衣，或者通過將藥物摻入具有緩溶載體的片劑中，微囊化的溶解系統(tǒng)可通過以各種厚度的緩溶聚合物包涂藥物微?；蝾w粒，或者通過使藥物微囊化來制備。最常用的微囊化方法是凝聚作用，它包括將一種親水性物質(zhì)加到膠態(tài)懸液中。用作包衣材料的親水性物質(zhì)可選自多種天然的和合成的聚合物，包括蟲膠，蠟，淀粉，乙酸纖維素，鄰苯二甲酸酯或丁酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，以及聚氯乙烯。包衣材料溶解之后，微囊內(nèi)的藥物可立即被溶解或吸收。因此，可通過調(diào)整包衣的厚度和溶解速度來控制藥物的釋放。例如，通過將包衣材料的含量從總重量的大約3％變化到大約30％，可使厚度從小于1μm變成200μm。通過采用不同厚度的包衣，一般是3或4μm，活性成分將以不同的預選確定的時間被釋放，而提供延遲釋放作用。當然，被包衣的微?？杀恢苯訅褐瞥善瑒?，或者裝入膠囊內(nèi)。
基質(zhì)溶解系統(tǒng)是通過將藥物和緩溶的聚合物載體壓制成片劑來制備的。通常有二種方法可制備藥物-聚合物微粒，凝結(jié)法和分散法。采用凝結(jié)法時，是將藥物與聚合物或蠟材料混合，然后被冷卻或冷篩或噴霧凝結(jié)。采用水分散法時，是將藥物-聚合體混合物直接噴入或放入水中，然后收集形成的微粒。
滲透系統(tǒng)也可以利用，在此是將滲透壓用作促使藥物釋放的驅(qū)動力。這種系統(tǒng)一般由含有1個或幾個孔隙的半透膜包裹的藥物核心組成。這種膜允許水擴散進入核心，但是，不允許藥物通過除孔隙外的部位釋放。用作半透膜的材料的例子包括聚乙烯醇，聚氨基甲酸乙酯，乙酸纖維素，乙基纖維素，和聚氯乙烯。
另一個系統(tǒng)包括離子交換樹脂。這類樹脂是在聚合體鏈上的重復部位含有成鹽基的水不溶性交聯(lián)聚合物。通過在層析柱中使藥物反復接觸樹脂或者通過使樹脂與藥物溶液長時間接觸而將此活性藥劑結(jié)合于樹脂。藥物從藥物-樹脂復合物中的釋放取決于離子環(huán)境，也就是胃腸道中的pH值和電解質(zhì)濃度，藥物釋放還取決于樹脂的特性。通過與胃腸道內(nèi)帶適當電荷的離子交換，使附在樹脂上的藥物分子釋放出，隨之可滲入吸收這種從樹脂上游離的藥物分子。一般來說，擴散速度是由擴散面積，擴散路徑長度和樹脂交聯(lián)的程度來控制。通過對此藥物-樹脂復合物包衣，可使釋放速度進一步改變。
用于非腸道給藥緩釋藥物治療的最普通的給藥類型是肌內(nèi)注射，對皮下組織和各種體腔的植入，以及透皮給藥法。一般來說，肌內(nèi)注射包括藥物與另一種分子形成一種不溶性復合物。從這種意義上講，這種藥物-分子復合物在注射部位是作為一個儲器，用于使藥物向周圍釋放。大分子的例子包括生物聚合物如抗體和蛋白質(zhì)，或者人工合成的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
還可以使藥物和小分子之間形成復合物。當藥物分子比縫合劑分子大時，結(jié)合常數(shù)比較大，這種復合物比較穩(wěn)定。這種較小分子的例子包括鋅分子，可任選地懸浮于明膠溶液或油液中。用于肌內(nèi)注射的另一種劑型是水性懸液。通過改變其粘滯性和微粒大小，可得到穩(wěn)定的活性成分懸液。降低溶解速度的另一種常用方法是降低藥物的飽和溶解度。這可以通過形成較小溶解度的鹽和藥物前體衍生物，以及通過應用此活性成分的多晶型晶體形式來實現(xiàn)。
另一種方法是使用油溶液或油懸液。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到，那些具有適當?shù)挠腿芙舛群屠硐敕峙涮匦缘乃幬镒钸m合于這種方法?？捎糜诩?nèi)注射的油的例子包括芝麻油，橄欖油，花生油，玉米油，杏仁油，棉子油和蓖麻油。對于油懸液，藥物微粒必須首先溶解于油相，然后分配進入水基質(zhì)。
還可以使用乳狀液包括水包油乳狀液或油包水乳狀液的乳狀液。
植入物含有阻擋藥物的聚合物材料，可被植入皮下或各種體腔內(nèi)。當然，所使用的聚合物材料必須是生物相容性的和無毒的，典型地可從如下選擇水凝膠，硅烷，聚乙烯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，和可生物降解的聚合物。水凝膠一般是一種在水中具有膨脹能力，并能保持其結(jié)構(gòu)中有多于20％的水的聚合物材料，但是它不會溶解于水。小分子量物質(zhì)能夠擴散通過水凝膠。具體的水凝膠例子包括，多羥基烷基異丁烯酸酯，聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，以及各種聚電解質(zhì)復合物。
補充的可植入系統(tǒng)包括皮下植入方法和陰道內(nèi)植入方法。
經(jīng)皮藥物吸收，更通常地被稱為透皮系統(tǒng)，一般包括使用微孔膜作為速度控制阻擋層。微孔膜是具有從幾μm至幾?？讖椒秶牟煌穸鹊谋∧?。制備這種膜的原料的例子包括再生纖維素，硝酸纖維素/乙酸纖維素，三醋酸纖維素，聚丙烯，聚碳酸酯和聚四氟乙烯。這些不同膜的阻擋特性取決于制備方法，充滿微孔的基質(zhì)，微孔直徑，孔隙百分率，以及孔迂回度。
在美國專利4,201,211中公開了一種透皮系統(tǒng)的實施例。
定向給藥系統(tǒng)包括毫微顆粒和脂質(zhì)體。毫微顆粒是共同被稱為膠體藥物送遞系統(tǒng)的實例。此系統(tǒng)的其它成員包括微膠囊，毫微膠囊，大分子復合物，聚合物小球，微球和脂質(zhì)體。一般來說，毫微顆粒是一種直徑200-500nm的含有分散藥物的微粒。用于制備毫微顆粒的材料是可消毒的，無毒性的和生物可降解的。實例包括白蛋白，乙基纖維素，酪蛋白和明膠。一般可通過類似于包微囊的凝集法來制備。
脂質(zhì)體一般是由磷脂，當被水介質(zhì)分散時，磷脂發(fā)生膨脹，水化，并形成以水介質(zhì)層分隔脂質(zhì)雙分子層的多室同心雙層小泡。磷脂當被分散在水中時，還能形成除脂質(zhì)體外的多種結(jié)構(gòu)，取決于脂質(zhì)對水的克分子比例。在低比例時，優(yōu)先形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體的實際物理特性取決于pH，離子強度和存在的二價陽離子。它們對離子和極性物質(zhì)顯示出低滲透性，但是當提高溫度時，能發(fā)生相轉(zhuǎn)變而改變其滲透性。極性藥物被捕獲在水相中，非極性藥物與小泡的脂質(zhì)雙分子層結(jié)合。極性藥物當脂質(zhì)雙分子層破裂時，或通過滲透作用可釋放出，但是非極性藥物保持與脂質(zhì)雙分子層結(jié)合，直到通過溫度或暴露于脂蛋白使脂質(zhì)雙分子層瓦解才能被釋放。當然，脂質(zhì)體是起載體或活性劑的作用。
取決于給藥方法，本發(fā)明的制劑可被配制成的非即釋的(即緩釋的)片劑，膠囊，非經(jīng)腸道使用的注射液，凝膠劑，口服使用的懸液或酏劑，或者栓劑。優(yōu)選地是將該組合物配制成單位劑量形式，每個劑量含有適當量的活性成分，可對患者提供0.01-3.0mg，更通常是0.05-2.0mg，活性成分。名詞“單位劑量形式”指的是適合作為人和其它哺乳動物患者單一劑量的物理學獨立的單位，每個單位含有預定量的活性物質(zhì)，此活性物質(zhì)量經(jīng)計算能產(chǎn)生所要求的治療或預防效果，并與要求的每日一次給藥或分次給藥有關(guān)，此活性物質(zhì)還與一種或幾種適合的藥劑載體，稀釋劑或賦形劑結(jié)合，從而對活性成分提供緩釋作用。對于緩釋制劑，該單位劑量形式可含有0.01-5.0mg活性成分。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是口服的或者可植入的非即釋制劑，此制劑合有0.01-3.0mg，或0.05-2.0mg活性成分，與藥劑學可接受的載體一起共同形成一個單位劑量形式。最優(yōu)選的是口服的非即釋制劑。
本發(fā)明的非即釋制劑將對病人提供預防或治療量的莫索尼定，以便能達到，然后維持有效劑量的活性成分，并且副作用小。這些制劑將實現(xiàn)更理想的莫索尼定的空間定位和時間釋放，特別是時間釋放。當然，空間定位關(guān)系到使藥劑對準特定的器官或組織，而時間釋放指控制藥物釋放的速度。
本發(fā)明的非即釋制劑將提供優(yōu)于已知即釋制劑的如下1種或幾種優(yōu)點1)減至最小或消除病人的順應性問題；2)使用較少的活性成分總量；3)減至最小或消除局部副作用；4)減至最小或消除全身性副作用；5)長期使用時活性成分的活性較少高低波動；6)長期使用時活性藥劑的積蓄作用最??；7)改進治療效果；8)更迅速地控制癥狀；9)減小藥物水平的波動，對癥狀提供更強的控制；以及10)節(jié)省費用。
當然，病人的順應性對所有自我給藥治療的成功是必需而重要的因素。
可以預料本發(fā)明的非即釋制劑將提供較恒定的藥物水平。對于健康人，達到最高血漿濃度時間(tmax)的幾何平均值應該是大約2.5小時-5.0小時，優(yōu)選地是2.5-4.0小時，同時具有血漿清除半衰期幾何平均值大約是6.0小時-16.0小時，優(yōu)選地是7.0-15.0小時。因此，將考慮使用在此所述的非即釋的單位劑量形式，每日一次或每日二次給藥。
目前至少在德國和奧地利可購得莫索尼定，是作為抗高血壓藥劑的0.2,0.3和0.4mg劑量的即釋劑片劑。下面例舉的是目前銷售的0.3mg片劑的完全制劑。對于0.2mg和0.4mg的片劑，可調(diào)節(jié)其乳糖含量，使之能容納更多或更少的活性成分含量。
制劑-產(chǎn)品描述粉紅薄膜包衣的105mg片劑，含有作為活性成分的莫索尼定0.3mg。
活性成分[mg]莫索尼定0.30其它成分乳糖95.700吡咯烷酮0.700交聯(lián)吡咯烷酮3.000硬脂酸鎂0.300羥丙基甲基纖維素29101.300水溶性乙基纖維素1.200聚乙二醇60000.250滑石0.975紅色氧化鐵 0.025二氧化鈦1.250
目前市場銷售的莫索尼定制劑提供迅速，立即的釋放的活性成分，具有tmax幾何平均值0.5-3.0小時，具有血漿清除半衰期幾何平均值2.0-3.5小時。
為了更充分地對本發(fā)明進行說明，下面將提供一些相信對莫索尼定是有用的制劑實施例。這些實施例僅僅是說明性的，不打算對本發(fā)明的范圍加以限制。在如下專利中公開了一些據(jù)信對本發(fā)明有用的緩釋制劑美國專利Nos.4,140,755；4,218,433；4,389,393；4,839,177；4,865,849,489；4,892,742；4,933,186和5,422,123。其中最優(yōu)選的制劑是那些在美國專利No.5,422,123中公開的制劑。
臨床試驗方案和結(jié)果從充血性心力衰竭病人得到了關(guān)于莫索尼定對安慰劑的藥物動力學和藥效動力學資料。將莫索尼定組和安慰劑組病人安靜時的收縮期血壓(SSBP)改變和血漿去甲腎上腺素(PNE)濃度的改變，用于評價莫索尼定的作用，并預測合適的給藥方案?，F(xiàn)有的報導已表明，對原發(fā)性高血壓(HTN)的病人給予最多0.6mg的莫索尼定，給藥后24小時內(nèi)能引進血壓顯著降低，沒有過高的繼發(fā)性低血壓發(fā)生率。單次0.25mg給藥后，CHF病人的藥物動力學和藥效動力學同以前對原發(fā)性高血壓病人報導的進行了比較(Kirch et al.J.Clin.Pharmacol.30.1088-1095(1990)試驗方案研究設(shè)計概述在隨機化，雙盲法，安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，對患有功能性紐約心臟協(xié)會(NYHA)Ⅱ-Ⅲ度CHF的病人給予莫索尼定。只有接受穩(wěn)定劑量血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑的病人，或者停止了原有ACE治療的病人符合條件。病人還可能正在接受洋地黃，利尿劑和其它藥物用于治療CHF，只要開始研究之前劑量是穩(wěn)定的。研究由2周單盲篩選期，4周雙盲法給藥進行期，和8周雙盲法維持期組成。
只有符合如下全部標準的病人才能包括在此研究中[1]患有臨床上持續(xù)的慢性中等嚴重度NYHAⅡ-Ⅲ度CHF的病人。年令在21-79之間的男人或女人。左心室射血分數(shù)為40％(2次)的病人，在研究開始前1個月之內(nèi)進行過放射性核素心血管成象檢查，定量回聲成象檢查，或心血管造影檢查。[4]病人正在接受，或預先已停止對CHF的ACE抑制劑治療。病人可能正在服用洋地黃或利尿劑，或者服用此二者。用于治療CHF的洋地黃，利尿劑和其它藥物的劑量至少在2周內(nèi)是穩(wěn)定的。由于如下任何一種原因，病人將被排除在此研究之外[1]在最近90天內(nèi)發(fā)生過心肌梗塞。[2]血液動力學顯著的原發(fā)性瓣膜梗阻或流出通道梗阻(例如，二尖瓣狹窄，主動脈瓣狹窄，不對稱性隔膜肥大，或動作失調(diào)的修補瓣膜)，舒張功能嚴重下降，或者復征的先天性心臟病。[3]活動性心肌炎。[4]發(fā)生過暈厥事件，推測可能是威脅生命的心律不齊(繼發(fā)性心律不齊，包括非持久性心室性心動過速，不是排除的標準)。[5]在不久的將來，有作心臟外科手術(shù)的可能性，包括心臟移植。[6]盡管治療，仍有不穩(wěn)定性胸部絞痛(定義為靜止時絞痛)，或者嚴重的持續(xù)性絞痛(平均每天發(fā)作二次以上)。[7]收縮期血壓90mmHg(二次，靜臥10分鐘后測定的)，或者有繼發(fā)性低血壓。[8]開始加入試驗前有未控制的高血壓(收縮壓3次180mmHg，舒張壓3次105mmHg)靜臥10分鐘后測定的。[9]重度肺部疾病(FEV1/FVC2次峰值50，痰流速＜200ml/秒，或FVC＜預期的60％)，或肺心病。[10]腦血管疾病(例如嚴重的頸動脈狹窄)，這種疾病由于血壓降低可能并發(fā)或表現(xiàn)不穩(wěn)定。[11]除類風濕性關(guān)節(jié)炎外的膠原性血管病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多動脈炎瘤，硬皮病)。[12]懷疑有嚴重的腎動脈狹窄，或者腎功能嚴重降低(即肌酸酐＞160μM/L)。惡性腫瘤，除外手術(shù)治愈的皮膚癌，原位性癌，或診斷實體瘤后5年解除疾病的情況。需要作免疫抑制治療的(將類固醇用于非致命性疾病如關(guān)節(jié)炎治療的不被排除)。預定的參與者可能由于如下原因不能堅持試驗慢性酒精中毒，沒有固定住址，或有藥物癖嗜。嚴重的原發(fā)性肝臟疾病。由于其它致命性疾病或狀態(tài)，致使預定的參與者預期實際上不能完成試驗。懷孕的婦女或沒有通過合格的方法避孕而可能懷孕的婦女。在最近3個月使用β-阻斷劑的。在1個月內(nèi)已用過莫索尼定的。同時使用其它試驗性藥物的。以前參加過這種試驗。
必須在開始參與試驗和第3隨訪日(隨機)都符合排除標準。
此外，如果在第3隨訪日(隨機)中符合如下標準的病人也被排除在試驗之外[23]在第1和第3次隨訪之間中對安慰劑藥物不正當?shù)厝狈槕?小于醫(yī)囑藥物的90％)順序地對各試驗劑量組進行研究。共評價了六個莫索尼定劑量組。劑量組的確定是起始莫索尼定水平和以1周的時間間隔達到第二個增加劑量。待研究藥物開始是以每日一次的方式給藥。
順序研究時間安排如下；·篩選期(單盲法，2周)適當性鑒定和對安慰劑藥物的順應性。
·給藥進行期(雙盲法，4周)以待研究藥的第一個劑量給藥1周后，給予第二個增加劑量。
·維持期(雙盲法，8周)間隔4周作2次隨訪，在此期間莫索尼定給藥恒定在最高劑量。
1周時間規(guī)定為5-9天。
對于每個病人研究時間的進程安排列在表1中。
表1每個病人的研究時間安排研究時間變量 篩選期 給藥進行期維持期待研究藥物 安慰劑 安慰劑 安慰劑莫索尼定莫索尼定給藥步驟 1,2,3 3持續(xù)時間 2周 4周 8周隨訪次數(shù) 1,2 3a,4b,5b,6a7c,8a,ca8小時評定日(研究日)b4小時評價日(僅第I階段)c在第I階段第7,8次隨訪可免去。
第3，第6和第8隨訪日是8小時評定日(被稱為第1，第2和第3研究日)，在這一天，直到在內(nèi)科診所給藥之前，待研藥物的每日給藥劑量先被隱瞞，給藥后病人被跟蹤觀察8小時。在這段時間內(nèi)，進行生理學觀察，觀察誘發(fā)的副作用，采取血樣作臨床實驗室測定，并檢測其中神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)和待研究藥物的濃度。在第4和第5次隨訪期間，病人在內(nèi)科診所接受給藥，并且在每次給藥后留在診所內(nèi)觀察4小時。
在研究期間，以第1劑量組開始順序地對6個莫索尼定劑量組進行研究。對于每個劑量組，隨機地指定2名病人接受待研究的活性藥物，1名病人接受安慰劑。計劃每周3個病人加入研究。當對隨機地接受第6劑量組莫索尼定或安慰劑的病人完成第8次隨訪時(給藥維持期結(jié)束)，研究結(jié)束，此后病人解散。
從第1劑量組到第6劑量組劑量的大小是逐漸加大的。每個劑量組開始的劑量最小，連續(xù)給予2個最大劑量進程步驟，中間相隔1周。
表2莫索尼定給藥步驟，按劑量組mg/日，莫索尼定劑量組給藥 步驟1 2 3 4 5 6開始1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2中間2 0.1 0.2 0.2 0.3 0.3 0.4最后3 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.6給藥順序見表3。
表3莫索尼定的給藥劑量順序劑量 周數(shù)分組a0 1 2 3 4 5 6 7 8 91 0.1mg 0.1mg 0.1mgb0.1mgc2 0.1mg 0.2mg 0.2mgb0.2mgc30.1mg 0.2mg 0.3mgb0.3mgc4 0.1mg 0.3mg 0.4mgb0.4mgc5 0.2mg 0.3mg 0.6mgb0.6mgc6 0.2mg 0.4mg 0.6mgb0.6mgca每組隨機指定2名病人接受待研究的活性藥物，1名病人接受安慰劑。b病人接受最大劑量2周。c病人持續(xù)另外8周接受此劑量組的最大劑量莫索尼定。
劑量和給藥方法材料的來源將莫索尼定和安慰劑片劑提供給醫(yī)院藥房，然后按足夠每次隨訪間隔的數(shù)量分發(fā)給病人，0.1mg的moxodine片劑和安慰劑片劑外表相同，并按適當?shù)谋壤M合，以便確保所需的劑量(如果需要包括每日二次給藥的劑量)，易于順應，并且保持不知。在此方案中的名詞“劑量”指的是一天給予的待研究藥物片劑總量。使用目前銷售的制劑，如前面所述將乳糖的含量調(diào)整使之適應含有或不含有活性成分。篩選病人在內(nèi)科診所內(nèi)給予第1劑量安慰劑，并在第1次和第2次隨訪期間給予足夠安慰劑藥物，每天給藥一次。待研究的藥物每天給藥一次，在早晨單次給藥(6片)。給藥進行和維持在第3次隨訪隨機化之后，在第3次隨訪期間每個病人給予1個劑量莫索尼定(0.1或0.2mg)或安慰劑。第3隨訪日(第1研究日)是此方案實施過程中3個8小時評定日中的一天，這天在內(nèi)科診所內(nèi)給予待研究的藥物，病人被跟蹤8小時進行安全評價和實驗室檢驗。此外，在第4和第5隨訪日也在內(nèi)科診所內(nèi)給藥，給藥后對病人觀察4小時。第6和第8隨訪日(第2和第3研究日)也是8小時評定日，在這天隱瞞在內(nèi)科診所內(nèi)給藥的日劑量，，然后病人被跟蹤觀察達8小時。在每個4小時和8小時評定日，病人直到在診所內(nèi)給藥時才給予他們每日的藥物。在第3隨訪日到第7隨訪日的每天，對病人提供每天用藥一次足夠的莫索尼定或安慰劑藥物，直到下一次隨訪。
在早晨單次劑量(6片)每天一次服用待研究藥物和安慰劑，除非有繼發(fā)性低血壓跡象，否則則證明分服給藥是有理的，結(jié)果是每日二次的給藥法。
藥效測定包括如下項目·神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)(去甲腎上腺素，N-末端的心房鈉尿肽)的血漿濃度。
·生命信號(臥靜時的收縮期血壓和舒張期血壓，以及心博率)。
·醫(yī)囑的利尿制劑量減少。
在3個研究日(第3，第6和第8隨訪日)給予待研究藥物后約0,0.5,1,1.5,2,4,6，和8小時，抽血用于待研究藥物血漿濃度分析。用氣相色譜/質(zhì)譜分析法測定藥物血漿濃度。通常是，取等分量人血漿(1.0ml)，添加25.0μl(10pg/μl內(nèi)部工作液)內(nèi)部標準液(Clonidine.HCl)。在堿性條件下，將每個樣品萃取到乙酸乙酯中，分離出有機層，丟棄血漿層。再用0.5MHCl對樣品反萃取，并丟棄有機層。然后在堿性條件下將樣品萃取到二氯甲烷中，丟棄水相層，使有機層在氮氣流下干燥。將干燥的樣品殘留物用3,5雙(三氟甲基)苯甲酰氯衍生化，再次在氮氣下蒸發(fā)干燥。加入50μl乙腈重建樣品，并轉(zhuǎn)移至氣相色譜采樣塑料瓶中，對GC/MS系統(tǒng)注射加樣(1μl)。藥物動力學除非另有說明，“平均”指的是幾何平均。對8名CHF病人首劑(第3隨訪日)給予0.1mg莫索尼定后制作血漿濃度-時間曲線，并進行評定。吸收快(平均tmax:0.75小時)，血漿濃度下降是輕度二相性的。平均口服廊清率為28.03L/小時，平均清除半衰期是3.28小時。
對莫索尼定的吸收比以前報導對高血壓病人的(平均tmax:1.07小時)更快。與高血壓病人相比較(CL:43.58 L/小時，t1/2:2.01小時)，CHF病人的口服廊清率更低并且半衰期更長。二個群體間廊清率和半衰期的差異可能是由于年齡和腎功能的差異(CHF病人平均年齡69歲，HTN病人平均年齡49歲)。相對于給予類似劑量的HTN病人，CHF人群對莫索尼定較快的吸收作用和較長的半衰期可以產(chǎn)生較高的Cmax。然而，根據(jù)第3隨訪日時莫索尼定血漿濃度的推斷，預計對CHF病人反復給藥后，即使是以每天2次的方法，莫索尼定的積蓄作用是很小的。預計每日二次給藥時，峰值對谷值的比是20∶1。
以前的資料證明，在HTN病人，存在藥物血漿峰濃度(1小時)與最大作用(4-6小時)之間的時間錯位。并且，作用時間比據(jù)血漿半衰期預測的長很多。二方面的觀察都表明，血漿中的藥物與CNS作用位點進行緩慢地平衡。
藥效動力學在第1階段第3次隨訪靜止狀態(tài)收縮期血壓(SSBP)從基線(T=0)至2小時的改變表4靜止狀態(tài)的收縮期血壓病人數(shù)目 改變的絕對量 改變的百分率安慰劑101-10 -8.3107-10 -10
201 2521.7205 10 7.7301 2015.43035 5.0平均值 6.75.2莫索尼定0.1mg102 10 7.7103 -60 -42.8104 10 7.7105 -10 -10202 00203 00206 -10 -6.9302 -15 -12307 -5 -4.3平均值-8.9 -6.7表4顯示在第1研究日(第6隨訪日)靜止狀態(tài)收縮期血壓從前劑量基線改變的絕對量和百分率。有6名病人接受安慰劑，9名病人接受0.1mg莫索尼定。在給藥后2小時出現(xiàn)峰值作用。在安慰劑組觀察到SSBP升高的趨勢(平均6.7mmHg)。這種變化可能是由于來診所之前早晨服用的ACE抑制劑的作用消退了。與安慰劑相比較，莫索尼定引起了SSBP下降，平均差值是-15.6mmHg(-11.9％)。
與先前對高血壓(HTN)病人的資料相符合，也觀察到血壓峰值下降與莫索尼定血漿峰值濃度之間的時間錯位。但是，對CHF病人的達到峰值作用的時間(3小時)比對HTN病人的(5小時)短。并且，CHF病人血壓下降持續(xù)時間較短。服藥后8小時恢復到服藥前的SSBP。較短的作用持續(xù)時間預示每天重復給藥或每天2次給藥之后，積蓄作用很小。血漿中去甲腎上腺素(PNE)的改變表5顯示各組病人服藥(0.1mg)后，血漿去甲腎上腺素濃度從服藥前基線至2小時改變的絕對值和百分率。這些數(shù)據(jù)是用標準的臨床實驗程序得到的。
表5在第Ⅰ階段第3隨訪日，從基線時間(t=0)至給藥后2小時去甲腎上腺素的改變?nèi)ゼ啄I上腺素病人數(shù)目 改變絕對量 改變百分率安慰劑101 40 6.7107144 40.9201 48 23.5205104 15.1301 40 10.6303 -124-16.8平均值 42.0 13.3莫索尼定0.1mg102-62 -27.7103-168-30.1104-142-37.2105-360-42.1202-92 -17.1203-6 -1.8206-50 -15.2302 24 6.9307 22 9.6平均值 -92.7-17.2在第3隨訪日莫索尼定0.1mg給藥后2小時，引起了PNE平均值最大的降低。給藥后2小時，相對于安慰劑PNE降低超過30％。作用持續(xù)時間較短。給藥后4小時，莫索尼定組的PNE返回到基線水平。在第3和第6隨訪日代表性受試者的莫索尼定對PNE的作用證明，在第3隨訪日病人對0.1mg劑量沒有反應。而在第6隨訪日對0.3mg劑量有強烈的反應。但是，在第6隨訪日給藥前的PNE相對于基線升高了。類似的情況是，接受莫索尼定的8名病人中5名的第6隨訪日基線PNE，相對于第3隨訪日基線PNE升高了，而5名接受安慰劑的受試者中僅1名是如此。
達到CHF病人最大PNE降低的時間(2小時)比對HTN病人報導的(6小時)更短。CHF病人較短的作用持續(xù)時間提示，莫索尼定每日給藥和每日2次給藥不會持續(xù)地抑制PNE超過24小時的時間間隔。每日2次接受0.1mg莫索尼定后，代表性受試者的PNE時間進程，與第一次0.1mg劑量給藥后(第3隨訪日)的PNE時間進程幾乎完全重疊。
以即釋的莫索尼定對CHF病人每日給藥0.1-0.6mg或每日2次0.1-0.2mg，未引起超過劑量范圍的交感神經(jīng)活性持續(xù)下降，但是觀察到許多受試者在給藥后1-3小時有大而短暫的下降。理想的是，此給藥方式應在慢性給藥后的低峪期產(chǎn)生顯著的對PNE的抑制，在高峰作用時間不引起血壓過度下降。這些目標可能以目前銷售的即釋制劑，通過增加每日的劑量(超過0.6mg/天)，并縮短給藥間隔來實現(xiàn)。但是，0.1-0.6mg劑量給藥后的4-8小時作用持續(xù)時間表明，最佳的給藥間隔可能是至少每日4次。但是，每日4次給藥可能是不實際的，因為病人的順應性是一個問題，并且可能仍然與高峰作用對低峪作用的比例有關(guān)。例如，病人對多次給藥方式的不順應性，可導致不能受益于此活性藥劑，并可能加大高峰作用對低峪作用的比例。
基于上面所述，以及在此未列舉的另一些資料，可見為了提供持續(xù)的交感神經(jīng)抑制，同時降低峰對峪的作用比例，要求莫索尼定通過非即釋制劑給藥。因為在莫索尼定給藥后1-3小時觀察到的交感神經(jīng)活性急速且短暫的降低，可能導致繼發(fā)性低血壓，所以通過非即釋制劑還可能改善莫索尼定的副作用狀態(tài)。
下面的實施例將對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1配方的組成
活性化合物的延緩釋放是基于水解膠體基質(zhì)的原理。此基質(zhì)由羥丙基甲基纖維素，HPMC2208(15000mPas，在2％,20℃時)組成。乳糖和磷酸鈣的混合物用作載體。
通過改變這三種成分間的比例控制活性化合物的釋放。
批量分析試驗表明，該配方對混合次數(shù)的改變是高度敏感的。增加混合次數(shù)有導致潤滑劑分布不均勻，致使片劑硬度不夠的傾向。
實施例1配制步驟在行星式混合器內(nèi)混合內(nèi)粉劑；制顆粒；干燥盤內(nèi)50℃干燥過夜；用振動粒機，篩孔-1mm，制備干粉；加入外粉劑，滾動混合30分鐘；壓片。
實施例1批量分析
實施例2
有眼片劑(0.635mg)因為實施例1存在延緩的治療作用(資料未列出)，所以決定將緩釋制劑與起始劑量結(jié)合。如有資料證明(在此未列出)，與莫索尼定標準的即釋片劑相比較，在給藥后1小時可見顯著的血壓降低。
“有眼片劑”是一種特殊壓制包衣的片劑將雙凸的園形核心(直徑6mm)壓制進入斷面“U”形，9mm直徑的圓包衣中，核心未被完全包裹。
包衣內(nèi)含有即釋劑型的起始劑量(0.1mg)。它可在30-95秒鐘內(nèi)崩解，因為有高含量的崩解增強劑(交聯(lián)吡咯烷酮5％，玉米淀粉5％)。
核心內(nèi)裝有緩釋的部分(0.535mg)。將少量緩釋所需要的HPMC2208(最多5％)摻入外粉劑中作為載體，可促進顆粒吸收足夠量的液體。
最后給片劑作防潮包衣。
實施例2配制步驟莫索尼定有眼片劑在行星式混合器內(nèi)混合器內(nèi)粉劑；制顆粒；盤內(nèi)50℃干燥過夜；用篩孔0.75mm的振動制粒機制備干粉；加入外粉劑，滾動混合30分鐘(HPMC20分鐘+硬脂酸鎂10分鐘)壓片；借助于噴霧槍(0.8mm噴嘴)以15％懸液包涂核心；在行星式混合器內(nèi)混合內(nèi)粉劑；制顆粒；盤內(nèi)50℃干燥過夜；用篩孔0.75mm的振動制粒機制備干粉；加入外粉劑，滾動混合30分鐘；壓片；借助于噴霧槍(0.8mm噴嘴)以10％懸液包涂核心。
實施例2批量分析
用基本上類似于下面實施例3-6中所述的程序，制備和包衣如在實施例3-6所述的從實施例3-1至3-5的制劑。
實施例3-1
實施例3-2
<p>實施例3-3
實施例3-4
實施例3-5
實施例3-6
實施例3配制步驟在行星式混合器內(nèi)混合內(nèi)粉劑；制顆粒；盤內(nèi)50℃干燥過夜；用篩孔-1mm的振動制粒機制備干粉；加入外粉劑，滾動混合30分鐘；壓片；借助于噴霧槍(0.8mm噴嘴)以12.5％懸液對核心作水性包涂。
實施例3-6批量分析
在對高血壓病人有限的臨床研究中，對實施例1,2和3-6的制劑進行了評價(資料未列舉出)。
在以8名高血壓病人所作的研究中，將實施例1的制劑與0.25mg即釋片劑(比較實施例A)進行了比較。用已知的GC/MS法測定血漿藥物濃度。
用實施例1的制劑時，給藥后2-3小時達到最大血漿濃度。與實施例A相比較，需較高的劑量導致血漿濃度最大值(2.25±1ng)提高60％。這些動力學數(shù)據(jù)與血壓降低相符合。實施例1制劑與實施例A制劑相比較，收縮期血壓和舒張期血壓的最大下降高50％，發(fā)生在給藥后5-6小時。對于二種莫索尼定制劑，被定義為在此期間舒張期血壓下降大于或等于10mmHg的作用時間沒有顯著的差別?？诟珊推７Φ某潭纫蚕嗤?。對二種制劑都有良好的耐受性。
在用4名健康的志愿者進行的臨床研究中，就其動力學行為，將實施例2的“有眼片劑”同0.25mg即釋片劑(比較實施例A)進行了比較。用已知的GC/MS法測定血漿中藥物濃度。參見例如Kirch等，J.Clin.Pharmacol.30,1088-1095(1990),Trenk等，J.Clin.Pharmacol.27,988-993(1987)，和Kirch等，Clinical Pharmacokinetics,15,245-253(1988)。
與實施例A片劑相比較，“有眼片劑”激發(fā)了2.5倍的血漿水平超過1ng/ml的持續(xù)時間，而最高血漿濃度幾乎保持不變。作用的開始時間基本上不受起始劑量的影響。
由于病人的數(shù)目少而資料差異大，所以認為對血壓降低的時間參數(shù)進行評價是不適當?shù)摹?br> 用2名志愿者進行的研究僅僅涉及實施例3-6制劑的動力學資料，連同上面得到的有限的臨床動力學數(shù)據(jù)報告如下。
*相對生物有效度可通過計算標準劑型同樣劑量的理論AUC值來確定。即釋制劑的AUC值=100％。
基本上按照美國專利5,422,123中所述的程序，制備了實施例4(4-1和4-2),5和6的三層片劑，此專利在此全部被引入以參考。
實施例4-1球形組合物組成物質(zhì)mg/片
片劑總重量:297.01直徑(mm):8厚度(mm):62實施例4-2球形組合物組成物質(zhì)mg/片
>片劑總重量:297.0直徑(mm):8厚度(mm):6.2
實施例5球形組合物組成物質(zhì) mg/片
片劑總重量297.02直徑(mm):8厚度(mm):6.2
實施例6球形組合物組成物質(zhì)mg/片(理論重量)
片劑總重量297.02直徑(mm):8厚度(mm):6.2實施例6阻擋層混合物
實施例6活性混合物
藥物釋放體外試驗(Ph.Eur,2nd Ed.V.5.4．攪拌器，設(shè)定2,500ml水，100rpm.37℃)。
在有限的臨床試驗中對實施例4-1,4-2,5和6的制劑進行了評價。
這些研究的目的是(1)提供四種不同控制釋放的莫索尼定制劑單次給藥后的生物有效度比較資料，和(2)用5名補充的受試者測定食物對其中一種制劑的影響。將這些制劑，以0.3mg片劑給藥3次和0.1mg的3片給藥1次，同市售的每片含0.2mg莫索尼定的即釋參照制劑(比較實施例B)進行比較。材料和方法使用每片0.3mg莫索尼定的實施例4-1,4-2和6制劑以及含0.1mg莫索尼定的實施例5制劑。
此研究以自愿，隨機的方式進行，禁食一夜之后給藥1次，7天的洗出試驗設(shè)計由5個研究期間組成。以包括比較實施例B，實施例6，實施例4-2和實施例5制劑的4點相交設(shè)計(four-way Crossoverdesign)進行頭4個研究周期，在第5間期，相同的受試者接受實施例4-1制劑的1次給藥。研究群體由10名健康的，節(jié)制飲食的男女受試者組成。實施例6的制劑還在由另外5名受試者組成的平行組中進行了試驗，這5名受試者在食用美國食物醫(yī)藥管理局(FDA)標準的高脂肪早餐后服藥。
在每個研究期間，受試者以240ml室溫自來水1次口服給藥。為了對莫索尼定定量，在不同的時間采集了15個血液樣品對于比較的實施例B制劑，給藥前和直至給藥后12小時采血，對于本發(fā)明的制劑，給藥前和直至給藥后22小時采血。用如下所述的GC/MS法，以0.025ng/ml的定量極限(LOQ)測定莫索尼定的血漿濃度。
取等分量人血漿(1.0ml)，添加25.0μl(10pg/μl內(nèi)部工作液)內(nèi)部標準液(鹽酸可樂定)。在堿性條件下，將每個樣品基取到乙酸乙酯中，分離出有機層，丟棄血漿層。再用0.5MHCl對樣品反萃取，丟棄有機層。然后在堿性條件下將樣品基取到二氯甲烷中，丟棄水相層，使有機層在氮氣流下干燥。將干燥的樣品殘留物用3.5雙(三氟甲基)苯甲酰氯衍生化處理后，再次在氮氣下蒸發(fā)干燥。加入50μl乙腈重建樣品，并轉(zhuǎn)移至氣相色譜采樣器塑料瓶中，對GC/MS系統(tǒng)注射加樣(1μl)。
根據(jù)在下面表1中所示的實際含量，將制劑的實驗數(shù)據(jù)標準化至0.3mg莫索尼定。假定參照物的實際含量等于標定量即0.2mg。
表1．各制劑的標定和實際莫索尼定含量。
制劑的實際含量是標定含量的94-109％。<
<p>從含量校準的數(shù)據(jù)系列得到每個制劑的最大血漿濃度(Cmax)。應用直線梯形規(guī)則，計算達到最后定量濃度的血漿藥物濃度對時間曲線下的面積(AUC0-t最后)。通過對對數(shù)-直線轉(zhuǎn)化濃度對時間曲線的末段作直線回歸處理，可計算表觀清除速度常數(shù)(λ)，并可用于外推AUC至無窮大(AUC0-∝)。平穩(wěn)態(tài)時間T50％Cmax相當于在此期間血漿濃度高于Cmax50％的時間間隔。
按照下面表示上限(F相對(1))和下限(F相對(2))的兩種方式，可計算本發(fā)明的每個制劑對比較制劑B的相對生物有效度。
1．F相對(1)=AUC0-∝施例/AUC0-∝比較實施例B2．F相對(2)=[AUC0-t最后時間實施例+(C最后時間實施例/λ比較實施例B制劑)]/AUC0-∝比較實施例B在此由于劑量差異，其中AUC0-∝比較實施例B標準化至0.3mg。
應用對偶的ANOVA(pairwise ANOVA)，根據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)化Cmax和AUC0-t最后時間值，可計算本發(fā)明各制劑之間平均值比率的點估計值和90％置信度范圍。當此對數(shù)化數(shù)據(jù)比率的90％置信度范圍落在0.8-1.25之間，可斷定實施例6和5的制劑是生物等效性的。結(jié)果和討論制作了對比較制劑及本發(fā)明制劑的受試者個體血漿濃度對時間的曲線。一名受試者(以實施例4-2制劑給藥)在6和12小時血漿濃度顯示出異常高的數(shù)值，并有對PK參數(shù)和平均值有相應的巨大影響。這二個濃度已被從數(shù)據(jù)組和從PK分析中排除了。
PK參數(shù)被列于表2的表3中。在此項研究中觀察到的比較實施例B的PK參數(shù)(括號內(nèi)的數(shù)值)，類似于文獻(1)中報導的Cmax1.29±0.32(2.14±0.4)ng/ml,tmax0.74±0.35(中值0.5)小時，AUC0-t最后時間4.1±1.9(5.8±0.2)ngh/ml，以及t1/22.12±0.58(2.06±0.10)小時。所有本發(fā)明的制劑都顯示比即釋制劑(Cmax3.2±0.4ng/ml，經(jīng)劑量標準化處理)低得多的Cmax值，并且有血漿水平更長的持續(xù)時間，與它們在體外試驗中較緩慢地釋放相一致。與即釋制劑相比較，所有本發(fā)明的制劑都有非常好的相對生物有效度。
在本研究中看到的莫索尼定受試者個體內(nèi)的可變異性，一般是AUC比Cmax小。半數(shù)受試者顯示出Cmax有相對較大的變異性。對于AUC，僅1名受試者顯示比其他受試者高的變異性。
因為實施例6制劑對禁食狀態(tài)和對進食狀態(tài)的試驗，是在不同的受試者中進行的，所以此PK參數(shù)不能直接進行比較。但是，它們看來是在相同的范圍內(nèi)，只是進食狀態(tài)的AUC值稍微低些。
實施例6的制劑(0.3mg)和實施例5的制劑(0.1mg的給予3片)的藥物濃度-時間曲線表現(xiàn)出是重疊的，表明二者生物等效性。
表2禁食處理的PK參數(shù)一覽表?！捌骄怠睂max,AUC和F相對指的是幾何平均數(shù)，對tmax和t50％cmax指的是中值。樣品數(shù)10
表3進食處理的PK參數(shù)一覽表?！捌骄怠睂max和AUC指的是幾何平均數(shù)，對tmax指的是中值。樣品數(shù)5
與市售的即釋參照制劑對比試驗的本發(fā)明的所有4個莫索尼定制劑，都顯示出1次給藥后平穩(wěn)狀態(tài)的藥物濃度對時間的分布曲線。所有本發(fā)明的制劑還實現(xiàn)了Cmax在受試者之間變異性的減小，以及非常好的相對生物有效度。而且，所有本發(fā)明的制劑僅觀察到非常少的副作用。
在含有0.3mg莫索尼定的實施例6制劑和每片0.1mg給予3片的實施例5的制劑之間，未見統(tǒng)計學顯著性的差異。實施例4-1的制劑與實施例4-2和6的制劑相比較，前者有較高的血漿濃度，和較快的吸收，因而導致有較高的相對生物有效度。
權(quán)利要求
1．一種治療充血性心力衰竭的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受鹽的口服或植入的非即釋制劑。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述的制劑是含有大約0.01mg-3.0mg的莫索尼定或其藥劑學可接受鹽的單位劑量形式。
3．權(quán)利要求2的方法，其中的非即釋制劑是口服劑型。
4．權(quán)利要求3的方法，其中的口服劑型是一種延遲釋放系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)。
5．權(quán)利要求4的方法，其中的口服劑型是一種緩釋系統(tǒng)。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述的緩釋系統(tǒng)是一種受控釋放系統(tǒng)或延時釋放系統(tǒng)。
7．權(quán)利要求3的方法，其中所述的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)或溶解系統(tǒng)，或者是二者的結(jié)合形式。
8．權(quán)利要求7的方法，其中的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述的擴散系統(tǒng)是一種儲器系統(tǒng)或基質(zhì)系統(tǒng)。
10．一種口服或植入的藥物制劑，包括有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合，以便提供非即釋的莫索尼定。
11．權(quán)利要求10的制劑，其中所述的非即釋制劑是口服劑型。
12．權(quán)利要求11的制劑，其中該制劑是大約0.01mg-3.0mg單位劑量的莫索尼定或者其藥劑學可接受的鹽。
13．權(quán)利要求12的制劑，其中的口服劑型是一種延遲釋放系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)。
14．權(quán)利要求13的制劑，其中的口服劑型是一種緩釋系統(tǒng)。
15．權(quán)利要求14的制劑，其中的緩釋系統(tǒng)是一種受控釋放系統(tǒng)或延時釋放系統(tǒng)。
16．權(quán)利要求12的制劑，其中的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)或溶解系統(tǒng)，或者是二者的結(jié)合形式。
17．權(quán)利要求16的制劑，其中的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)。
18．權(quán)利要求17的制劑，其中的擴散系統(tǒng)是一種儲器系統(tǒng)或基質(zhì)系統(tǒng)。
19．權(quán)利要求18的制劑，其中的擴散系統(tǒng)是一種基質(zhì)系統(tǒng)。
20．權(quán)利要求19的制劑，包括按重量計的0-40％乳糖，0-85％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；和0.05-2.0％莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，條件是乳糖和磷酸鈣中至少存在一種。
21．權(quán)利要求20的制劑，其中的口服劑型是一種片劑，它包括放置在屏障賦形劑內(nèi)的核心，其中a)所述核心包括按核心重量計9-40％乳糖；0-40％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂，和0.05-2.0％莫索尼定，或其藥劑學可接受的鹽，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，b)所述屏障賦形劑按屏障賦形劑重量計含有30-50％羥丙基甲基纖維素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0-0.1％莫索尼定；以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，其中所述屏障賦形劑部分地包裹在所述核心的表面。
22．一種口服非即釋制劑，含有莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種稀釋劑、賦形劑和載體相結(jié)合，使之具有平均6-16小時的血漿清除半衰期。
23．權(quán)利要求22的制劑，其中所述的平均血漿清除半衰期是7-15小時。
24．一種口服的非即釋制劑，含有莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種稀釋劑，賦形劑和載體相結(jié)合，使之具有2.5-5小時的達到最高血漿濃度的平均時間。
25．權(quán)利要求24的制劑，其中所述達到最高血漿濃度的平均時間是2.5-4.0小時。
26．一種治療充血性心力衰竭的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物，給予有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，以一種口服非即釋的制劑給藥，提供6-16小時的平均血漿清除半衰期。
27．權(quán)利要求26的方法，其中所述的平均血漿清除半衰期是7-15小時。
28．一種治療高血壓的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物，給予有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，以一種口服非即釋的制劑給藥，提供6-16小時的平均血漿清除半衰期。
29．權(quán)利要求28的方法，其中所述的平均血漿清除半衰期是7-15小時。
30．一種治療充血性心力衰竭的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物，給予有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，以一種口服非即釋的制劑給藥，提供2.5-5小時的達到最高血漿濃度的平均時間。
31．權(quán)利要求30的方法，其中所述達到最高血漿濃度的平均時間是2.5-4.0小時。
32．一種治療高血壓的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物，給予有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，以一種口服非即釋的制劑給藥，提供2.5-5小時的達到最高血漿濃度的平均時間。
33．權(quán)利要求32的方法，其中所述達到最高血漿濃度的平均時間是2.5-4.0小時。
34．4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或其藥劑學可接受鹽在制備一種口服非即釋藥物中的用途。
35．權(quán)利要求34的用途，其中所述藥物是用于治療充血性心力衰竭。
36．一種口服或植入的藥物制劑，包含有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合，以便提供非即釋的莫索尼定。
37．權(quán)利要求36的制劑，其中所述的非即釋制劑是口服劑型。
38．權(quán)利要求37的制劑，其中所述制劑是含有大約0.01-2.0mg莫索尼定或其藥劑學可接受鹽的單位劑量形式。
39．權(quán)利要求38的制劑，其中的口服劑型是一種延遲釋放系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)。
40．權(quán)利要求39的制劑，其中所述的緩釋系統(tǒng)是一種受控釋放系統(tǒng)或延時釋放系統(tǒng)。
41．權(quán)利要求38的制劑，其中的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)或溶解系統(tǒng)，或者是二者的結(jié)合形式。
42．權(quán)利要求41的制劑，其中所述的擴散系統(tǒng)是一種儲器系統(tǒng)或基質(zhì)系統(tǒng)。
43．權(quán)利要求42的制劑，含有按重量計的0-40％乳糖；0-85％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，條件是乳糖和磷酸鈣的至少一種存在。
44．權(quán)利要求43的制劑，其中的口服劑型是一種片劑，它含有置于屏障賦形劑內(nèi)的核心，其中a)所述核心包含按核心重量計9-40％乳糖；0-40％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；b)所述屏障賦形劑含有按屏障賦形劑重量計30-50％羥丙基甲基纖維素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0-0.1％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；其中所述屏障賦形劑部分地包裹所述核心的表面。
45．一種適合于治療充血性心力衰竭的藥物制劑，含有作為活性成分的4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或其藥劑學可接受的鹽。
46．一種口服或植入的藥物制劑，包含有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合，以便提供非即釋的莫索尼定。
47．權(quán)利要求46的制劑，其中所述的非即釋制劑是口服劑型。
48．權(quán)利要求47的制劑，其中該制劑是大約0.01mg-2.0mg莫索尼定或其藥劑學可接受鹽的單位劑量形式。
49．權(quán)利要求48的制劑，含有按重量計的0-40％乳糖；0-85％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；和0.05-1.5％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，條件是乳糖和磷酸鈣的至少一種存在。
50．權(quán)利要求49的制劑，其中的口服劑型是一種片劑，它含有放置在屏障賦形劑內(nèi)的核心，其中a)所述核心包含按核心重量計9-40％乳糖；0-40％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；和b)所述屏障賦形劑含有按屏障賦形劑重量計30-50％羥丙基甲基纖維素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0-0.1％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；其中所述屏障賦形劑部分地包裹所述核心的表面。
51．一種治療充血性心力衰竭的方法，包括對患病病人給予4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其藥劑學可接受鹽的口服非即釋制劑。
52．一種口服或植入的藥物制劑，包含有效劑量莫索尼定或其藥劑學可接受的鹽，與一種或幾種載體，稀釋劑或賦形劑結(jié)合，以便提供非即釋的莫索尼定。
53．權(quán)利要求52的制劑，其中所述的非即釋制劑是口服劑型。
54．權(quán)利要求53的制劑，其中所述制劑是含有大約0.01mg-3.0mg莫索尼定或藥劑學可接受鹽的單位劑量形式。
55．權(quán)利要求54的制劑，其中的口服劑型是一種延遲釋放系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)。
56．權(quán)利要求55的制劑，其中的口服劑型是一種緩釋系統(tǒng)。
57．權(quán)利要求56的制劑，其中的口服劑型是一種擴散系統(tǒng)或溶解系統(tǒng)，或者是二者的結(jié)合形式。
58．權(quán)利要求57的制劑，其中所述的擴散系統(tǒng)是一種儲器系統(tǒng)或基質(zhì)系統(tǒng)。
59．權(quán)利要求58的制劑，含有按重量計的0-40％乳糖；0-85％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體，條件是乳糖和磷酸鈣的至少一種存在。
60．權(quán)利要求59的制劑，其中的口服劑型是一種片劑，它含有放置在屏障賦形劑內(nèi)的核心，其中a)所述核心包含按核心重量計9-40％乳糖；0-40％磷酸鈣；9-65％羥丙基甲基纖維素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；b)所述屏障賦形劑含有按屏障賦形劑重量計30-50％羥丙基甲基纖維素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸鎂；和0-0.1％莫索尼定，以及任選地含有一種或幾種稀釋劑，賦形劑，和載體；其中該屏障賦形劑部分地包裹所述核心的表面。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療充血性心力衰竭的方法,包括給予有效劑量的4－氯－5－(咪唑啉－2－基氨基)－6－甲氧基－2－甲基嘧啶,可以通過一種口服或者植入的非即釋制劑和數(shù)種非即釋制劑給藥。
文檔編號A61K31/505GK1226166SQ97196854
公開日1999年8月18日 申請日期1997年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月6日
發(fā)明者小J·L·麥奈 申請人:伊萊利利公司