專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)的拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的螺色滿(spirochromane)化合物,該化合物可用于治療因香草素(vanilloid)受體類型I(VRl)活性引起或惡化的病癥。本發(fā)明也包括含有式(I)化合物的藥物組合物，以及應(yīng)用所述化合物和所述藥物組合物治療幾種類型的疼痛、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
背景技術(shù)：
傷害性感受器是初級(jí)感覺傳入((和八6纖維)神經(jīng)元，它們由包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(pH <6=形式在內(nèi)的多種有害刺激所激活。親脂性香草素-辣椒素(capsaicin)，通過作為VRl所克隆的特異性細(xì)胞表面辣椒素受體，激活初級(jí)感覺纖維。辣椒素皮內(nèi)給藥的特征在于初始燒灼感或熱感覺后較長時(shí)間的鎮(zhèn)痛。據(jù)認(rèn)為，活化VRl受體的鎮(zhèn)痛元素是通過初級(jí)感覺傳入末端由辣椒素誘發(fā)脫敏作用而介導(dǎo)的。因此，辣椒素的長效抗傷害性效應(yīng)業(yè)已促使臨床上應(yīng)用辣椒素類似物作為鎮(zhèn)痛藥。此外，一種辣椒素受體拮抗劑-辣椒平(capsazepine)可以減輕動(dòng)物模型中炎癥誘發(fā)性痛覺過敏。VRl受體也位于神經(jīng)支配的膀胱感覺傳入神經(jīng)(afferents)上。業(yè)已表明辣椒素或樹膠脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可緩解失禁癥狀。VRl受體一直被稱為有害刺激的“多覺型探測(cè)器”，因?yàn)樗梢员粩?shù)種方式激活。受體通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此歸類為配體門控離子通道。辣椒素引起的VRl活化可被競(jìng)爭性VRl受體拮抗劑辣椒平所阻斷。該通道也可被質(zhì)子激活。在微酸性條件(PH6-7)下，辣椒素對(duì)該受體的親和力增加，而pH <6時(shí)，該通道出現(xiàn)直接活化。另外，當(dāng)膜溫度達(dá)到43°C時(shí)，通道開放。因此，在無配體時(shí)，熱可直接門控該通道。辣椒素類似物-辣椒平是辣椒素的一種競(jìng)爭性拮抗劑，可阻斷該通道對(duì)辣椒素、酸或熱應(yīng)答所致的活化。該通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。胞外鈉和鈣都通過通道孔進(jìn)入，引起細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放和有害神經(jīng)脈沖傳送至脊髓。另外，周圍神經(jīng)末端的去極化可導(dǎo)致例如但不限于物質(zhì)P和CGRP的炎性肽釋放，從而導(dǎo)致組織增強(qiáng)的外周致敏。最近，兩個(gè)研究小組已報(bào)道了缺乏VRl受體的“敲除”小鼠的生育。對(duì)這些動(dòng)物的感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理研究，揭示出對(duì)有害刺激(包括辣椒素、熱和pH降低)引發(fā)的應(yīng)答明顯沒有反應(yīng)。與野生型小鼠相比，這些動(dòng)物未顯示出任何行為損傷的明顯跡象，在對(duì)急性非有害熱刺激和機(jī)械刺激的應(yīng)答也沒有表現(xiàn)出有差異。VRl (-/-)小鼠也未顯示出對(duì)神經(jīng)損傷誘發(fā)性機(jī)械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VRl敲除小鼠對(duì)皮內(nèi)辣椒素、暴露于強(qiáng)熱(50-55°C)的有害作用不敏感，且在皮內(nèi)給予角叉菜膠后不能產(chǎn)生熱痛覺過敏。本發(fā)明的化合物是新的VRl拮抗劑，具有治療因香草素受體類型I (VRl)活性引起或惡化的病癥的實(shí)用性，所述病癥例如為疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。發(fā)明詳述術(shù)語的定義本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的以下術(shù)語，具有以下含義
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”意指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)通過除去兩個(gè)氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-I-庚稀基和3_癸稀基。本文所用的術(shù)語“烷基”意指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、3，3_ 二甲基丁基、2，2_ 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用術(shù)語“炔基”是指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和I- 丁炔基。本文所用術(shù)語“烷氧基”意指通過氧原子附加到母體分子部分的本文所定義的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戍氧基和己氧基。本文所用術(shù)語“芳基”意指苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基。二環(huán)芳基或三環(huán)芳基為烴稠合的環(huán)系統(tǒng)，其包含零個(gè)雜原子且其中一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)為苯基。二環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的苯基。三環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的二環(huán)芳基。本發(fā)明的苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基分別通過苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基中的任何可取代的原子附加到母體分子部分。本發(fā)明的苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基可以未被取代或被取代。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于蒽基、芴基、2，3- 二氫-IH-茚-I-基、2，3- 二氫-IH-茚-4-基、茚-I-基、茚-4-基、萘基、苯基和5，6，7，8-四氫-萘-I-基、1，2，3，4-四氫-萘_2_基、和四氫化萘基。本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷”意指單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基。單環(huán)的環(huán)烷基為含有3-8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的的飽和烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)的環(huán)烷基為稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)與另一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烷基稠合。本發(fā)明的單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基可以未被取代或被取代，且分別通過單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術(shù)語“環(huán)烯基”或“環(huán)烯”意指單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基。單環(huán)的環(huán)烯基為具有4、5、6、7或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的非芳族、部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)。4-元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)雙鍵，5-或6-元環(huán)系統(tǒng)具有I或2個(gè)雙鍵，7-或8-元環(huán)系統(tǒng)具有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。雙環(huán)環(huán)烯基為稠合的烴環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烯基環(huán)與本文定義的單環(huán)環(huán)烷基或者另一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烯基稠合。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于甘菊環(huán)基、4，5，6，
7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基可以未被取代或被取代，且分別通過單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。本文所用術(shù)語“鹵代”或“鹵素”意指-Cl、-Br、_I或-F。本文所用術(shù)語“鹵代烷氧基”指本文定義的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素代替。鹵代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戍氧基和五氟乙氧基。
本文所用術(shù)語“鹵代烷基”指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個(gè)氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戍基。本文所用術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)為非芳族、飽和或部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)，包含至少I個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)示例性為包含3個(gè)碳原子和I個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的4-元環(huán)；或者包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子和其余原子為碳原子的5-、6-、7_或8-元環(huán)。5-元環(huán)具有0或I個(gè)雙鍵。6-元環(huán)具有0、1或2個(gè)雙鍵。7-或8-元環(huán)具有0、1、2或3個(gè)雙鍵。本發(fā)明的單環(huán)雜環(huán)可以未被取代或被取代。未取代的和取代的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烯基(azepinyl)、二氮雜環(huán)庚烯基(diazepinyl)、二氧戊環(huán)基、二氧己環(huán)基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異唑啉基、異〃惡唑烷基、嗎啉基、惡二唑啉基、〃惡二唑烷基、〃惡唑啉基、2-氧代-p惡唑啉基、〃惡唑燒基、哌嗪基、哌唳基(piperidinyl)(哌唳基(piperidyl))、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、I，I- 二氧化硫代嗎啉基(dioxidothiomorphoinyl)(硫代嗎啉砜)、噻喃基、I，4-氮雜環(huán)庚燒基和三噻燒基。雙環(huán)雜環(huán)為與苯基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、或另一個(gè)單環(huán)雜環(huán)基稠合的單環(huán)雜環(huán)。本發(fā)明的雙環(huán)雜環(huán)可以未被取代或被取代。雙環(huán)雜環(huán)代表性實(shí)例包括但不限于苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)、苯并卩比喃基、苯并噻喃基、2, 3_ 二氫口引哚基、中氮茚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚基、3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.0]庚基、八氫環(huán)戊并(cyclopenta) [c]吡咯基、六氫_1H_呋喃并[3，4_c]吡咯基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基。本發(fā)明單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)分別通過單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)中的任何可取代的碳或氮原子連接到母體分子部分。氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，氮或硫雜原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮雜環(huán)可以被或者可以不被N-保護(hù)。本文所用術(shù)語“雜芳基”意指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基為芳族5-或6-元環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自N、0和S，其余原子是碳。5元環(huán)具有兩個(gè)雙鍵，6元環(huán)具有3個(gè)雙鍵。雙環(huán)雜芳基為與苯基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基、本文定義的單環(huán)雜環(huán)基、或另一個(gè)單環(huán)雜芳環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基代表性實(shí)例包括但不限于苯并噻吩基、苯并、唑基、苯并咪唑基、苯并夂惡二唑基、6，7-二氫-1，3-苯并噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、異〃惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、〃惡二唑基、〃惡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-四氫-1，
8-二氮雜萘-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基可以被取代或者不被取代，分別通過單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的任何可取代的碳或氮原子與母體分子部分連接。另外，氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，基團(tuán)內(nèi)的氮和硫原子可以被或者可以不被氧化。而且，含氮環(huán)可以被或者可以不被N-保護(hù)。本文所用術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫原子。本文所用術(shù)語“羥基烷基”是指本文定義的烷基，其中I或2個(gè)氫原子被-OH取代。 羥基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3- 二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。本文所用術(shù)語“氧代”是指基團(tuán)=O。本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物可通過多種合成方法制得。代表性方法顯示于方案1、2和3中，但不僅限這些。方案I
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽、或它們的組合，其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R4> R5和R6如權(quán)利要求I所定義。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R3> R5和R6如權(quán)利要求I所定義。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 N ; A4為CR6 ;和 R3> R4和R6如權(quán)利要求I所定義。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為N ;和 R3> R4和R5如權(quán)利要求I所定義。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中 Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 N ;A3 為 CR5 ；A4為CR6 ;和R5和R6如權(quán)利要求I所定義。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-O-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 N ;A4為CR6 ;和R4和R6如權(quán)利要求I所定義。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 N ;A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ；A4為N ;和R4和R5如權(quán)利要求I所定義。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 N ;A4為CR6 ;和R3和R6如權(quán)利要求I所定義。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 N ;A3 為 CR5 ；A4為N ;和R3和R5如權(quán)利要求I所定義。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 N ;A4為N ;和R3和R4如權(quán)利要求I所定義。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為-0-;A1 為 CR3 ；A2 為 CR4 ；A3 為 CR5 ； A4為CR6 ;和 R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求I所定義。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)m-; m為1、2、3或4 ;和 Rla和Rlb如權(quán)利要求I所定義。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為I ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 Z為被1、2、3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
16.權(quán)利要求15的化合物，選自 4-(3-(7-氟螺[色滿_2，1'-環(huán)丁烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(7-氟螺[色滿-2，I'-環(huán)丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色滿-2,1'-環(huán)丁燒]-4-胺；和 I-(7-叔丁基螺[色滿_2，I'-環(huán)丁烷]-4-基)-3- (1H-吲唑-4-基)脲。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為I ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
18.權(quán)利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)nG1-；n 為 1、2、或 3 ； Rla和Rlb如權(quán)利要求I所定義；和 G1 為 O、N(Rx)、或 S。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中 G為0;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，選自 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(2'，3'，5'，6' _ 四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_ 基)服； 4-(3-(2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4' _吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5'，6'-四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_ 基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7-氟-2'，3'，5'，6'-四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]_4_酮； 7-氟-2' ,3' ,5' ,6'-四氫螺[色滿-2,4'-批喃]~4~胺； 4-(3-(7-氟-(2' ,3/ ,5/ ,6/ -四氫螺[色滿 _2，4'-吡喃]_4_基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；和 1-(7-氟-2'，3'，5' ,6/ -四氫螺[色滿_2，4'-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-IH-吲唑-4-基)脲。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中 G 為 N(Rx)； Rx選自氫、烷基、鹵代烷基、Ry、-C (0) 0烷基、或-C (0) ORy ；X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
22.權(quán)利要求21的化合物，選自 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I' -甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲；和 4-(3-(1'-甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中 X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和q 為 1、2、3、4、5 或 6。
24.權(quán)利要求12的化合物，其中 X1 為-(CRlaRlb)p-G1-C(RlaRlb)-; Rla和Rlb如權(quán)利要求I所定義；和 P為I或2。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中 X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中 X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (O) N (H) -Z ； Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
27.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為2 ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中 Z為被1、2、3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
29.權(quán)利要求28的化合物，選自 4-(3-(6-甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-乙氧基螺[色滿-2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-乙氧基螺[色滿_2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯；和 I-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
30.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為2 ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q 為 1、2、3、4、5 或 6。
31.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為3 ;X2 為-N(H)C(O)N(H) -Z ;和 Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取 代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Z為被1、2、3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代基、烷基、鹵代烷基、鹵素、-NO2、-CN、-0H、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、-N (H)(烷基)、-N (烷基)2、-C (0)烷基、-C (0)OH、-C(O)O 烷基、-C(O)NH2' -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S (0) 2 烷基、-S (0) 2N (H) 2、-S (0) 2N (H)(烷基)、-S (0) 2N (烷基)2、Re、和-(CRlaRlb) q-RE。
33.權(quán)利要求32的化合物，選自 4-(3-(螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I- (1H-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-氟螺[色滿_2，廣-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6,7-二甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酷； I-(6，7-二甲基螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，8_ 二氯螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氯螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 7~叔丁基螺[色滿-2,1'-環(huán)丁燒]-4-胺； 4-(3-(6，8_ 二氟螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； I-(6，8-二氟螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6-乙氧基螺[色滿_2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-IH-吲唑-I-羧酸甲酯； 1-(6-乙氧基螺[色滿_2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(7-氟螺[色滿_2，I'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲； I-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色滿_2，I'-環(huán)己烷]-4-基)脲；和 I-(1H-吲唑-4-基)-3-(I'-甲基螺[色滿_2，4'-哌啶]-4-基)脲。
34.權(quán)利要求13的化合物，其中 m為3 ; X2 為-(CRgRh) q-N (H) C (0) N (H) -Z ； Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求I的取代基取代； Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和q為1、2、3、4、5或6。
35.藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、或前體藥物。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其進(jìn)一步包括無毒的藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。
37.權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療因香草素受體活性引起或惡化的病癥的藥物的用途。
38.權(quán)利要求37的用途，其中病癥是通過抑制香草素受體亞型I(VRl)活性而改善的病癥。
39.權(quán)利要求38的用途，其中病癥選自疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、炎癥相關(guān)性疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。
40.權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療膀胱過度活動(dòng)癥的藥物的用途。
41.權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療尿失禁的藥物的用途。
42.權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療疼痛的藥物的用途。
43.權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療炎癥性痛覺過敏的藥物的用途。
全文摘要
一種香草素受體亞型1(VR1)的拮抗劑及其用途。本發(fā)明涉及其中變量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如說明書中定義的式(I)化合物，以及用于治療疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
文檔編號(hào)A61P7/12GK102796086SQ201210244649
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者B·S·布朗, J·R·克尼希, A·R·貢茨延, 李志宏 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司